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[摘要] 目的 探讨低分子肝素治疗儿童脓毒症患者的效果及对促炎因子/抗炎因子的影响。 方法 选取2014年1月～2017年12月我院儿科或ICU住院儿童脓毒症患者72例，随机分为观察组与对照组各36例；两组患儿给予抗感染、补液、脏器支持、原发病治疗及纠正水电解质酸碱紊乱等基础治疗。观察组加用低分子肝素针6000 U皮下注射，1次/12 h，连用7 d。评估两组患儿治疗前与治疗7 d后血清白介素（IL）-1、IL-6和IL-10水平的变化，并比较其临床疗效。 結果 治疗7 d后，两组患儿血清IL-1和IL-6指标较前显著下降，IL-10指标显著上升（P<0.01或P<0.05）；且观察组变化幅度较对照组更显著（P<0.05）；同时观察组患儿临床总有效率优于对照组（χ2=4.18，P<0.05）。 结论 低分子肝素用于儿童脓毒症患者的疗效较肯定，主要机制可能与低分子肝素除具有抗凝作用外，还具有显著降低血清促炎因子IL-1和IL-6指标，提高抗炎因子IL-10指标，纠正血清促炎因子/抗炎因子比例紊乱，从而更能控制炎症反应过程密切相关。
[关键词] 脓毒症；儿童；低分子肝素；促炎因子；抗炎因子
[中图分类号] R459.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）27-0029-03
[Abstract] Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin in the treatment of sepsis in children and its effect on proinflammatory/anti-inflammatory factors. Methods 72 children with sepsis hospitalized in the pediatric or ICU Department from January 2014 to December 2017 were selected and randomLy divided into observation group and control group， each had 36 cases. The two groups of children were given basic treatment such as anti-infection， fluid infusion， organ support， primary disease treatment and correction of water-electrolyte acid-base disorders. The observation group was given subcutaneous injection of 6000U of low-molecular-weight heparin， once/12 h for 7 days. The changes of serum interleukin （IL）-1， IL-6 and IL-10 levels before and after 7 days of treatment in the two groups were evaluated， and the clinical efficacy was compared. Results After 7 days of treatment， the serum levels of IL-1 and IL-6 in the two groups were significantly lower than those before， and the IL-10 level was significantly increased（P<0.01 or P<0.05）.The amplitude of change in the observation group was more significant than that in the control group（P<0.05）. At the same time， the total clinical efficacy of the observation group was better than that of the control group（χ2=4.18， P<0.05）. Conclusion Low molecular weight heparin is effective in the treatment of sepsis in children. The main mechanism may be that low molecular weight heparin， in addition to its anticoagulant effect， significantly lowers serum pro-inflammatory cytokines IL-1 and IL-6 levels， increases anti-inflammatory cytokine IL-10 levels， and corrects the proportion of serum pro-and pro-inflammatory cytokines， to control the inflammatory response better.
[Key words] Sepsis； Children； Low molecular weight heparin； Pro-inflammatory factors； Anti-inflammatory factors
