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摘 要：肝脏是很多恶性肿瘤转移的常见靶器官，转移性肝癌是各种癌死亡的主要原因，属于肿瘤晚期，多伴有多发转移，临床治疗效果及预后多不理想，综合多年来转移性肝癌的研究，探讨治疗现状及进展。
关键词：肝肿瘤 肿瘤转移 治疗
肝脏是人体最大的实质性器官，有肝动脉、门静脉双重血供，故许多脏器的恶性肿瘤易发生肝转移，转移性肝癌是各种癌死亡的主要原因，在我国是原发性肝癌的1.2倍，在欧美则高达20倍，其死亡率高。转移性肝癌属于肿瘤晚期，多伴有多发转移。治疗上至今仍是十分棘手的啥问题，效果不甚满意。
一、外科治疗
1.治疗原则。Jakab等指出，肝脏转移瘤的手术原则尤其是结直肠癌肝脏转移2000年以前原则为“能切则切”。随着手术器械及技术提高，放化疗的进展，提出了新的治疗原则：通过各种方法使肿瘤能够切除，或者说尽可能多次切除肿瘤。目前，世界范围内已達成共识：手术是一种有效并可能是患者长期生存的治疗方法。手术适应症还没有统一标准，综合国内外文献主要有以下条件：（1）全身情况好，心、肺、肝和肾功能耐受手术；（2）转移灶为单发或虽为多发但范围局限于半肝脏，切除量<50%；（3）原发灶能够切除或已经切除；（4）切缘能保证1cm；（5）无肝外转移灶或肝外除神经内分泌转移灶能够得到有效治疗，目前，国内一些较大的肝胆外科中心肝癌的总切除率可达30%-40%，而手术死亡率在50%以内[1]。Shah等[2]指出，结直肠癌肝转移术后5年生存率能达到30%左右。对于术后再次复发及转移只要符合上述手术适应症，仍可再次甚至多次手术，与初次手术具有相近似的5年成活率。
2.传统手术。对于传统手术，目前主要手术方式为肝部分切除，因为其能尽可能保留正常肝组织，预防术后肝衰竭。对于是否进行肝门淋巴结的清扫仍未达成共识。Viana等在研究中指出，在结直肠癌肝转移肝门淋巴结中有18%发生微转移。因此，对肝门部淋巴结清扫仍属必要，有可能提高患者预后。另外，对肝脏转移瘤手术时机仍有争议：多数主张同期进行肝切除，也有主张先将原发灶切除，3-6月后再进行肝转移灶切除。主张同期进行肝切除的理由是因为肝转移灶以后有可能发生二次转移，多发肝转移灶经过3-6月后有可能失去切除机会。而主张3-6月后再进行肝转移灶切除的理由是同期手术死亡率和并发症的发生率高，肝微小转移灶可能会被漏掉。
3.腹腔镜手术。1991年Reich最先报道2例肝良性肿瘤腹腔镜切除术。芮静安等统计出我国行腹腔镜肝肿瘤切除术20例以上的医院有7家，包括浙江大学医学院邵逸夫医院、解放军总医院等，但目前我国腹腔镜肝脏切除术只适用于高度选择性病例，仅局限于左、右肝边缘不规则局部切除和肝段切除；左、右半月切除虽已开展，但仍不是常规手术。Machado等则提出了用腹腔镜同时行结直肠癌及肝脏转移瘤切除，取得良好效果。腹腔镜肝脏切除术具有手术创伤小，术后恢复快等诸多优点，治疗效果不亚于开腹手术，具有很大的发展潜力。但是，因其手术操作复杂，对手术医生的技术要求高，同时肝脏血运丰富，腹腔镜下肝门血流阻断较为困难，术中肝脏切面出血难以控制，尚无理想的腹腔镜下切肝工具等原因，其发展较缓慢。具体术式主要有腹腔镜肝脏恶性肿瘤切除术、手助腹腔镜肝切除术、腹腔镜肝脏肿瘤射频消融术等。目前，在腹腔镜肝脏肿瘤切除术中气腹对肿瘤的播撒、周围肿瘤种植等问题还存有争。其发生的主要原因归结为：（1）腹腔镜器械沾染了肿瘤细胞，在腹腔内其他脏器或穿刺处间接种植；（2）由于二氧化碳气体的雾化作用，引起肿瘤细胞漂浮，继而导致腹腔内其他脏器或穿刺处的种植。建立连续性气时，由于穿刺处漏气或手术完毕后放气造成游离的肿瘤细胞播散等。
4.肝脏移植。目前，国内外肝移植主要还在探索原发性肝癌行肝移植适应症，对转移性肝癌的肝转移报道甚少，更无标准制定。但Olausson和Blanchet等在研究中指出，因神经内分泌系统来源的转移性肝癌因浸润性相对较弱。对于不能手术切除的神经内分泌来源的转移性肝癌，如原发灶已切除，可行肝移植。
二、非手术治疗
