论文部分内容阅读
摘要：目前，临床上已有多种选择性或非选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂的应用，但COX-2抑制剂会影响前列环素、血栓素A2等平衡，引发心血管不良事件。近年来研究发现一些天然产物或中草药的活性成分具有较好的COX-2抑制作用，且无相关不良反应。本文就近年来关于中药类COX-2抑制剂在抗肿瘤中的研究进展做一综述。
关键词：环氧化酶-2；肿瘤；中药；综述
中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）10-0134-03
环氧合酶-2（COX-2）是炎症过程中的重要诱导酶，与肿瘤的发生发展和转移关系密切，在多种不同肿瘤中呈阳性表达，是肿瘤防治的一个新靶点。目前，临床上已有多种选择性或非选择性COX-2抑制剂的应用，但COX-2抑制剂会影响前列环素（PGI2）、血栓素A2（TXA2）等的平衡，引发心肌梗死、血栓症等心血管不良事件。所以，选取安全有效的环氧合酶抑制剂成为当今研究热点。一些天然产物或中草药的活性成分具有较好的COX-2抑制作用，且无相关不良反应，这可为防治肿瘤提供更多的选择。兹就近年来有关中药类COX-2抑制剂在抗肿瘤中的研究进展综述如下。
1 中药有效成分
1.1 糖和苷类
槲寄生凝集素（Mistletoe lectin，ML）是从桑寄生科槲寄生属植物中提取的一种糖蛋白，能识别细胞膜表面糖蛋白的糖链，由A链和B链2个亚基组成。林氏等[1]研究发现，ML可抑制HCT116细胞的COX-2 mRNA、蛋白表达及前列腺素E2（PGE2）的水平，其抑制COX-2蛋白表达与PGE2水平在时效上相一致。提示ML既可抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡，也可抑制COX-2的表达。且ML可抑制核因子κB（NF-κB），可能是通过NF-κB信号转导途径来抑制COX-2的表达。
1.2 萜类和挥发油
雷公藤内酯醇（Triptolide，TP）是雷公藤主要有效成分之一，是环氧化二萜类成分，具有显著的抗炎、抗肿瘤及免疫调节作用。夏氏等[2]认为，结肠癌的发生不仅与COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）高表达有关，且与其诱导产物密不可分。在结肠癌细胞中发现NF-κB活性明显上调，NF-κB是COX-2和iNOS基因表达的重要调节分子。NF-κB表达上调使肿瘤细胞的COX-2和iNOS基因过表达及其诱导产物PGE2和NO的大量合成[3]。研究TP抑制结肠癌细胞SW114中COX-2和iNOS的作用机制结果显示，NF-κB活性明显受抑制与TP浓度呈正相关，而COX-2基因表达水平下调。表明TP可能通过增强其对NF-κB活性的抑制作用而实现对SW114细胞COX-2的表达及其产物PGE2的合成抑制作用[2]。
青蒿素（Arteannuin）是从黄花蒿中提取的有1个过氧基团的倍半萜内酯药物，具有较好的体内外抗肿瘤活性。二氢青蒿素（dihydroartemisinin）为青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，且表现出更强的抗肿瘤作用。张氏等[4]实验表明，二氢青蒿素与美洛昔康联合使用可使COX-2蛋白的表达量下降，且二氢青蒿素在一定程度上也能增强COX-2抑制剂抗肿瘤组织的炎症反应，二氢青蒿素和COX-2抑制剂合用可增强抗S180肉瘤作用。
1.3 生物碱类
黄连和黄柏中的小檗碱（Berberine）属于苄基四氢异喹类生物碱，是来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱。台氏等[5]用免疫荧光分光光度法检测结肠癌细胞内钙离子浓度（[Ca2+]i），发现高浓度的盐酸小檗碱可降低细胞内[Ca2+]i，而相应的COX-2的蛋白表达也下调。表明盐酸小檗碱可能通过抑制细胞内Ca2+进而抑制COX-2 mRNA水平和蛋白表达。吴氏等[6]发现，小檗碱可抑制大鼠结肠癌模型中COX-2 mNRA和蛋白表达。其他结构类似的生物碱，如13-甲基和13-乙基小檗碱也可抑制COX-2活性。刘氏等[7]应用聚合酶链式反应研究发现，小檗碱可抑制结肠癌细胞中COX-2 mRNA表达。