脓毒症是儿童较常见的急危症，其病情进展快，可引起感染性休克、弥漫性血管内凝血（DIC）和全身多个脏器功能障碍，给患儿生命安全造成严重威胁[1，2]。脓毒症的发病机制十分复杂，大多数学者认为脓毒症时发生促炎因子/抗炎因子比例失调，引起炎症反应异常，在脓毒症发生发展过程中起重要作用，因此纠正促炎因子/抗炎因子比例失调、抑制炎症反应异常在儿童脓毒症治疗中起重要作用[3，4]。低分子肝素是经肝素降解所得的低分子量片段，用于儿童脓毒症的治疗起抗凝作用，但其抑制炎症反应作用报道相对较少[5-6]。本文分析了儿童脓毒症患者予以低分子肝素治疗的临床效果及纠正促炎因子/抗炎因子比例紊乱作用，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取72例住院儿童脓毒症患者，均为2014年1月～2017年12月我院儿科或ICU住院就诊患儿。纳入标准：①符合《儿科感染性休克（脓毒性休克）诊疗推荐方案》的标准[7]；②发病<24 h。排除标准[8]：恶性肿瘤、免疫功能低下及血液系统疾病患儿。采用抛硬币法将72例儿童脓毒症患儿分为观察组和对照组，各36例。两组患儿一般资料相接近。见表1。
1.2 治疗方法
两组患儿给予抗感染、补液、脏器支持、原发病治疗及纠正水电解质酸碱紊乱等基础治疗。观察组加用低分子肝素针（天津红日药业有限公司，规格0.6 mL/6000 U，国药准字H20000706）6000 U皮下注射，1次/12 h，连用7 d。评估两组患儿治疗前与治疗7 d后血清白介素（interleukin，IL）-1、IL-6和IL-10水平情况，并判断效果。
1.3 观察指标
1.3.1 血清IL-1、IL-6和IL-10测定 晨8：00 AM取3～5 mL患儿静脉血，离心分离血清，采用Elisa（试剂盒购买自深圳晶美公司）检测。
1.3.2 疗效评定标准[7] 显效：症状体征、APACHE Ⅱ评分和凝血指标基本消失或恢复至正常；有效：症状体征、APACHE Ⅱ评分及凝血指标较前缓解或好转；无效：未达上述标准。总有效=显效 有效。
1.4 统计学方法
采用SPSS19.0统计学软件，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患儿血清IL-1、IL-6和IL-10比较
治疗前两组血清IL-1、IL-6和IL-10差异无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组患儿血清IL-1和IL-6指标明显下降，IL-10明显上升（P<0.01或P<0.05）；且治疗后观察组变化比对照组更高（P<0.05）。见表2。
2.2 两组患儿效果比较
治疗7 d后，在总有效率方面观察组较对照组更佳（χ2=4.18，P<0.05）。见表3。
3 讨论
脓毒症是一组感染因素导致的全身炎症反应综合征，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，其本质是机体对感染性因素的反应，其病灶可由任何部位的感染引起。儿童脓毒症的发病机制至今国内外尚未完全研究清楚，近年来研究发现内毒素作为脓毒症患者的直接刺激因子，可促进机体大量分泌释放促炎症相关因子，并抑制或拮抗抗炎症相关因子的合成释放，从而使得促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱，导致炎症级联效应[9-11]。因此，纠正促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱、抑制或拮抗炎症级联效应是治疗脓毒症的新方向[12]。IL-1主要由活化单核-巨噬细胞释放，可直接或间接激活促炎因子的分泌，从而引起炎症“瀑布样”反应，并协同其他炎症因子增强炎症效应[13]。IL-6的合成细胞主要有单核巨噬细胞、活化T淋巴细胞以及B淋巴细胞，可激活炎症细胞聚集在病灶周围并活化以启动炎症效应[14]。IL-10是一种由单核巨噬细胞和T、B淋巴细胞等分泌的抗炎症因子，可直接或间接拮抗促炎因子的合成释放起抗炎效应，在炎症效应中起负性反馈作用[15]。
低分子肝素是一种从猪肠黏膜中提取的新型的抗血栓形成药物，是肝素后的产物，其分子量约4500 ku，与普通肝素具有相类似抗凝效应，且药物半衰期较长，具有快速而持久抗血栓作用，可明显改善血液高凝状态，且用药后出血风险相对较小，对血小板的产生无明显抑制作用，安全性更好[16-20]。研究已证实低分子肝素的抗凝和抗炎作用与普通肝素作用相似。在抗凝上低分子肝素主要作用于抗凝血酶-Ⅲ，通过增强其活性而发挥抗凝作用，而且能激活血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物而抑制凝血级联反应的后续步骤[21，22]；在抗炎上低分子肝素主要通过降低促炎症因子的合成，促进抗炎症因子的释放，使失调促炎因子/抗炎因子比例逐渐恢复正常起抑制炎症效应，保护脏器免受炎症因子的打击损害[23-25]。本研究显示治疗7 d后，观察组患儿血清IL-1和IL-6下降幅度较对照组更大，IL-10上升更大，且治疗后总有效率方面观察组较对照组更佳。提示低分子肝素治疗儿童脓毒症患者的效果较肯定，能降低血清促炎因子IL-1和IL-6指标，提高抗炎因子IL-10指标，纠正血清促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱起抗炎效应，从而更能控制炎症反应过程。
总之，低分子肝素用于儿童脓毒症患者的疗效较肯定，主要机制可能与低分子肝素除具有抗凝作用外，还具有降低血清IL-1和IL-6水平，提高IL-10水平，纠正促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱，从而更能控制炎症反应过程密切相关。
[参考文献]
[1] Shapiro N，Howell MD，Bates DW，et al.The association of sepsis syndrome and organ dysfunction with mortality in emergency department patients with suspected in fection[J]. Ann Emerg Med，2006，48（5）：583-590.
