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【摘要】目的:探讨减少川崎病发生冠状动脉病变的治疗方法。方法:用川芎嗪结合西药治疗川崎病92例,观察临床表现的消失时间和冠状动脉病变的发生率。结果:川芎嗪结合西药治疗川崎病,冠状动脉病变发生率为10.4%,纯西药组29.5%,有显著差异(P<0.05),而临床表现的消退时间无明显差异性。结论:川芎嗪对减少川崎病发生冠状动脉病变有显著的治疗和预防作用。
【关键词】川崎病;冠状动脉;川芎嗪
【中图分类号】R2-031【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-009-2
[Abstract]:Objective To find the method to reduce the coronary artery lesion in Kawasaki disease.Methods Ninty-two patients with Kawasaki disease were combined treated by tetramethyl pyrazine and western medicine,observed curative effect. Results In tetramethyl pyrazine combined with western medicine group,coronary artery lesion incidence was 10.4%,while in pure western medicine group,the incidence was 29.5%. There are significant differences (P <0.05). But the fade time of clinical manifestations showed no obvious differences. Conclusion tetramethyl pyrazine is effective to reduce the incidence of coronary artery lesion.
[Key words]:Kawasaki disease;coronary artery;tetramethyl pyrazine
川崎病(kawasaki disease,KD)又名皮肤粘膜淋巴结综合征,是一种原因不明确的小儿常见自身免疫性血管炎综合征。主要病理改变为全身非特异性血管炎,累及中小血管,特别是冠状动脉,可形成冠状动脉瘤,引起血栓性梗塞、狭窄,导致心肌梗塞、猝死。防止其冠状动脉病变的发生是川崎病预后的关键,我们从2003年6月—2009年10月用川芎嗪结合西医治疗小儿川崎病,经临床观察,效果良好,报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
根据第三届国际川崎病会议修订的诊断标准(1988年12月修订),我院儿科从2003年6月—2009年10月治疗KD患儿92例,男54例,女38例,男:女比例1.42:1;年龄最小的6个月,最大的9岁,其中5岁以内68例(73.9.%),2岁以内24例(26.1%);分别在发病2～12d用药。
1.2临床表现
主要表现为发热、皮疹、粘膜充血、手足硬性水肿、脱皮、淋巴结肿大、肛周潮红脱皮。92例均有发热,发热病程1～12d,平均发热6d,多为不规则热。总发热天数<10d,足硬性水肿。恢复期58例出现指趾端膜性脱皮;32例有明显的颈部淋巴结肿大,以单侧为主。
1.3实验室检查
患儿在急性期查血常规,其中白细胞及中性粒细胞升高84例;白细胞总数正常8例;血红蛋白轻度贫血56例,中重度贫血20例。血小板计数在病程第1周增高30例,病程第2～3周增高59例,最高达986×109/L。血沉在病程第1周升高54例,第2～3周升高28例。C反应蛋白(CRP)在病程第1周升高54例,第2～3周升高28例。心肌酶谱升高52例;胆固醇降低54例。
1.4心电图与二维超声心动图检查
KD患儿在治疗期间常规进行心电图与二维超声心动图检查,心电图每周检查1次,出院后1～2周检查1次,直至症状、体征、辅助检查完全正常后1～3月检查1次。超声心动图就诊时检查1次,治疗期间每2周检查1次,出院后1～3月检查1次,直至冠状动脉病变恢复正常后3～6月检查1次,随访6月～6年。
1.5治疗