王氏等[8]检测了青藤碱（Sinomenine）对HeLa细胞增殖和凋亡的影响，发现青藤碱可抑制HeLa细胞的增殖，其作用后的HeLa细胞中COX-2和B淋巴细胞瘤-2基因的表达均下降，故认为青藤碱可能通过对COX-2表达的抑制，影响下游信号蛋白的作用，通过信号转导通路，使Bcl-2表达下调，促进细胞凋亡。由此可推测，青藤碱抑制HeLa细胞的增殖，促进其凋亡，其作用可能是通过抑制COX-2的表达实现。
苦参碱（Matrine）及氧化苦参碱（Oxymatrine）是一类化学结构相似的生物碱，广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根等植物中，属于喹诺里西啶类生物碱，具有抗炎、抗病毒、解热镇痛、抗心律失常等多种作用。邓氏等[9]研究发现，苦参碱可下调膀胱癌组织中COX-2蛋白表达。黄氏等[10]研究发现，苦参碱可下调大肠癌HT-29细胞COX-2 mRNA表达水平、PGE2合成及COX-2蛋白表达。另外，从COX-2 mRNA、COX-2蛋白和PGE2表达变化的时效曲线来看，COX-2 mRNA与PGE2水平变化的时效曲线走行较一致，而与COX-2蛋白表达的走行相反。COX-2 mRNA和蛋白时效曲线的走行不一致可能由于蛋白的合成迟于基因的转录翻译，存在有抑制延迟的现象，说明苦参碱的作用是从基因转录水平上发生。王氏等[11]发现，苦参碱可抑制人大肠癌SW480细胞COX-2 mRNA、蛋白表达的水平。
1.4 三萜和苷类
柴胡皂苷（Saikosaponin，SSd）是从柴胡中分离提取出来的有效成分之一，其结构为五环三萜类齐墩果烷型衍生物。其中，SSd a和d具有明显的抗炎作用。应用SSd对体外培养的人肝癌细胞研究显示，SSd可使COX-2蛋白表达下调，PGE2生成也明显下降[12-13]。朱氏等[14]用免疫印迹方法检测了信号传导蛋白和转录激活因子3（STAT3）、磷酸化STAT3（p-STAT3）和COX-2蛋白表达的变化，结果显示，SSd作用的人肝癌细胞p-STAT3表达呈现剂量依赖性下降，而COX-2蛋白表达亦出现相应下调。张氏等[15]进一步观察了SSd对实验性肝癌大鼠肝组织中STAT3与COX-2表达的影响，验证了上述结果。 熊果酸（Ursolic）是广泛存在于白花蛇舌草、女贞子、乌梅和夏枯草等天然植物中的一种五环三萜类化合物。李氏等[16]报道，熊果酸对胃癌细胞SGC-7901有显著的增殖抑制作用，并检测出其能下调COX-2表达和减少PGE2合成。胡氏等[17]通过检测胃癌细胞上清液中PGE2的含量，间接估计熊果酸对COX-2酶活性的影响，表明熊果酸通过抑制PGE2的释放即抑制COX-2酶的活性发挥其抑制细胞增殖的作用。刘氏等[18]认为，熊果酸可能通过下调COX-2的表达抑制舌鳞癌细胞Tca8113增殖，诱导凋亡。此外，熊果酸还可显著抑制HepG2细胞增殖，并下调COX-2的表达[19]。
另有报道，土贝母皂苷（Tubeimoside-1，TBMS1）可以抑制肺癌A549细胞的COX-2表达[20]，绞股蓝皂苷（Gypenosides，GYP）对SAS人类口腔癌细胞的迁移和侵袭具有抑制作用，并可抑制COX-2的表达[21]。
1.5 黄酮类
槲皮素（Quercetin）是一种天然黄酮类化合物，广泛分布于多种植物的花、果实、叶中，具有明确的抗感染、抗血小板聚集、抗氧化作用，并影响多种酶的活性。张氏等[22]发现，槲皮素处理前列腺癌PC3细胞后，血管内皮生长因子（VEGF）和COX-2表达水平均有下调，且与浓度成正比关系。
1.6 其他
姜黄素（Curcumin）是从姜科植物姜黄中提取的酚性有效单体化合物，是植物界稀少具有二酮的色素，为二酮类化合物，有抗氧化、抗肿瘤、抗炎等广泛的药理作用。司氏等[23]发现，姜黄素可明显减少体外培养胃癌SGC-7901细胞中COX-2 mRNA及蛋白的表达，且呈浓度依赖性抑制其表达。
和厚朴酚（Honokiol）可抑制人乳腺癌细胞MCF-7和小鼠乳腺癌4T1细胞COX-2和PGE2的表达[24]。