1.经肝动脉栓塞化疗。消化道肿瘤肝转移的发生率可高达50%，而能获得手术切除者仅占10%-20%。肝动脉化疗栓塞治疗是一种微创介入方法，具有损伤小、近期疗效显著、并发症少、易于重复等特点。多数转移性肝癌的血供主要来源于肝动脉，经肝动脉灌注化疗可提高肿瘤局部的化疗药物浓度，对肿瘤细胞的杀伤选择性较全身化疗强，全身毒性反应小，患者耐受性好。灌注化疗加用栓塞剂后，可减少肿瘤的血供，控制其生长甚至使肿瘤发生缺血坏死而提高疗效。目前，经肝动脉进行化疗栓塞临床主要用于原发性肝癌的治疗。国内外文献对肝脏转移瘤的应用大宗病例报道较少，最近Alberts等报道，美国NCCTG和NSABP中心近期报道奥沙利铂联合卡培他滨经肝动脉选择介入治疗结直肠肝转移癌切除术后的Ⅱ期临床试验，指出经治疗后2年生存率达85%，明显提高了结直肠肝脏转移瘤切除后生存率，现已进入Ⅲ期临床试验。对于肝脏转移瘤经肝动脉栓塞化疗方法及疗效，仍需要进一步研究探讨。
2.肝脏转移瘤射频消融术。射频消融术是近年来治疗肝局部间质的代表方法，技术发展较快。射频消融术是在影像设备引导下，经皮穿刺、腹腔镜、开腹途径，将射频消融针插入肿块内，针尖的多根微电极展开呈“伞”形。消融电极发出频率为460-500kHz的射频波，使局部组织摩擦产热，热量从消融针传入组织。当组织温度达50℃-55℃时，维持4-6分钟，可使细胞产生不可逆性损伤，当组织温度达50℃使组织立即产生凝固性坏死，伴随着细胞线粒体和胞浆酶的不可逆性破坏；当温度100℃-110℃，会使组织气化或碳化。因此，射频消融治疗的关键要素是保持消融区域温度50℃-100℃，维持至少4-6分钟。然而，由于热量从电极表面传导至肿瘤组织相对缓慢，消融维持时间需保持10-30分钟。另一方面，组织温度应避免超过100℃，以防止组织碳化而导电性下降，另外，大量坏死组织作为抗原能够激发机体的免疫反应，产生肿瘤特异性抗体，诱导CD4+和CD8+T淋巴细胞反应，从而增强机体抗肿瘤的免疫力，其基本原理：在超声或CT引导下经皮或开腹穿刺将射频电极插入病灶，发射射频电流使其周围组织的带电粒子告诉震荡摩擦产热，使周围细胞凝固性坏死。一般参照原发性肝癌应用适应症：最大径<5.0cm，数目<4个，无肝内血管、胆管主要分支及下腔静脉的侵犯为原则。射频据欧操作简单、时间短、安全、创伤小、疗效明显等特点。国内文献报道，肝脏转移瘤完全消融率达98.6%，中位生存期16-24月。但其仍有局限性，如紧邻大血管的效果差（血流带走热量），消融不完全、消融与个人临床经验有关等。同时，还伴有相应的并发症，如出血、感染、腹水、胸腔积液、肺炎、胆瘘、肝功能异常甚至肝衰竭等。 3.经皮穿刺局部治疗。1983年，Sugiura首次报道经超声引导下瘤内污水酒精注射（PEI）治疗原发性肝癌。PEI对≦3cm的HCC疗效相当满意，适应症为直径<3cm、结节在5个以下的小肝癌。国内外报道，PEI治疗结节直径<3cm的小肝癌1、3/5年的生存率分别为95.3%、65.0%、33.0%。以后逐渐发展为微波治疗、冰冻治疗，具有创伤小、患者耐受性好、不良反应低，疗效显著的优点，但复发问题有待进一步解决。
4.生物治疗。基因治疗、免疫治疗和靶向治疗等生物治疗正在成为新兴治疗方法，虽仍处于“理论巨人、行动矮子”阶段，但已经取得了可以的进展。其中，索拉菲尼（sorafenib）已應用于临床，其属于分析靶向治疗用药，是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸、苏氨酸激酶和受体络氨酸激酶，具有同时抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的双重作用。目前，主要应用于肝癌晚期的治疗，逐渐应用于肝癌及转移性肝癌的临床应用研究阶段。相信在不久的将来，生物治疗会成为肝脏转移瘤的主要治疗手段之一。
综上所述，转移性肝癌预后较差，但结直肠肝脏转移瘤明显好于非结直肠来源的肝脏转移瘤，对于肝脏转移瘤的基础研究需要进一步深化，目前对于肝脏转移瘤仍需采取以手术为主的多学科综合治疗。
参考文献：
[1]郑树森.肝切除技术现状和进展[J].中国使用外科杂志，2005，25（2）：65-67.
