论文部分内容阅读
[摘要]氟喹诺酮类药物是指含氟的第三代喹诺酮药物，由于在原有的结构中加入了氟，致使其在药代学和临床应用诸方面得以扩大。近年来，随着β-内酰胺类和氨基糖甙类药物的耐药菌株的增加，氟喹诺酮类药物越来越受到临床工作的重用。
[关键词]氟喹诺酮类药理
中图分类号:R96 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2013)28-0313-01
氟喹諾酮类药物是指含氟的第三代喹诺酮药物，由于在原有的结构中加入了氟，致使其在药代学和临床应用诸方面得以扩大。近年来，随着β-内酰胺类和氨基糖甙类药物的耐药菌株的增加，氟喹诺酮类药物越来越受到临床工作的重用。因此，为便于临床上正确地使用该类药物，现就它们的药理特点做一简单的综述。
一、抗菌活性广泛
1、本类药物对革兰阳性球菌具有抗菌作用，但抗菌活性较肠杆菌科细菌差。环丙沙星、氧氟沙星、妥苏沙星、司帕沙星、培氟沙星等均具有杀菌作用。以环丙沙星为最强。诺氟沙星对革兰阳性球菌几乎无效。
2、对多数肠杆菌科细菌有良好的杀灭作用，其中以环丙沙星为最强，依次为司帕沙星、妥苏沙星、左氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星。
3、对奈瑟菌属的作用以司帕沙星的活性为强，并且强于头孢噻肟，头孢他啶等。
4、对流感嗜血杆菌的抗菌活性依次为：司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>培氟沙星。
5、对绿脓杆菌的抗菌活性以环丙沙星最强。诺氟沙星几乎无活性。
6、对厌氧菌的作用以氧氟沙星为强，环丙沙星次之。
7、环丙沙星、司帕沙星、妥苏沙星对结核分枝杆菌有效。
8、司帕沙星对衣原体和支原体有很强的抗菌活性。
二、独特的抗菌作用机制
本类药物主要是通过抑制细菌内的DNA旋转酶，导致细菌不能控制mRNA和蛋白质的合成，DNA不能复制，进而影响染色体的形成，细菌最终不能分裂和死亡。故而为快速杀菌剂。
细菌对本类药物的耐药性主要是DNA旋转酶A亚单位突变或细菌对药物的渗透性改变所致，不同于其它药物的耐药性是由于质粒介导所致。因本类药物作用机制独特，并且与其它药物无交叉耐药现象，故可以和β-内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类等药物联合应用，以增强其抗菌作用。
三、氟喹诺酮类药物的耐药机制
1、拓扑异构酶Ⅱ
基因突变引起靶酶DNA螺旋酶的改变，是主要的耐药机制。拓扑异构酶Ⅱ又常称为DNA螺旋酶，为一个四聚体，由2个A亚基和2个B亚基组成，分别由gyrA和gyrB编码，DNA螺旋酶催化DNA逆向超螺旋，当喹诺酮类药物抑制此酶活性时，将阻止DNA复制、修复、转录，染色体分离及其他功能，从而达到杀菌目的。旋转酶基因突变引起的耐药，在大肠埃希菌中研究较多，大肠埃希菌gyrA基因序列上，67-106残基区域常发生突变，因而命名为喹诺酮类药物耐药决定区，每一种gyrA突变都可造成对喹诺酮类所有药物交叉耐药，当同一基因上发生2个以上位点的突变时，引起的耐药频率远高于单位点突变。喹诺酮耐药基因突变在染色体上，至今尚未见质粒介导耐药的报道。DNA螺旋酶突变的精确机制目前还不很清楚，QRDR可能位于喹诺酮类药物作用区内或在其附近，gryA的改变产生耐药有两种解释，一种是由于酶结构的改变引起空间上的障碍，阻止喹诺酮类药物进入喹诺酮类药物作用区；另一种是由于物理化学变化干扰喹诺酮类药物一酶DNA相互作用。
2、拓扑异构酶Ⅳ
拓扑异构酶Ⅳ的改变，产生对药物的低水平耐药。当拓扑异构酶Ⅱ、Ⅳ均发生变化，则耐药程更大。
3、主动排出系统
细菌细胞膜上的一类蛋白质，在能量的支持下，可将药物选择性或非选择性地排出细胞。在多种细菌中都已发现各种各样的主动排出系统，对革兰阴性杆菌研究得最为详尽。由于膜蛋白可将许多不同结构的抗生素主动排出菌体，从而容易造成细菌的多重耐药，膜蛋白的活性要依赖跨膜的质子梯度。在临床分离的耐药株中，已发现旋转酶突变与排出性耐药机制共同存在，多重耐药机制在同一菌株中的同时存在，容易产生对药物的高耐药性。
四、抗生素后效应
本类药物应用于机体后，体内无药时仍有1～6小时的抗菌活性，这可以帮助临床减少给药次数，减轻医疗负担。而不影响疗效。
五、药物代谢特点
1、本类药物无论口服或非口服均可达到满意的血药浓度，并且胃肠道反应少。
2、体内分布广：与其与血浆蛋白的结合低有关，几乎可以到达机体的任何组织器官，如胃肠道、呼吸道、泌尿道生殖道、浆膜腔和骨组织。
3、多数药物通过肝脏代谢转化或由肾脏排泄，根据品种不同差别较大，部分以原形由肾脏或胆汁排泄，兼有上述二种途径排泄的药物其半衰期短，如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星，而司帕沙星、双氟沙星主要由肾脏以原形排出故半衰期长。
六、毒副反应少
本类药物的毒副反应轻，总发生率在5％左右，主要为恶心、呕吐、上腹部不适、食欲减退及便秘等胃肠道反应。部分病人可出现头昏、头痛、失眠、情绪不安等神经精神症状，少数病人有一过性转氨酶增高，尿素氮增高等，极个别病人可有皮肤瘙痒、皮疹或过敏反应。
由于本类药可进入乳汁并且主要作用于DNA旋转酶故而不宜用于哺乳期妇女、孕妇及骨骼发育不成熟儿童；因其具有神经精神作用，不宜用于中枢神经系统疾患和癫痫病人。
七、小结
总之，氟喹诺酮类药物由于其作用广泛，组织利用率高，耐药率低，副反应少，是临床值得推广使用的药物。可广泛应用于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染、骨骼系统感染及外科伤口感染。
参考文献
[1] 郑义，浅谈氟喹诺酮类药的药理特点，2011，12.