郁金（Turmeric）提取物可下调大鼠胃黏膜癌变过程中VEGF和COX-2的表达[25]。丹参的生物活性成分丹酚酸B（Salvianolic acid B）可抑制头颈部鳞癌HNSCC细胞的COX-2的表达，也可引起剂量依赖性抑制PGE2的合成[26]。
薏苡仁提取物能显著抑制裸鼠MDA-MB-231乳腺癌细胞移植瘤的增长，并能抑制COX-2的表达[27]。
2 中药复方
艾迪注射液是从斑蝥、人参、黄芪、刺五加等提取的中药注射剂，具有杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤血管新生、对肿瘤进行多靶点治疗及促进肿瘤细胞凋亡和免疫调节等作用。张氏等[28]以荧光定量PCR法测定艾迪注射液对人喉癌细胞Hep-2环氧化酶的表达量。发现24 h后其COX-2的表达量增加，诱导的凋亡细胞中COX-2的表达水平升高。
骆氏等[29]对胃癌细胞MKN-45研究发现，黄芪和莪术均能抑制COX-2的表达，且黄芪与莪术配伍的抑制作用更加明显，认为黄芪、莪术配伍可能是通过对COX-2表达抑制，从而抑制肿瘤细胞的浸润、转移。
健脾解毒方对HCT8/V细胞荷瘤小鼠模型COX-2从COX-2 mRNA、COX-2蛋白水平均有抑制作用，并降低多药耐药基因的表达和p-糖蛋白的水平，从而对化疗药物起到增敏作用；另外，该方还可使感染幽门螺杆菌的人胃癌MKN45细胞的COX-2的表达下调[30-32]。
3 小结
随着工作的不断深入，COX-2的研究已成为肿瘤防治的新思路和新靶点。近年来，中药在抗肿瘤方面的作用研究取得可喜成果，其作用可能是通过抑制COX-2 mRNA活性或抑制COX-2蛋白的活性实现的，通过抑制COX-2活性的研究，既可深入研究中药COX-2抑制剂的作用机制，还可在传统扶正祛邪治疗基础上，提出新的治疗方案，提高疗效，减少不良反应。因此，COX-2表达抑制剂的开发对防治肿瘤有着重大意义。
参考文献：
[1] 林蕾，叶孟，王少敏，等.槲寄生凝集素抑制人大肠癌HCT116细胞环氧化酶-2表达的研究[J].中国临床药理学与治疗学，2008，13（5）：504- 507.
[2] 夏旭芬，王伟，鲍亚萍，等.雷公藤内酯醇对结肠癌细胞COX-2和iNOS表达的抑制作用[J].中国药学杂志，2008，43（10）：758-761.
[3] Konson A， Mahajna JA， Danon A， et al. The involvement of nuclear factor-kappa B in cyclooxygenase-2 overexpression in murine colon cancer cells transduced with herpes simplex virus thymidine kinase gene[J]. Cancer Gene Ther，2006，13（12）：1093-1104.
[4] 张佳丽，王增，庄蓓蓓，等.二氢青蒿素联合环氧化酶2抑制剂抗S180肉瘤作用机制研究[J].中国药理学通报，2009，25（3）：308-312.
[5] 台卫平，田耕，黄业斌，等.盐酸小檗碱抑制结肠癌细胞环氧化酶-2/钙离子途径[J].中国药理学报，2005，21（8）：950-952.
[6] 吴柯，杨俊霞，周岐新.小檗碱对实验性大鼠结肠癌的防治作用与环氧化酶2关系的研究[J].中国中药杂志，2010，35（20）：2768-2773.
[7] 刘泽，蔡少平.小檗碱抑制结肠癌细胞中COX-2表达作用的研究[J].中国新药杂志，2004，13（9）：796-799.
[8] 王玮，张云，唐宋琪，等.青藤碱影响HeLa细胞凋亡的COX-2信号通路的研究[J].中药药理与临床，2009，25（6）：21-23. [9] 邓宁，高华，国亚芳，等.苦参碱调控环氧化酶-2的表达及对大鼠膀胱癌抑制作用的初步研究[J].中国药理学通报，2012，28（3）：375-378.
[10] 黄建，张鸣杰，邱福铭.苦参碱抑制大肠癌HT-29细胞环氧化酶-2表达的研究[J].中国中西医结合杂志，2005，25（3）：240-242.
[11] 王晓燕，李伟忠，梁磊，等.苦参碱抑制人大肠癌SW480细胞环氧化酶-2的表达[J].广东医学，2009，30（11）：1631-1634.