[2] Leea W，Conrad Lilesb. Endothelial activation，dysfunction and permeability during severe infections[J].Current Opinion in Hematology，2011，18（2）：191-196.
[3] 田惠玉，趙钗，谷藏言. 早期强化胰岛素治疗对重症脓毒症患者炎性因子及免疫功能的影响[J]. 中国现代医药杂志，2008，10（12）：59-61. [4] 宋振舉，郦珊珊，童朝阳，等. 脓毒症患者血清炎症/抗炎症细胞因子浓度与预后的相关性研究[J]. 中国急救医学，2008，28（9）：785-787.
[5] 陈朴，瞿纪静.低分子肝素治疗脓毒症疗效观察[J].浙江中西医结合杂志，2012，22（5）：336-338.
[6] 莫巧字，贾雯. 低分子肝素治疗小儿严重脓毒症临床研究[J]. 吉林医学，2016，37（8）：1936-1938.
[7] 中华医学会儿科学分会急救学组，中华医学会急诊学分会儿科组，中华儿科杂志编辑委员会. 儿科感染性休克（脓毒性休克）诊疗推荐方案[J]. 中华儿科杂志，2006，44（8）：596-598.
[8] Patrick P，Carla J，Kai Z.Biomarkers of endothelial dysfunction：Can they help us deciphering systemic inflammation and sepsis[J]. Biomarkers，2011，16（S1）：S11-S21.
[9] 赵磊，盛博，李丽娟，等. 血流感染脓毒症患者炎症因子水平与疾病严重程度相关性研究[J]. 中华医院感染学杂志，2015，31（9）：873-875.
[10] Liu X. Effect observation of small dose urokinase combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of progressive cerebral thrombosis[J]. China Health Standard Management，2015，21（2）：45-49.
[11] Ozdemir O，Sari S.Plesiomonas shigelloides sepsis and meningoen cephalitis in a surviving neonate[J]. Journal of Microbiology Immunology and Infection，2010，43（4）：344-346.
[12] 钱小顺，李天志，王俊锋，等.老年脓毒症患者细胞因子和皮质醇水平与预后的关系[J].中华老年多器官疾病杂志，2010，9（5）：412-413，416.
[13] 闫柏刚，徐世伟，刘薇，等. 胰岛素强化治疗对严重创伤患者炎性反应及预后的影响[J]. 中华烧伤杂志，2009， 25（3）：215-217.
[14] 苗健，陈晓燕，李宏，等.复方清下汤对脓毒症大鼠细胞因子白介素- 1、白介素- 6调控及肺损伤的作用[J].中国微生态学杂志，2010，22（1）：32-35.
[15] 冯刚，曹帆，俞思伟，等.胰岛素强化治疗对严重创伤中性粒细胞凋亡和炎症反应的影响[J].中国急救医学，2012，32（8）：728-731.
[16] 吴志雄，冯坤好，谭家余，等.小剂量肝素钠与低分子肝素钙对脓毒症治疗作用的对比研究[J]. 临床和实验医学杂志，2016，15（4）：359-361.
[17] Wildhagen KC，García de Frutos P，Reutelingsperger CP，et al. Non-anticoagulant heparin prevents histone- mediated cytotoxicity in vitro and improves survival in sepsis[J]. Blood，2014，123（7）：1098-1101.
[18] 华尉利，王涛.低分子肝素类注射剂仿制品的监管和技术评价进展[J].中国新药杂志，2014，31（11）：215.
[19] 崔雷，程青虹，何永来，等.低分子肝素对脓毒症大鼠可溶性血栓调节蛋白可溶性内皮细胞蛋白C受体及可溶性E-选择素的影响[J].中国老年学杂志，2015，35（18）：5058-5060.
[20] 黄涛，关琦.低分子肝素治疗严重脓毒症的临床观察[J].中国医药导报，2010，7（14）：58-59.
[21] Puymirat E，Assaoui N，Collet JP，et al. Comparison of bleeding complications and one-year survival of low molecular weight heparin versus unfractioned heparin for acute myocardial infarction in elderly patients.The FAST-MI registry[J].Int J Cardiol，2013，166（1）：106-110.