[2]Shah SA，Bromberg R，Coates A，et al.SurviVal after liver resection for metastatic colorectal carcinoma in alarge population [J].J Am Coll Surg，2007，205（8）：676-683.
[3]Viana EF，Herman P，Squeira SC，et al.Lympha-denectomyressection ： incidence of hilar limph nodes micrometastasis [J].J Surg Oncol，2009， 100（10）：534-537.
[4]芮静安，刘振文.原发性肝癌外科治疗的理性思考[J].传染病信息，2009，22（2）：69-72.
[5]Machado MA，Makdissi FF，Ssrjan RC，et al.Two-stage laparoscopic liver resection for bilateral colorectal liver metastasis [J] .Surg Endosc，2010，28（1）：232-240.
[6]Hasuike Y，Takeda Y，Mishima H，et al.Systemic chemotherapy for advanced colorectal cancer with liver metastasis [J].Gan To Kagaku Ryoho，2009，29（6）：866-872.
[7]Doh J，Sho M，Tanaka T，et al.A case of postoperative multiple liver metastases of pancreatic cancer successfully treated by combination chemotherapy with weekly high-dose 5-FU hepatic arterial infusion plus systemic infusion of gemcitabine [J].Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（12）：2087-2089.
[8]Braconi C，Valeri N et al.Hepatitis C virus proteins modulate microRNA expression and chemosensitivety in malignant hepatocytes [J].Clin Cancer Res，2010，16（3）：957-966.
[9]Kohga K，Takehara Y，et al.Sorafenib inhibits the shedding of major histocompatibility complex class Ireletde chain Aon hepatocellular carcinoma cells by down-regulating s disintegrin and metalloproteinase [J].Hepatology，2009，30（8）：765-771.
关键词：肝肿瘤 肿瘤转移 治疗
肝脏是人体最大的实质性器官，有肝动脉、门静脉双重血供，故许多脏器的恶性肿瘤易发生肝转移，转移性肝癌是各种癌死亡的主要原因，在我国是原发性肝癌的1.2倍，在欧美则高达20倍，其死亡率高。转移性肝癌属于肿瘤晚期，多伴有多发转移。治疗上至今仍是十分棘手的啥问题，效果不甚满意。
一、外科治疗
1.治疗原则。Jakab等指出，肝脏转移瘤的手术原则尤其是结直肠癌肝脏转移2000年以前原则为“能切则切”。随着手术器械及技术提高，放化疗的进展，提出了新的治疗原则：通过各种方法使肿瘤能够切除，或者说尽可能多次切除肿瘤。目前，世界范围内已達成共识：手术是一种有效并可能是患者长期生存的治疗方法。手术适应症还没有统一标准，综合国内外文献主要有以下条件：（1）全身情况好，心、肺、肝和肾功能耐受手术；（2）转移灶为单发或虽为多发但范围局限于半肝脏，切除量<50%；（3）原发灶能够切除或已经切除；（4）切缘能保证1cm；（5）无肝外转移灶或肝外除神经内分泌转移灶能够得到有效治疗，目前，国内一些较大的肝胆外科中心肝癌的总切除率可达30%-40%，而手术死亡率在50%以内[1]。Shah等[2]指出，结直肠癌肝转移术后5年生存率能达到30%左右。对于术后再次复发及转移只要符合上述手术适应症，仍可再次甚至多次手术，与初次手术具有相近似的5年成活率。