[12] 和水祥，罗金燕，赵刚，等.柴胡皂甙d对肝癌SMMC-7721细胞环氧合酶-2表达的影响[J].中华肝脏病杂志，2006，14（9）：712-714.
[13] 程延安，王宝峰，马红兵，等.柴胡皂甙-d对DEN致大鼠实验性肝癌形成的影响[J].现代肿瘤医学，2009，17（3）：406-410.
[14] 朱占芳，和水祥，侯和磊，等.柴胡皂甙d对人肝癌细胞STAT3/COX-2信号通路的调节作用[J].第三军医大学学报，2010，32（18）：1932-1935.
[15] 张雅欣，王艳丽，和永祥，等.柴胡皂甙d对实验性大鼠肝癌STAT3及COX-2表达的影响[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（8）：731-735.
[16] 李剑萍，邵耘，陈国胜，等.熊果酸和环氧化酶-2抑制剂对胃癌细胞增殖的影响[J].江苏医药，2009，35（3）：305-307.
[17] 胡志芳，邓涛，张奕颖，等.熊果酸抑制人胃腺癌SGC-7901细胞系COX-2的表达[J].基础医学与临床，2007，27（5）：557-560.
[18] 刘青兰，范媛.熊果酸通过下调环氧化酶2表达调控舌鳞癌细胞增殖与凋亡[J].江苏医药，2012，38（22）：2640-2642.
[19] Tian Z， Lin G， Zheng RX， et al. Anti-hepatoma activity and mechanism of ursolic acid and its derivatives isolated from Aralia decaisneana[J]. World J Gastroenterol，2006，12（6）：874-879.
[20] Zhang Y， Xu X， He P. Tubeimoside-1 inhibits proliferation and induces apoptosis by increasing the Bax to Bcl-2 ratio and decreasing COX-2 expression in lung cancer A549 cells[J]. Mol Med Rep，2011，4（1）：25-29.
[21] Lu KW， Chen JC， Lai TY， et al. Gypenosides inhibits migration and invasion of human oral cancer SAS cells through the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and urokinase-plasminogen by ERK1/2 and NF-kappa B signaling pathways[J]. Hum Exp Toxicol， 2011，30（5）：406-415.
[22] 张犁，朱清毅，魏云飞，等.槲皮素对前列腺癌PC3细胞VEGF及COX-2表达水平的影响[J].新中医，2012，44（1）：125-127.
[23] 司宏，徐艳艳.姜黄素.对人胃癌SGC-7901细胞增殖及COX-2 mRNA和COX-2蛋白表达的影响[J].中国医院用药评价与分析，2010，10（12）：1089-1091.
[24] Singh T， Katiyar SK. Honokiol， a phytochemical from Magnolia spp.， inhibits breast cancer cell migration by targeting nitric oxide and cyclooxygenase-2[J]. Int J Oncol，2011，38（3）：769-776.
[25] Lu B， Yu L， Xu L， et al. The effects of radix curcumae extract on expressions of VEGF， COX-2 and PCNA in gastric mucosa of rats fed with MNNG[J]. Curr Pharm Biotechnol，2010，11（3）：313-317.
[26] Hao Y， Xie T， Korotcov A， et al. Salvianolic acid B inhibits growth of head and neck squamous cell carcinoma in vitro and in vivo via cyclooxygenase-2 and apoptotic pathways[J]. Int J Cancer，2009，124（9）：2200-2209.
[27] Woo JH， Li D， Wilsbach K， et al. Coix seed extract， a commonly used treatment for cancer in China， inhibits NF kappaB and protein kinase C signaling[J]. Cancer Biol Ther，2007，6（12）：2005-2011.
[28] 张岩岩，康健.中药艾迪诱导人喉癌细胞Hep-2凋亡的研究[J].军医进修学院学报，2012，33（1）：78-81.
[29] 骆殊，沈洪，朱学军，等.黄芪、莪术配伍对胃癌MKN-45细胞COX-1、COX-2、NF-κB、VEGF、MMP-2表达的影响[J].现代中西医结合杂志，2009， 18（4）：351-353.
[30] 刘宁宁，王炎，吴琼，等.健脾解毒方介导p38MAPK/ATF-2信号通路抑制幽门螺杆菌诱导的人胃癌细胞COX-2表达[J].中国中西医结合杂志， 2011，31（7）：926-931.
[31] 刘宣，隋华，殷佩浩，等.健脾解毒方对裸鼠人肠癌血管新生的抑制作用[J].中国医药科学，2013，3（3）：23-25，36.
[32] 刘宣，王炎，隋华，等.健脾解毒方通过COX-2-Wnt/β-catenin信号通路抑制裸鼠人结肠癌血管新生[J].中华中医药杂志，2013，28（5）：1276- 1280.