本组92例,随机分为纯西药组和中西药联合组。其中纯西药组44例:给以口服阿斯匹林,急性期30～50mg/kg·d,分3次,体温正常后即减为3～5mg/kg·d,一次顿服,至临床症状消失、实验室检查恢复正常并维持3个月。有冠状动脉扩张者,服药至冠状动脉内径恢复正常后3个月。急性期给丙种球蛋白1g/kg·d,连用2d,同时加用潘生丁3～5mg/kg·d,分3次口服。中西药联合组48例:在上述西药治疗的基础上加川芎嗪静滴1—2mg/kg/次,1次/日,连用10日。
1.6疗效判定
以临床症状消失和冠状动脉变化为观察指标。(1)显效:治疗一周体温降至正常,皮肤粘膜改变消失或减轻,2～4周后冠状动脉无改变或未加重。(2)有效:治疗两周体温降至正常,皮肤粘膜改变消失或减轻,2～4周后冠状动脉仅有轻度扩张。(3)无效:治疗两周体温未降至正常或2～4周后冠状动脉有中、重度扩张或形成冠状动脉瘤。
2结果
2.1不同用药疗效比较
92例患儿不同用药有不同的结果。中西药联合用药组有效率95.85%,纯西药组有效率为81.81%。两者之间差异性显著(P<0.05),说明中西药结合治疗川崎病明显优于纯西药组。
2.2临床疗效
中西药联合组显效38例(79.16%),有效8例(16.66%),无效2例(4.16%);纯西药组显效31例(70.45%),有效5例(11.36%),无效8例(18.18%)。两组从临床症状消失情况比较无明显差别。
2.3心电图表现
本组患儿全部做心电图检查,除窦性心动过速外,心电图异常32例(34.78%),中西药联合组心电图异常18例,其中T波改变的8例,心律失常10例(其中室性早搏的3例,Ⅰ房室传导阻滞1例,房性心动过速3例,肢体导联低电压2例,电轴右偏1例);纯西药组心电图异常14例,其中T波改变的6例,心律失常8例,两组之间无差异性。
2.4冠状动脉扩张发生情况比较
两组患儿发病2～4周内二维超声心动图检查,中西药治疗组48例,发生冠状动脉扩张5例,其中轻度扩张3例,中度扩张2例,发生率为(10.4%)。纯西药组44例中,发生冠状动脉扩张13例,轻度扩张8例,中度扩张5例,发生率(29.6%)。经统计学处理两组冠状动脉扩张率差异显著(P<0.05)。
3讨论
KD是一种原因未明的表现为全身性血管炎的疾病。其病理基础是以冠状动脉为中心的变态反应性全身小血管炎。是否并发冠状动脉病变是KD患儿预后好坏的关键。早期预测KD患儿冠状动脉病变的发生,尽早采取措施预防或治疗冠状动脉病变,是影响患儿预后的关键。KD并发冠状动脉病变率各家报道不一,日本有对1009例KD病研究发现,一过性冠状动脉扩张占46%,冠状动脉瘤占21%。国内文献报道264例KD患儿,发生冠状动脉扩张27例(10.3%),冠状动脉瘤23例(8.77%)[1]。本组92例KD患儿,发生冠状动脉扩张18例(19.56%),其中冠状动脉瘤4例(4.35%),明显低于国外资料,而与国内资料相比,前者高于上述报道,考虑与就诊时间较晚有关,后者低于上述报道与绝大多数患儿就诊后应用IVIG治疗,减少了较大的冠状动脉瘤发生有关。也可能与冠状动脉扩张为一过性,错过最佳检测时期有关。因此,在急性期内选用有效的药物治疗,是减少冠状动脉病变发生的关键。
近年来临床上采用阿斯匹林口服与急性期静脉滴注丙种球蛋白的方法治疗川崎病,有效地控制了冠状动脉病变的发生,但其发生率仍为15%～20%[2]。并且丙种球蛋白价格昂贵,限制了贫困和边远地区的使用。我们采用中西医结合的方法治疗本病,在减少冠状动脉病变方面收到了较为满意的效果,使冠状动脉病变的发生率降为10.4%,明显优于纯西药组。
小儿川崎病属于中医“温病”范畴,主要因感受温热湿邪,侵犯营血所致。常见营卫合邪、气阴两燔、热入营血、气阴两虚等证。病机为热入营分,阻滞血脉,耗伤阴津,导致气阴两伤。
川芎嗪是由伞形植物川芎中提取的4-甲基吡嗪,除了具有抗血小板聚集及解聚作用,尚有扩张小动脉,改善微循环和脑循环血流量,产生抗血栓和溶栓的作用。多年来广泛应用于缺血性心脑血管疾病的临床治疗,大都获得了肯定的疗效。近来人们又发现,除用于上述疾病的治疗外,川芎嗪还有许多临床新用途。川芎嗪有对抗肾上腺素和氯化钾引起家兔离体动脉收缩的作用。能明显增加冠脉流量,降低动脉压及冠脉阻力。可通过血脑屏障,家兔静注可观察到肠系膜微循环血流速度和微血管开放数目增加,故有增进微循环的作用。能抑制ADP诱导的家兔体外血小板聚集,当1mg/ml时,其抑制率可达94.3%。大鼠静脉注射 60mg/kg时,对静脉分路血栓有抑制作用,而对家兔耳缘静脉中由凝血引起的血栓则无抑制作用,因此,川芎嗪可能通过抑制血小板聚集而阻止动脉血栓的形成。TMPZ的抗血小板功能通过诱导抑制细胞内 Ca2+动员,通过抑制磷酸二酯酶活性来增强细胞内cAMP,减少激活的血小板表面的 GP IIb/IIIa的暴露. 在CPB,TMPZ 有维护血小板的形态的完整、以及数量和功能的作用。