2.传统手术。对于传统手术，目前主要手术方式为肝部分切除，因为其能尽可能保留正常肝组织，预防术后肝衰竭。对于是否进行肝门淋巴结的清扫仍未达成共识。Viana等在研究中指出，在结直肠癌肝转移肝门淋巴结中有18%发生微转移。因此，对肝门部淋巴结清扫仍属必要，有可能提高患者预后。另外，对肝脏转移瘤手术时机仍有争议：多数主张同期进行肝切除，也有主张先将原发灶切除，3-6月后再进行肝转移灶切除。主张同期进行肝切除的理由是因为肝转移灶以后有可能发生二次转移，多发肝转移灶经过3-6月后有可能失去切除机会。而主张3-6月后再进行肝转移灶切除的理由是同期手术死亡率和并发症的发生率高，肝微小转移灶可能会被漏掉。
3.腹腔镜手术。1991年Reich最先报道2例肝良性肿瘤腹腔镜切除术。芮静安等统计出我国行腹腔镜肝肿瘤切除术20例以上的医院有7家，包括浙江大学医学院邵逸夫医院、解放军总医院等，但目前我国腹腔镜肝脏切除术只适用于高度选择性病例，仅局限于左、右肝边缘不规则局部切除和肝段切除；左、右半月切除虽已开展，但仍不是常规手术。Machado等则提出了用腹腔镜同时行结直肠癌及肝脏转移瘤切除，取得良好效果。腹腔镜肝脏切除术具有手术创伤小，术后恢复快等诸多优点，治疗效果不亚于开腹手术，具有很大的发展潜力。但是，因其手术操作复杂，对手术医生的技术要求高，同时肝脏血运丰富，腹腔镜下肝门血流阻断较为困难，术中肝脏切面出血难以控制，尚无理想的腹腔镜下切肝工具等原因，其发展较缓慢。具体术式主要有腹腔镜肝脏恶性肿瘤切除术、手助腹腔镜肝切除术、腹腔镜肝脏肿瘤射频消融术等。目前，在腹腔镜肝脏肿瘤切除术中气腹对肿瘤的播撒、周围肿瘤种植等问题还存有争。其发生的主要原因归结为：（1）腹腔镜器械沾染了肿瘤细胞，在腹腔内其他脏器或穿刺处间接种植；（2）由于二氧化碳气体的雾化作用，引起肿瘤细胞漂浮，继而导致腹腔内其他脏器或穿刺处的种植。建立连续性气时，由于穿刺处漏气或手术完毕后放气造成游离的肿瘤细胞播散等。
4.肝脏移植。目前，国内外肝移植主要还在探索原发性肝癌行肝移植适应症，对转移性肝癌的肝转移报道甚少，更无标准制定。但Olausson和Blanchet等在研究中指出，因神经内分泌系统来源的转移性肝癌因浸润性相对较弱。对于不能手术切除的神经内分泌来源的转移性肝癌，如原发灶已切除，可行肝移植。
二、非手术治疗
1.经肝动脉栓塞化疗。消化道肿瘤肝转移的发生率可高达50%，而能获得手术切除者仅占10%-20%。肝动脉化疗栓塞治疗是一种微创介入方法，具有损伤小、近期疗效显著、并发症少、易于重复等特点。多数转移性肝癌的血供主要来源于肝动脉，经肝动脉灌注化疗可提高肿瘤局部的化疗药物浓度，对肿瘤细胞的杀伤选择性较全身化疗强，全身毒性反应小，患者耐受性好。灌注化疗加用栓塞剂后，可减少肿瘤的血供，控制其生长甚至使肿瘤发生缺血坏死而提高疗效。目前，经肝动脉进行化疗栓塞临床主要用于原发性肝癌的治疗。国内外文献对肝脏转移瘤的应用大宗病例报道较少，最近Alberts等报道，美国NCCTG和NSABP中心近期报道奥沙利铂联合卡培他滨经肝动脉选择介入治疗结直肠肝转移癌切除术后的Ⅱ期临床试验，指出经治疗后2年生存率达85%，明显提高了结直肠肝脏转移瘤切除后生存率，现已进入Ⅲ期临床试验。对于肝脏转移瘤经肝动脉栓塞化疗方法及疗效，仍需要进一步研究探讨。
2.肝脏转移瘤射频消融术。射频消融术是近年来治疗肝局部间质的代表方法，技术发展较快。射频消融术是在影像设备引导下，经皮穿刺、腹腔镜、开腹途径，将射频消融针插入肿块内，针尖的多根微电极展开呈“伞”形。消融电极发出频率为460-500kHz的射频波，使局部组织摩擦产热，热量从消融针传入组织。当组织温度达50℃-55℃时，维持4-6分钟，可使细胞产生不可逆性损伤，当组织温度达50℃使组织立即产生凝固性坏死，伴随着细胞线粒体和胞浆酶的不可逆性破坏；当温度100℃-110℃，会使组织气化或碳化。因此，射频消融治疗的关键要素是保持消融区域温度50℃-100℃，维持至少4-6分钟。然而，由于热量从电极表面传导至肿瘤组织相对缓慢，消融维持时间需保持10-30分钟。另一方面，组织温度应避免超过100℃，以防止组织碳化而导电性下降，另外，大量坏死组织作为抗原能够激发机体的免疫反应，产生肿瘤特异性抗体，诱导CD4+和CD8+T淋巴细胞反应，从而增强机体抗肿瘤的免疫力，其基本原理：在超声或CT引导下经皮或开腹穿刺将射频电极插入病灶，发射射频电流使其周围组织的带电粒子告诉震荡摩擦产热，使周围细胞凝固性坏死。一般参照原发性肝癌应用适应症：最大径<5.0cm，数目<4个，无肝内血管、胆管主要分支及下腔静脉的侵犯为原则。射频据欧操作简单、时间短、安全、创伤小、疗效明显等特点。国内文献报道，肝脏转移瘤完全消融率达98.6%，中位生存期16-24月。但其仍有局限性，如紧邻大血管的效果差（血流带走热量），消融不完全、消融与个人临床经验有关等。同时，还伴有相应的并发症，如出血、感染、腹水、胸腔积液、肺炎、胆瘘、肝功能异常甚至肝衰竭等。 3.经皮穿刺局部治疗。1983年，Sugiura首次报道经超声引导下瘤内污水酒精注射（PEI）治疗原发性肝癌。PEI对≦3cm的HCC疗效相当满意，适应症为直径<3cm、结节在5个以下的小肝癌。国内外报道，PEI治疗结节直径<3cm的小肝癌1、3/5年的生存率分别为95.3%、65.0%、33.0%。以后逐渐发展为微波治疗、冰冻治疗，具有创伤小、患者耐受性好、不良反应低，疗效显著的优点，但复发问题有待进一步解决。