（收稿日期：2013-10-13）
（修回日期：2013-12-15；编辑：梅智胜）
关键词：环氧化酶-2；肿瘤；中药；综述
中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）10-0134-03
环氧合酶-2（COX-2）是炎症过程中的重要诱导酶，与肿瘤的发生发展和转移关系密切，在多种不同肿瘤中呈阳性表达，是肿瘤防治的一个新靶点。目前，临床上已有多种选择性或非选择性COX-2抑制剂的应用，但COX-2抑制剂会影响前列环素（PGI2）、血栓素A2（TXA2）等的平衡，引发心肌梗死、血栓症等心血管不良事件。所以，选取安全有效的环氧合酶抑制剂成为当今研究热点。一些天然产物或中草药的活性成分具有较好的COX-2抑制作用，且无相关不良反应，这可为防治肿瘤提供更多的选择。兹就近年来有关中药类COX-2抑制剂在抗肿瘤中的研究进展综述如下。
1 中药有效成分
1.1 糖和苷类
槲寄生凝集素（Mistletoe lectin，ML）是从桑寄生科槲寄生属植物中提取的一种糖蛋白，能识别细胞膜表面糖蛋白的糖链，由A链和B链2个亚基组成。林氏等[1]研究发现，ML可抑制HCT116细胞的COX-2 mRNA、蛋白表达及前列腺素E2（PGE2）的水平，其抑制COX-2蛋白表达与PGE2水平在时效上相一致。提示ML既可抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡，也可抑制COX-2的表达。且ML可抑制核因子κB（NF-κB），可能是通过NF-κB信号转导途径来抑制COX-2的表达。
1.2 萜类和挥发油
雷公藤内酯醇（Triptolide，TP）是雷公藤主要有效成分之一，是环氧化二萜类成分，具有显著的抗炎、抗肿瘤及免疫调节作用。夏氏等[2]认为，结肠癌的发生不仅与COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）高表达有关，且与其诱导产物密不可分。在结肠癌细胞中发现NF-κB活性明显上调，NF-κB是COX-2和iNOS基因表达的重要调节分子。NF-κB表达上调使肿瘤细胞的COX-2和iNOS基因过表达及其诱导产物PGE2和NO的大量合成[3]。研究TP抑制结肠癌细胞SW114中COX-2和iNOS的作用机制结果显示，NF-κB活性明显受抑制与TP浓度呈正相关，而COX-2基因表达水平下调。表明TP可能通过增强其对NF-κB活性的抑制作用而实现对SW114细胞COX-2的表达及其产物PGE2的合成抑制作用[2]。
青蒿素（Arteannuin）是从黄花蒿中提取的有1个过氧基团的倍半萜内酯药物，具有较好的体内外抗肿瘤活性。二氢青蒿素（dihydroartemisinin）为青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，且表现出更强的抗肿瘤作用。张氏等[4]实验表明，二氢青蒿素与美洛昔康联合使用可使COX-2蛋白的表达量下降，且二氢青蒿素在一定程度上也能增强COX-2抑制剂抗肿瘤组织的炎症反应，二氢青蒿素和COX-2抑制剂合用可增强抗S180肉瘤作用。
1.3 生物碱类
黄连和黄柏中的小檗碱（Berberine）属于苄基四氢异喹类生物碱，是来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱。台氏等[5]用免疫荧光分光光度法检测结肠癌细胞内钙离子浓度（[Ca2+]i），发现高浓度的盐酸小檗碱可降低细胞内[Ca2+]i，而相应的COX-2的蛋白表达也下调。表明盐酸小檗碱可能通过抑制细胞内Ca2+进而抑制COX-2 mRNA水平和蛋白表达。吴氏等[6]发现，小檗碱可抑制大鼠结肠癌模型中COX-2 mNRA和蛋白表达。其他结构类似的生物碱，如13-甲基和13-乙基小檗碱也可抑制COX-2活性。刘氏等[7]应用聚合酶链式反应研究发现，小檗碱可抑制结肠癌细胞中COX-2 mRNA表达。