[22] 唐勇，甄玲玲，张蓓，等.低分子肝素对中国人群脓毒症疗效的Meta分析[J].医学综述，2015，21（7）：2435-2437， 2440.
[23] 林敏，王世彪，翁斌.低分子肝素钙治疗小儿脓毒症的疗效观察[J].福建医药杂志，2015，37（4）：95-96
[24] 方卫刚.低分子肝素治疗脓毒症的临床疗效观察[J].临床急症杂志，2015，20（6）：763.
[25] Cornet AD，Smit EG，Beishuizen A，et al. The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis[J]. Thromb Haemost，2007，98（3）：579-586.
（收稿日期：2018-02-25）
[关键词] 脓毒症；儿童；低分子肝素；促炎因子；抗炎因子
[中图分类号] R459.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）27-0029-03
[Abstract] Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin in the treatment of sepsis in children and its effect on proinflammatory/anti-inflammatory factors. Methods 72 children with sepsis hospitalized in the pediatric or ICU Department from January 2014 to December 2017 were selected and randomLy divided into observation group and control group， each had 36 cases. The two groups of children were given basic treatment such as anti-infection， fluid infusion， organ support， primary disease treatment and correction of water-electrolyte acid-base disorders. The observation group was given subcutaneous injection of 6000U of low-molecular-weight heparin， once/12 h for 7 days. The changes of serum interleukin （IL）-1， IL-6 and IL-10 levels before and after 7 days of treatment in the two groups were evaluated， and the clinical efficacy was compared. Results After 7 days of treatment， the serum levels of IL-1 and IL-6 in the two groups were significantly lower than those before， and the IL-10 level was significantly increased（P<0.01 or P<0.05）.The amplitude of change in the observation group was more significant than that in the control group（P<0.05）. At the same time， the total clinical efficacy of the observation group was better than that of the control group（χ2=4.18， P<0.05）. Conclusion Low molecular weight heparin is effective in the treatment of sepsis in children. The main mechanism may be that low molecular weight heparin， in addition to its anticoagulant effect， significantly lowers serum pro-inflammatory cytokines IL-1 and IL-6 levels， increases anti-inflammatory cytokine IL-10 levels， and corrects the proportion of serum pro-and pro-inflammatory cytokines， to control the inflammatory response better.
[Key words] Sepsis； Children； Low molecular weight heparin； Pro-inflammatory factors； Anti-inflammatory factors
脓毒症是儿童较常见的急危症，其病情进展快，可引起感染性休克、弥漫性血管内凝血（DIC）和全身多个脏器功能障碍，给患儿生命安全造成严重威胁[1，2]。脓毒症的发病机制十分复杂，大多数学者认为脓毒症时发生促炎因子/抗炎因子比例失调，引起炎症反应异常，在脓毒症发生发展过程中起重要作用，因此纠正促炎因子/抗炎因子比例失调、抑制炎症反应异常在儿童脓毒症治疗中起重要作用[3，4]。低分子肝素是经肝素降解所得的低分子量片段，用于儿童脓毒症的治疗起抗凝作用，但其抑制炎症反应作用报道相对较少[5-6]。本文分析了儿童脓毒症患者予以低分子肝素治疗的临床效果及纠正促炎因子/抗炎因子比例紊乱作用，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取72例住院儿童脓毒症患者，均为2014年1月～2017年12月我院儿科或ICU住院就诊患儿。纳入标准：①符合《儿科感染性休克（脓毒性休克）诊疗推荐方案》的标准[7]；②发病<24 h。排除标准[8]：恶性肿瘤、免疫功能低下及血液系统疾病患儿。采用抛硬币法将72例儿童脓毒症患儿分为观察组和对照组，各36例。两组患儿一般资料相接近。见表1。