在高切应力下,血小板血栓形成被认为是由von Willebrand factor (vWF) 与血小板受体蛋白GP Iba and GP IIb/IIIa相互作用发生的。TMPZ发挥抗血小板效应,可能是通过抑制vWF-介导的血小板血栓形成过程。此外,通过定量流式细胞仪检测到P-selectin 表面表达和微粒释放可被TMPZ抑制。TMP有直接扩血管作用,针对SKCa(small conductance calcium-activated potassium channel)的K通道特异的阻断剂或KATP(ATP-sensitive potassium channel)可以阻断TMP的作用。此外,TMP诱导的血管舒张可被可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂逆转,与K通道阻断剂相似。结果提示TMP诱导血管扩张与SKCa和 KATP。采用川芎嗪结合西药治疗川崎病,主要是取其活血、改善循环等优势,结合西药阿斯匹林的非特异性抗炎、抗血小板聚集及血栓形成的作用,取长补短,优势互补治疗本病。有改善微循环、抗氧化、抗疲劳等作用[3],而还可增加冠脉血流,改善微循环,血流速度增加,红细胞聚集程度减低,具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善微循环和抗氧化损伤作用[4]。川芎嗪具有很强的活血化瘀、散郁开结的作用,在治疗和预防心脑血管疾病方面有明显的药理学作用[5]。活血化瘀药合用可增强药物的非特异性抗感染作用。川芎嗪具有显著的强心作用,使心肌收缩力加强,心率加快,心输出量增加,周围血管扩张,血压下降,心脑血流量增加,微循环改善;并能改善全血粘度,抑制血栓形成;对延髓呼吸中枢、血管运动中枢及脊髓反射中枢具有兴奋作用。因此说,对川崎病有着很好的治疗作用,对防止冠状动脉病变的发生有较好的疗效。
参考文献
[1] 华益民,朱琦,刘翰,等.川崎病冠状动脉瘤病变的远期预后观察[J].中国实用儿科杂志,2000,15(5):279-280.
[2] 刘亚黎.川崎病的冠状动脉损害[J].实用儿科临床杂志,2001,6(5):337.
[3] 蒲春霞,方国障,金晶,等.四物汤改善小鼠造血系统损害的实验研究[J].中成药,2004,26(2):124.
[4] 李广勉.中药药理与临床[M].天津:天津科技出版公司,1992:246-248.
[5] 邓颖,郭正刚,曾兆麟,等.藏红花的药理研究进展[J].中国中药杂志,2002,27(8):565.
【关键词】川崎病;冠状动脉;川芎嗪
【中图分类号】R2-031【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-009-2
[Abstract]:Objective To find the method to reduce the coronary artery lesion in Kawasaki disease.Methods Ninty-two patients with Kawasaki disease were combined treated by tetramethyl pyrazine and western medicine,observed curative effect. Results In tetramethyl pyrazine combined with western medicine group,coronary artery lesion incidence was 10.4%,while in pure western medicine group,the incidence was 29.5%. There are significant differences (P <0.05). But the fade time of clinical manifestations showed no obvious differences. Conclusion tetramethyl pyrazine is effective to reduce the incidence of coronary artery lesion.
[Key words]:Kawasaki disease;coronary artery;tetramethyl pyrazine