王氏等[8]检测了青藤碱（Sinomenine）对HeLa细胞增殖和凋亡的影响，发现青藤碱可抑制HeLa细胞的增殖，其作用后的HeLa细胞中COX-2和B淋巴细胞瘤-2基因的表达均下降，故认为青藤碱可能通过对COX-2表达的抑制，影响下游信号蛋白的作用，通过信号转导通路，使Bcl-2表达下调，促进细胞凋亡。由此可推测，青藤碱抑制HeLa细胞的增殖，促进其凋亡，其作用可能是通过抑制COX-2的表达实现。
苦参碱（Matrine）及氧化苦参碱（Oxymatrine）是一类化学结构相似的生物碱，广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根等植物中，属于喹诺里西啶类生物碱，具有抗炎、抗病毒、解热镇痛、抗心律失常等多种作用。邓氏等[9]研究发现，苦参碱可下调膀胱癌组织中COX-2蛋白表达。黄氏等[10]研究发现，苦参碱可下调大肠癌HT-29细胞COX-2 mRNA表达水平、PGE2合成及COX-2蛋白表达。另外，从COX-2 mRNA、COX-2蛋白和PGE2表达变化的时效曲线来看，COX-2 mRNA与PGE2水平变化的时效曲线走行较一致，而与COX-2蛋白表达的走行相反。COX-2 mRNA和蛋白时效曲线的走行不一致可能由于蛋白的合成迟于基因的转录翻译，存在有抑制延迟的现象，说明苦参碱的作用是从基因转录水平上发生。王氏等[11]发现，苦参碱可抑制人大肠癌SW480细胞COX-2 mRNA、蛋白表达的水平。
1.4 三萜和苷类
柴胡皂苷（Saikosaponin，SSd）是从柴胡中分离提取出来的有效成分之一，其结构为五环三萜类齐墩果烷型衍生物。其中，SSd a和d具有明显的抗炎作用。应用SSd对体外培养的人肝癌细胞研究显示，SSd可使COX-2蛋白表达下调，PGE2生成也明显下降[12-13]。朱氏等[14]用免疫印迹方法检测了信号传导蛋白和转录激活因子3（STAT3）、磷酸化STAT3（p-STAT3）和COX-2蛋白表达的变化，结果显示，SSd作用的人肝癌细胞p-STAT3表达呈现剂量依赖性下降，而COX-2蛋白表达亦出现相应下调。张氏等[15]进一步观察了SSd对实验性肝癌大鼠肝组织中STAT3与COX-2表达的影响，验证了上述结果。 熊果酸（Ursolic）是广泛存在于白花蛇舌草、女贞子、乌梅和夏枯草等天然植物中的一种五环三萜类化合物。李氏等[16]报道，熊果酸对胃癌细胞SGC-7901有显著的增殖抑制作用，并检测出其能下调COX-2表达和减少PGE2合成。胡氏等[17]通过检测胃癌细胞上清液中PGE2的含量，间接估计熊果酸对COX-2酶活性的影响，表明熊果酸通过抑制PGE2的释放即抑制COX-2酶的活性发挥其抑制细胞增殖的作用。刘氏等[18]认为，熊果酸可能通过下调COX-2的表达抑制舌鳞癌细胞Tca8113增殖，诱导凋亡。此外，熊果酸还可显著抑制HepG2细胞增殖，并下调COX-2的表达[19]。
另有报道，土贝母皂苷（Tubeimoside-1，TBMS1）可以抑制肺癌A549细胞的COX-2表达[20]，绞股蓝皂苷（Gypenosides，GYP）对SAS人类口腔癌细胞的迁移和侵袭具有抑制作用，并可抑制COX-2的表达[21]。
1.5 黄酮类
槲皮素（Quercetin）是一种天然黄酮类化合物，广泛分布于多种植物的花、果实、叶中，具有明确的抗感染、抗血小板聚集、抗氧化作用，并影响多种酶的活性。张氏等[22]发现，槲皮素处理前列腺癌PC3细胞后，血管内皮生长因子（VEGF）和COX-2表达水平均有下调，且与浓度成正比关系。
1.6 其他
姜黄素（Curcumin）是从姜科植物姜黄中提取的酚性有效单体化合物，是植物界稀少具有二酮的色素，为二酮类化合物，有抗氧化、抗肿瘤、抗炎等广泛的药理作用。司氏等[23]发现，姜黄素可明显减少体外培养胃癌SGC-7901细胞中COX-2 mRNA及蛋白的表达，且呈浓度依赖性抑制其表达。
和厚朴酚（Honokiol）可抑制人乳腺癌细胞MCF-7和小鼠乳腺癌4T1细胞COX-2和PGE2的表达[24]。
郁金（Turmeric）提取物可下调大鼠胃黏膜癌变过程中VEGF和COX-2的表达[25]。丹参的生物活性成分丹酚酸B（Salvianolic acid B）可抑制头颈部鳞癌HNSCC细胞的COX-2的表达，也可引起剂量依赖性抑制PGE2的合成[26]。