1.2 治疗方法
两组患儿给予抗感染、补液、脏器支持、原发病治疗及纠正水电解质酸碱紊乱等基础治疗。观察组加用低分子肝素针（天津红日药业有限公司，规格0.6 mL/6000 U，国药准字H20000706）6000 U皮下注射，1次/12 h，连用7 d。评估两组患儿治疗前与治疗7 d后血清白介素（interleukin，IL）-1、IL-6和IL-10水平情况，并判断效果。
1.3 观察指标
1.3.1 血清IL-1、IL-6和IL-10测定 晨8：00 AM取3～5 mL患儿静脉血，离心分离血清，采用Elisa（试剂盒购买自深圳晶美公司）检测。
1.3.2 疗效评定标准[7] 显效：症状体征、APACHE Ⅱ评分和凝血指标基本消失或恢复至正常；有效：症状体征、APACHE Ⅱ评分及凝血指标较前缓解或好转；无效：未达上述标准。总有效=显效 有效。
1.4 统计学方法
采用SPSS19.0统计学软件，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患儿血清IL-1、IL-6和IL-10比较
治疗前两组血清IL-1、IL-6和IL-10差异无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组患儿血清IL-1和IL-6指标明显下降，IL-10明显上升（P<0.01或P<0.05）；且治疗后观察组变化比对照组更高（P<0.05）。见表2。
2.2 两组患儿效果比较
治疗7 d后，在总有效率方面观察组较对照组更佳（χ2=4.18，P<0.05）。见表3。
3 讨论
脓毒症是一组感染因素导致的全身炎症反应综合征，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，其本质是机体对感染性因素的反应，其病灶可由任何部位的感染引起。儿童脓毒症的发病机制至今国内外尚未完全研究清楚，近年来研究发现内毒素作为脓毒症患者的直接刺激因子，可促进机体大量分泌释放促炎症相关因子，并抑制或拮抗抗炎症相关因子的合成释放，从而使得促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱，导致炎症级联效应[9-11]。因此，纠正促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱、抑制或拮抗炎症级联效应是治疗脓毒症的新方向[12]。IL-1主要由活化单核-巨噬细胞释放，可直接或间接激活促炎因子的分泌，从而引起炎症“瀑布样”反应，并协同其他炎症因子增强炎症效应[13]。IL-6的合成细胞主要有单核巨噬细胞、活化T淋巴细胞以及B淋巴细胞，可激活炎症细胞聚集在病灶周围并活化以启动炎症效应[14]。IL-10是一种由单核巨噬细胞和T、B淋巴细胞等分泌的抗炎症因子，可直接或间接拮抗促炎因子的合成释放起抗炎效应，在炎症效应中起负性反馈作用[15]。
低分子肝素是一种从猪肠黏膜中提取的新型的抗血栓形成药物，是肝素后的产物，其分子量约4500 ku，与普通肝素具有相类似抗凝效应，且药物半衰期较长，具有快速而持久抗血栓作用，可明显改善血液高凝状态，且用药后出血风险相对较小，对血小板的产生无明显抑制作用，安全性更好[16-20]。研究已证实低分子肝素的抗凝和抗炎作用与普通肝素作用相似。在抗凝上低分子肝素主要作用于抗凝血酶-Ⅲ，通过增强其活性而发挥抗凝作用，而且能激活血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物而抑制凝血级联反应的后续步骤[21，22]；在抗炎上低分子肝素主要通过降低促炎症因子的合成，促进抗炎症因子的释放，使失调促炎因子/抗炎因子比例逐渐恢复正常起抑制炎症效应，保护脏器免受炎症因子的打击损害[23-25]。本研究显示治疗7 d后，观察组患儿血清IL-1和IL-6下降幅度较对照组更大，IL-10上升更大，且治疗后总有效率方面观察组较对照组更佳。提示低分子肝素治疗儿童脓毒症患者的效果较肯定，能降低血清促炎因子IL-1和IL-6指标，提高抗炎因子IL-10指标，纠正血清促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱起抗炎效应，从而更能控制炎症反应过程。
总之，低分子肝素用于儿童脓毒症患者的疗效较肯定，主要机制可能与低分子肝素除具有抗凝作用外，还具有降低血清IL-1和IL-6水平，提高IL-10水平，纠正促炎因子/抗炎因子比例失调紊乱，从而更能控制炎症反应过程密切相关。
[参考文献]
[1] Shapiro N，Howell MD，Bates DW，et al.The association of sepsis syndrome and organ dysfunction with mortality in emergency department patients with suspected in fection[J]. Ann Emerg Med，2006，48（5）：583-590.
[2] Leea W，Conrad Lilesb. Endothelial activation，dysfunction and permeability during severe infections[J].Current Opinion in Hematology，2011，18（2）：191-196.
[3] 田惠玉，趙钗，谷藏言. 早期强化胰岛素治疗对重症脓毒症患者炎性因子及免疫功能的影响[J]. 中国现代医药杂志，2008，10（12）：59-61. [4] 宋振舉，郦珊珊，童朝阳，等. 脓毒症患者血清炎症/抗炎症细胞因子浓度与预后的相关性研究[J]. 中国急救医学，2008，28（9）：785-787.