川崎病(kawasaki disease,KD)又名皮肤粘膜淋巴结综合征,是一种原因不明确的小儿常见自身免疫性血管炎综合征。主要病理改变为全身非特异性血管炎,累及中小血管,特别是冠状动脉,可形成冠状动脉瘤,引起血栓性梗塞、狭窄,导致心肌梗塞、猝死。防止其冠状动脉病变的发生是川崎病预后的关键,我们从2003年6月—2009年10月用川芎嗪结合西医治疗小儿川崎病,经临床观察,效果良好,报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
根据第三届国际川崎病会议修订的诊断标准(1988年12月修订),我院儿科从2003年6月—2009年10月治疗KD患儿92例,男54例,女38例,男:女比例1.42:1;年龄最小的6个月,最大的9岁,其中5岁以内68例(73.9.%),2岁以内24例(26.1%);分别在发病2～12d用药。
1.2临床表现
主要表现为发热、皮疹、粘膜充血、手足硬性水肿、脱皮、淋巴结肿大、肛周潮红脱皮。92例均有发热,发热病程1～12d,平均发热6d,多为不规则热。总发热天数<10d,足硬性水肿。恢复期58例出现指趾端膜性脱皮;32例有明显的颈部淋巴结肿大,以单侧为主。
1.3实验室检查
患儿在急性期查血常规,其中白细胞及中性粒细胞升高84例;白细胞总数正常8例;血红蛋白轻度贫血56例,中重度贫血20例。血小板计数在病程第1周增高30例,病程第2～3周增高59例,最高达986×109/L。血沉在病程第1周升高54例,第2～3周升高28例。C反应蛋白(CRP)在病程第1周升高54例,第2～3周升高28例。心肌酶谱升高52例;胆固醇降低54例。
1.4心电图与二维超声心动图检查
KD患儿在治疗期间常规进行心电图与二维超声心动图检查,心电图每周检查1次,出院后1～2周检查1次,直至症状、体征、辅助检查完全正常后1～3月检查1次。超声心动图就诊时检查1次,治疗期间每2周检查1次,出院后1～3月检查1次,直至冠状动脉病变恢复正常后3～6月检查1次,随访6月～6年。
1.5治疗
本组92例,随机分为纯西药组和中西药联合组。其中纯西药组44例:给以口服阿斯匹林,急性期30～50mg/kg·d,分3次,体温正常后即减为3～5mg/kg·d,一次顿服,至临床症状消失、实验室检查恢复正常并维持3个月。有冠状动脉扩张者,服药至冠状动脉内径恢复正常后3个月。急性期给丙种球蛋白1g/kg·d,连用2d,同时加用潘生丁3～5mg/kg·d,分3次口服。中西药联合组48例:在上述西药治疗的基础上加川芎嗪静滴1—2mg/kg/次,1次/日,连用10日。
1.6疗效判定
以临床症状消失和冠状动脉变化为观察指标。(1)显效:治疗一周体温降至正常,皮肤粘膜改变消失或减轻,2～4周后冠状动脉无改变或未加重。(2)有效:治疗两周体温降至正常,皮肤粘膜改变消失或减轻,2～4周后冠状动脉仅有轻度扩张。(3)无效:治疗两周体温未降至正常或2～4周后冠状动脉有中、重度扩张或形成冠状动脉瘤。
2结果
2.1不同用药疗效比较
92例患儿不同用药有不同的结果。中西药联合用药组有效率95.85%,纯西药组有效率为81.81%。两者之间差异性显著(P<0.05),说明中西药结合治疗川崎病明显优于纯西药组。
2.2临床疗效
中西药联合组显效38例(79.16%),有效8例(16.66%),无效2例(4.16%);纯西药组显效31例(70.45%),有效5例(11.36%),无效8例(18.18%)。两组从临床症状消失情况比较无明显差别。
2.3心电图表现
本组患儿全部做心电图检查,除窦性心动过速外,心电图异常32例(34.78%),中西药联合组心电图异常18例,其中T波改变的8例,心律失常10例(其中室性早搏的3例,Ⅰ房室传导阻滞1例,房性心动过速3例,肢体导联低电压2例,电轴右偏1例);纯西药组心电图异常14例,其中T波改变的6例,心律失常8例,两组之间无差异性。
2.4冠状动脉扩张发生情况比较
两组患儿发病2～4周内二维超声心动图检查,中西药治疗组48例,发生冠状动脉扩张5例,其中轻度扩张3例,中度扩张2例,发生率为(10.4%)。纯西药组44例中,发生冠状动脉扩张13例,轻度扩张8例,中度扩张5例,发生率(29.6%)。经统计学处理两组冠状动脉扩张率差异显著(P<0.05)。
3讨论
KD是一种原因未明的表现为全身性血管炎的疾病。其病理基础是以冠状动脉为中心的变态反应性全身小血管炎。是否并发冠状动脉病变是KD患儿预后好坏的关键。早期预测KD患儿冠状动脉病变的发生,尽早采取措施预防或治疗冠状动脉病变,是影响患儿预后的关键。KD并发冠状动脉病变率各家报道不一,日本有对1009例KD病研究发现,一过性冠状动脉扩张占46%,冠状动脉瘤占21%。国内文献报道264例KD患儿,发生冠状动脉扩张27例(10.3%),冠状动脉瘤23例(8.77%)[1]。本组92例KD患儿,发生冠状动脉扩张18例(19.56%),其中冠状动脉瘤4例(4.35%),明显低于国外资料,而与国内资料相比,前者高于上述报道,考虑与就诊时间较晚有关,后者低于上述报道与绝大多数患儿就诊后应用IVIG治疗,减少了较大的冠状动脉瘤发生有关。也可能与冠状动脉扩张为一过性,错过最佳检测时期有关。因此,在急性期内选用有效的药物治疗,是减少冠状动脉病变发生的关键。