薏苡仁提取物能显著抑制裸鼠MDA-MB-231乳腺癌细胞移植瘤的增长，并能抑制COX-2的表达[27]。
2 中药复方
艾迪注射液是从斑蝥、人参、黄芪、刺五加等提取的中药注射剂，具有杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤血管新生、对肿瘤进行多靶点治疗及促进肿瘤细胞凋亡和免疫调节等作用。张氏等[28]以荧光定量PCR法测定艾迪注射液对人喉癌细胞Hep-2环氧化酶的表达量。发现24 h后其COX-2的表达量增加，诱导的凋亡细胞中COX-2的表达水平升高。
骆氏等[29]对胃癌细胞MKN-45研究发现，黄芪和莪术均能抑制COX-2的表达，且黄芪与莪术配伍的抑制作用更加明显，认为黄芪、莪术配伍可能是通过对COX-2表达抑制，从而抑制肿瘤细胞的浸润、转移。
健脾解毒方对HCT8/V细胞荷瘤小鼠模型COX-2从COX-2 mRNA、COX-2蛋白水平均有抑制作用，并降低多药耐药基因的表达和p-糖蛋白的水平，从而对化疗药物起到增敏作用；另外，该方还可使感染幽门螺杆菌的人胃癌MKN45细胞的COX-2的表达下调[30-32]。
3 小结
随着工作的不断深入，COX-2的研究已成为肿瘤防治的新思路和新靶点。近年来，中药在抗肿瘤方面的作用研究取得可喜成果，其作用可能是通过抑制COX-2 mRNA活性或抑制COX-2蛋白的活性实现的，通过抑制COX-2活性的研究，既可深入研究中药COX-2抑制剂的作用机制，还可在传统扶正祛邪治疗基础上，提出新的治疗方案，提高疗效，减少不良反应。因此，COX-2表达抑制剂的开发对防治肿瘤有着重大意义。
参考文献：
[1] 林蕾，叶孟，王少敏，等.槲寄生凝集素抑制人大肠癌HCT116细胞环氧化酶-2表达的研究[J].中国临床药理学与治疗学，2008，13（5）：504- 507.
[2] 夏旭芬，王伟，鲍亚萍，等.雷公藤内酯醇对结肠癌细胞COX-2和iNOS表达的抑制作用[J].中国药学杂志，2008，43（10）：758-761.
[3] Konson A， Mahajna JA， Danon A， et al. The involvement of nuclear factor-kappa B in cyclooxygenase-2 overexpression in murine colon cancer cells transduced with herpes simplex virus thymidine kinase gene[J]. Cancer Gene Ther，2006，13（12）：1093-1104.
[4] 张佳丽，王增，庄蓓蓓，等.二氢青蒿素联合环氧化酶2抑制剂抗S180肉瘤作用机制研究[J].中国药理学通报，2009，25（3）：308-312.
[5] 台卫平，田耕，黄业斌，等.盐酸小檗碱抑制结肠癌细胞环氧化酶-2/钙离子途径[J].中国药理学报，2005，21（8）：950-952.
[6] 吴柯，杨俊霞，周岐新.小檗碱对实验性大鼠结肠癌的防治作用与环氧化酶2关系的研究[J].中国中药杂志，2010，35（20）：2768-2773.
[7] 刘泽，蔡少平.小檗碱抑制结肠癌细胞中COX-2表达作用的研究[J].中国新药杂志，2004，13（9）：796-799.
[8] 王玮，张云，唐宋琪，等.青藤碱影响HeLa细胞凋亡的COX-2信号通路的研究[J].中药药理与临床，2009，25（6）：21-23. [9] 邓宁，高华，国亚芳，等.苦参碱调控环氧化酶-2的表达及对大鼠膀胱癌抑制作用的初步研究[J].中国药理学通报，2012，28（3）：375-378.
[10] 黄建，张鸣杰，邱福铭.苦参碱抑制大肠癌HT-29细胞环氧化酶-2表达的研究[J].中国中西医结合杂志，2005，25（3）：240-242.
[11] 王晓燕，李伟忠，梁磊，等.苦参碱抑制人大肠癌SW480细胞环氧化酶-2的表达[J].广东医学，2009，30（11）：1631-1634.
[12] 和水祥，罗金燕，赵刚，等.柴胡皂甙d对肝癌SMMC-7721细胞环氧合酶-2表达的影响[J].中华肝脏病杂志，2006，14（9）：712-714.