[5] 陈朴，瞿纪静.低分子肝素治疗脓毒症疗效观察[J].浙江中西医结合杂志，2012，22（5）：336-338.
[6] 莫巧字，贾雯. 低分子肝素治疗小儿严重脓毒症临床研究[J]. 吉林医学，2016，37（8）：1936-1938.
[7] 中华医学会儿科学分会急救学组，中华医学会急诊学分会儿科组，中华儿科杂志编辑委员会. 儿科感染性休克（脓毒性休克）诊疗推荐方案[J]. 中华儿科杂志，2006，44（8）：596-598.
[8] Patrick P，Carla J，Kai Z.Biomarkers of endothelial dysfunction：Can they help us deciphering systemic inflammation and sepsis[J]. Biomarkers，2011，16（S1）：S11-S21.
[9] 赵磊，盛博，李丽娟，等. 血流感染脓毒症患者炎症因子水平与疾病严重程度相关性研究[J]. 中华医院感染学杂志，2015，31（9）：873-875.
[10] Liu X. Effect observation of small dose urokinase combined with low molecular weight heparin calcium in the treatment of progressive cerebral thrombosis[J]. China Health Standard Management，2015，21（2）：45-49.
[11] Ozdemir O，Sari S.Plesiomonas shigelloides sepsis and meningoen cephalitis in a surviving neonate[J]. Journal of Microbiology Immunology and Infection，2010，43（4）：344-346.
[12] 钱小顺，李天志，王俊锋，等.老年脓毒症患者细胞因子和皮质醇水平与预后的关系[J].中华老年多器官疾病杂志，2010，9（5）：412-413，416.
[13] 闫柏刚，徐世伟，刘薇，等. 胰岛素强化治疗对严重创伤患者炎性反应及预后的影响[J]. 中华烧伤杂志，2009， 25（3）：215-217.
[14] 苗健，陈晓燕，李宏，等.复方清下汤对脓毒症大鼠细胞因子白介素- 1、白介素- 6调控及肺损伤的作用[J].中国微生态学杂志，2010，22（1）：32-35.
[15] 冯刚，曹帆，俞思伟，等.胰岛素强化治疗对严重创伤中性粒细胞凋亡和炎症反应的影响[J].中国急救医学，2012，32（8）：728-731.
[16] 吴志雄，冯坤好，谭家余，等.小剂量肝素钠与低分子肝素钙对脓毒症治疗作用的对比研究[J]. 临床和实验医学杂志，2016，15（4）：359-361.
[17] Wildhagen KC，García de Frutos P，Reutelingsperger CP，et al. Non-anticoagulant heparin prevents histone- mediated cytotoxicity in vitro and improves survival in sepsis[J]. Blood，2014，123（7）：1098-1101.
[18] 华尉利，王涛.低分子肝素类注射剂仿制品的监管和技术评价进展[J].中国新药杂志，2014，31（11）：215.
[19] 崔雷，程青虹，何永来，等.低分子肝素对脓毒症大鼠可溶性血栓调节蛋白可溶性内皮细胞蛋白C受体及可溶性E-选择素的影响[J].中国老年学杂志，2015，35（18）：5058-5060.
[20] 黄涛，关琦.低分子肝素治疗严重脓毒症的临床观察[J].中国医药导报，2010，7（14）：58-59.
[21] Puymirat E，Assaoui N，Collet JP，et al. Comparison of bleeding complications and one-year survival of low molecular weight heparin versus unfractioned heparin for acute myocardial infarction in elderly patients.The FAST-MI registry[J].Int J Cardiol，2013，166（1）：106-110.
[22] 唐勇，甄玲玲，张蓓，等.低分子肝素对中国人群脓毒症疗效的Meta分析[J].医学综述，2015，21（7）：2435-2437， 2440.
[23] 林敏，王世彪，翁斌.低分子肝素钙治疗小儿脓毒症的疗效观察[J].福建医药杂志，2015，37（4）：95-96
[24] 方卫刚.低分子肝素治疗脓毒症的临床疗效观察[J].临床急症杂志，2015，20（6）：763.
[25] Cornet AD，Smit EG，Beishuizen A，et al. The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis[J]. Thromb Haemost，2007，98（3）：579-586.
（收稿日期：2018-02-25）