近年来临床上采用阿斯匹林口服与急性期静脉滴注丙种球蛋白的方法治疗川崎病,有效地控制了冠状动脉病变的发生,但其发生率仍为15%～20%[2]。并且丙种球蛋白价格昂贵,限制了贫困和边远地区的使用。我们采用中西医结合的方法治疗本病,在减少冠状动脉病变方面收到了较为满意的效果,使冠状动脉病变的发生率降为10.4%,明显优于纯西药组。
小儿川崎病属于中医“温病”范畴,主要因感受温热湿邪,侵犯营血所致。常见营卫合邪、气阴两燔、热入营血、气阴两虚等证。病机为热入营分,阻滞血脉,耗伤阴津,导致气阴两伤。
川芎嗪是由伞形植物川芎中提取的4-甲基吡嗪,除了具有抗血小板聚集及解聚作用,尚有扩张小动脉,改善微循环和脑循环血流量,产生抗血栓和溶栓的作用。多年来广泛应用于缺血性心脑血管疾病的临床治疗,大都获得了肯定的疗效。近来人们又发现,除用于上述疾病的治疗外,川芎嗪还有许多临床新用途。川芎嗪有对抗肾上腺素和氯化钾引起家兔离体动脉收缩的作用。能明显增加冠脉流量,降低动脉压及冠脉阻力。可通过血脑屏障,家兔静注可观察到肠系膜微循环血流速度和微血管开放数目增加,故有增进微循环的作用。能抑制ADP诱导的家兔体外血小板聚集,当1mg/ml时,其抑制率可达94.3%。大鼠静脉注射 60mg/kg时,对静脉分路血栓有抑制作用,而对家兔耳缘静脉中由凝血引起的血栓则无抑制作用,因此,川芎嗪可能通过抑制血小板聚集而阻止动脉血栓的形成。TMPZ的抗血小板功能通过诱导抑制细胞内 Ca2+动员,通过抑制磷酸二酯酶活性来增强细胞内cAMP,减少激活的血小板表面的 GP IIb/IIIa的暴露. 在CPB,TMPZ 有维护血小板的形态的完整、以及数量和功能的作用。在高切应力下,血小板血栓形成被认为是由von Willebrand factor (vWF) 与血小板受体蛋白GP Iba and GP IIb/IIIa相互作用发生的。TMPZ发挥抗血小板效应,可能是通过抑制vWF-介导的血小板血栓形成过程。此外,通过定量流式细胞仪检测到P-selectin 表面表达和微粒释放可被TMPZ抑制。TMP有直接扩血管作用,针对SKCa(small conductance calcium-activated potassium channel)的K通道特异的阻断剂或KATP(ATP-sensitive potassium channel)可以阻断TMP的作用。此外,TMP诱导的血管舒张可被可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂逆转,与K通道阻断剂相似。结果提示TMP诱导血管扩张与SKCa和 KATP。采用川芎嗪结合西药治疗川崎病,主要是取其活血、改善循环等优势,结合西药阿斯匹林的非特异性抗炎、抗血小板聚集及血栓形成的作用,取长补短,优势互补治疗本病。有改善微循环、抗氧化、抗疲劳等作用[3],而还可增加冠脉血流,改善微循环,血流速度增加,红细胞聚集程度减低,具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善微循环和抗氧化损伤作用[4]。川芎嗪具有很强的活血化瘀、散郁开结的作用,在治疗和预防心脑血管疾病方面有明显的药理学作用[5]。活血化瘀药合用可增强药物的非特异性抗感染作用。川芎嗪具有显著的强心作用,使心肌收缩力加强,心率加快,心输出量增加,周围血管扩张,血压下降,心脑血流量增加,微循环改善;并能改善全血粘度,抑制血栓形成;对延髓呼吸中枢、血管运动中枢及脊髓反射中枢具有兴奋作用。因此说,对川崎病有着很好的治疗作用,对防止冠状动脉病变的发生有较好的疗效。
参考文献
[1] 华益民,朱琦,刘翰,等.川崎病冠状动脉瘤病变的远期预后观察[J].中国实用儿科杂志,2000,15(5):279-280.
[2] 刘亚黎.川崎病的冠状动脉损害[J].实用儿科临床杂志,2001,6(5):337.
[3] 蒲春霞,方国障,金晶,等.四物汤改善小鼠造血系统损害的实验研究[J].中成药,2004,26(2):124.
[4] 李广勉.中药药理与临床[M].天津:天津科技出版公司,1992:246-248.
[5] 邓颖,郭正刚,曾兆麟,等.藏红花的药理研究进展[J].中国中药杂志,2002,27(8):565.