[13] 程延安，王宝峰，马红兵，等.柴胡皂甙-d对DEN致大鼠实验性肝癌形成的影响[J].现代肿瘤医学，2009，17（3）：406-410.
[14] 朱占芳，和水祥，侯和磊，等.柴胡皂甙d对人肝癌细胞STAT3/COX-2信号通路的调节作用[J].第三军医大学学报，2010，32（18）：1932-1935.
[15] 张雅欣，王艳丽，和永祥，等.柴胡皂甙d对实验性大鼠肝癌STAT3及COX-2表达的影响[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（8）：731-735.
[16] 李剑萍，邵耘，陈国胜，等.熊果酸和环氧化酶-2抑制剂对胃癌细胞增殖的影响[J].江苏医药，2009，35（3）：305-307.
[17] 胡志芳，邓涛，张奕颖，等.熊果酸抑制人胃腺癌SGC-7901细胞系COX-2的表达[J].基础医学与临床，2007，27（5）：557-560.
[18] 刘青兰，范媛.熊果酸通过下调环氧化酶2表达调控舌鳞癌细胞增殖与凋亡[J].江苏医药，2012，38（22）：2640-2642.
[19] Tian Z， Lin G， Zheng RX， et al. Anti-hepatoma activity and mechanism of ursolic acid and its derivatives isolated from Aralia decaisneana[J]. World J Gastroenterol，2006，12（6）：874-879.
[20] Zhang Y， Xu X， He P. Tubeimoside-1 inhibits proliferation and induces apoptosis by increasing the Bax to Bcl-2 ratio and decreasing COX-2 expression in lung cancer A549 cells[J]. Mol Med Rep，2011，4（1）：25-29.
[21] Lu KW， Chen JC， Lai TY， et al. Gypenosides inhibits migration and invasion of human oral cancer SAS cells through the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and urokinase-plasminogen by ERK1/2 and NF-kappa B signaling pathways[J]. Hum Exp Toxicol， 2011，30（5）：406-415.
[22] 张犁，朱清毅，魏云飞，等.槲皮素对前列腺癌PC3细胞VEGF及COX-2表达水平的影响[J].新中医，2012，44（1）：125-127.
[23] 司宏，徐艳艳.姜黄素.对人胃癌SGC-7901细胞增殖及COX-2 mRNA和COX-2蛋白表达的影响[J].中国医院用药评价与分析，2010，10（12）：1089-1091.
[24] Singh T， Katiyar SK. Honokiol， a phytochemical from Magnolia spp.， inhibits breast cancer cell migration by targeting nitric oxide and cyclooxygenase-2[J]. Int J Oncol，2011，38（3）：769-776.
[25] Lu B， Yu L， Xu L， et al. The effects of radix curcumae extract on expressions of VEGF， COX-2 and PCNA in gastric mucosa of rats fed with MNNG[J]. Curr Pharm Biotechnol，2010，11（3）：313-317.
[26] Hao Y， Xie T， Korotcov A， et al. Salvianolic acid B inhibits growth of head and neck squamous cell carcinoma in vitro and in vivo via cyclooxygenase-2 and apoptotic pathways[J]. Int J Cancer，2009，124（9）：2200-2209.
[27] Woo JH， Li D， Wilsbach K， et al. Coix seed extract， a commonly used treatment for cancer in China， inhibits NF kappaB and protein kinase C signaling[J]. Cancer Biol Ther，2007，6（12）：2005-2011.
[28] 张岩岩，康健.中药艾迪诱导人喉癌细胞Hep-2凋亡的研究[J].军医进修学院学报，2012，33（1）：78-81.
[29] 骆殊，沈洪，朱学军，等.黄芪、莪术配伍对胃癌MKN-45细胞COX-1、COX-2、NF-κB、VEGF、MMP-2表达的影响[J].现代中西医结合杂志，2009， 18（4）：351-353.
[30] 刘宁宁，王炎，吴琼，等.健脾解毒方介导p38MAPK/ATF-2信号通路抑制幽门螺杆菌诱导的人胃癌细胞COX-2表达[J].中国中西医结合杂志， 2011，31（7）：926-931.
[31] 刘宣，隋华，殷佩浩，等.健脾解毒方对裸鼠人肠癌血管新生的抑制作用[J].中国医药科学，2013，3（3）：23-25，36.
[32] 刘宣，王炎，隋华，等.健脾解毒方通过COX-2-Wnt/β-catenin信号通路抑制裸鼠人结肠癌血管新生[J].中华中医药杂志，2013，28（5）：1276- 1280.
（收稿日期：2013-10-13）
（修回日期：2013-12-15；编辑：梅智胜）