4.生物治疗。基因治疗、免疫治疗和靶向治疗等生物治疗正在成为新兴治疗方法，虽仍处于“理论巨人、行动矮子”阶段，但已经取得了可以的进展。其中，索拉菲尼（sorafenib）已應用于临床，其属于分析靶向治疗用药，是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸、苏氨酸激酶和受体络氨酸激酶，具有同时抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的双重作用。目前，主要应用于肝癌晚期的治疗，逐渐应用于肝癌及转移性肝癌的临床应用研究阶段。相信在不久的将来，生物治疗会成为肝脏转移瘤的主要治疗手段之一。
综上所述，转移性肝癌预后较差，但结直肠肝脏转移瘤明显好于非结直肠来源的肝脏转移瘤，对于肝脏转移瘤的基础研究需要进一步深化，目前对于肝脏转移瘤仍需采取以手术为主的多学科综合治疗。
参考文献：
[1]郑树森.肝切除技术现状和进展[J].中国使用外科杂志，2005，25（2）：65-67.
[2]Shah SA，Bromberg R，Coates A，et al.SurviVal after liver resection for metastatic colorectal carcinoma in alarge population [J].J Am Coll Surg，2007，205（8）：676-683.
[3]Viana EF，Herman P，Squeira SC，et al.Lympha-denectomyressection ： incidence of hilar limph nodes micrometastasis [J].J Surg Oncol，2009， 100（10）：534-537.
[4]芮静安，刘振文.原发性肝癌外科治疗的理性思考[J].传染病信息，2009，22（2）：69-72.
[5]Machado MA，Makdissi FF，Ssrjan RC，et al.Two-stage laparoscopic liver resection for bilateral colorectal liver metastasis [J] .Surg Endosc，2010，28（1）：232-240.
[6]Hasuike Y，Takeda Y，Mishima H，et al.Systemic chemotherapy for advanced colorectal cancer with liver metastasis [J].Gan To Kagaku Ryoho，2009，29（6）：866-872.
[7]Doh J，Sho M，Tanaka T，et al.A case of postoperative multiple liver metastases of pancreatic cancer successfully treated by combination chemotherapy with weekly high-dose 5-FU hepatic arterial infusion plus systemic infusion of gemcitabine [J].Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（12）：2087-2089.
[8]Braconi C，Valeri N et al.Hepatitis C virus proteins modulate microRNA expression and chemosensitivety in malignant hepatocytes [J].Clin Cancer Res，2010，16（3）：957-966.
[9]Kohga K，Takehara Y，et al.Sorafenib inhibits the shedding of major histocompatibility complex class Ireletde chain Aon hepatocellular carcinoma cells by down-regulating s disintegrin and metalloproteinase [J].Hepatology，2009，30（8）：765-771.