[2] 李福杏,李光沐.九十年代国际新型抗菌药─氟喹诺酮类[J]四川畜禽, 1997,(11).
[3] 李眉.氟喹诺酮类药物分析方法进展[J]药物分析杂志,1998,(06).
[关键词]氟喹诺酮类药理
中图分类号:R96 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2013)28-0313-01
氟喹諾酮类药物是指含氟的第三代喹诺酮药物，由于在原有的结构中加入了氟，致使其在药代学和临床应用诸方面得以扩大。近年来，随着β-内酰胺类和氨基糖甙类药物的耐药菌株的增加，氟喹诺酮类药物越来越受到临床工作的重用。因此，为便于临床上正确地使用该类药物，现就它们的药理特点做一简单的综述。
一、抗菌活性广泛
1、本类药物对革兰阳性球菌具有抗菌作用，但抗菌活性较肠杆菌科细菌差。环丙沙星、氧氟沙星、妥苏沙星、司帕沙星、培氟沙星等均具有杀菌作用。以环丙沙星为最强。诺氟沙星对革兰阳性球菌几乎无效。
2、对多数肠杆菌科细菌有良好的杀灭作用，其中以环丙沙星为最强，依次为司帕沙星、妥苏沙星、左氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星。
3、对奈瑟菌属的作用以司帕沙星的活性为强，并且强于头孢噻肟，头孢他啶等。
4、对流感嗜血杆菌的抗菌活性依次为：司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>培氟沙星。
5、对绿脓杆菌的抗菌活性以环丙沙星最强。诺氟沙星几乎无活性。
6、对厌氧菌的作用以氧氟沙星为强，环丙沙星次之。
7、环丙沙星、司帕沙星、妥苏沙星对结核分枝杆菌有效。
8、司帕沙星对衣原体和支原体有很强的抗菌活性。
二、独特的抗菌作用机制
本类药物主要是通过抑制细菌内的DNA旋转酶，导致细菌不能控制mRNA和蛋白质的合成，DNA不能复制，进而影响染色体的形成，细菌最终不能分裂和死亡。故而为快速杀菌剂。
细菌对本类药物的耐药性主要是DNA旋转酶A亚单位突变或细菌对药物的渗透性改变所致，不同于其它药物的耐药性是由于质粒介导所致。因本类药物作用机制独特，并且与其它药物无交叉耐药现象，故可以和β-内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类等药物联合应用，以增强其抗菌作用。
三、氟喹诺酮类药物的耐药机制
1、拓扑异构酶Ⅱ
基因突变引起靶酶DNA螺旋酶的改变，是主要的耐药机制。拓扑异构酶Ⅱ又常称为DNA螺旋酶，为一个四聚体，由2个A亚基和2个B亚基组成，分别由gyrA和gyrB编码，DNA螺旋酶催化DNA逆向超螺旋，当喹诺酮类药物抑制此酶活性时，将阻止DNA复制、修复、转录，染色体分离及其他功能，从而达到杀菌目的。旋转酶基因突变引起的耐药，在大肠埃希菌中研究较多，大肠埃希菌gyrA基因序列上，67-106残基区域常发生突变，因而命名为喹诺酮类药物耐药决定区，每一种gyrA突变都可造成对喹诺酮类所有药物交叉耐药，当同一基因上发生2个以上位点的突变时，引起的耐药频率远高于单位点突变。喹诺酮耐药基因突变在染色体上，至今尚未见质粒介导耐药的报道。DNA螺旋酶突变的精确机制目前还不很清楚，QRDR可能位于喹诺酮类药物作用区内或在其附近，gryA的改变产生耐药有两种解释，一种是由于酶结构的改变引起空间上的障碍，阻止喹诺酮类药物进入喹诺酮类药物作用区；另一种是由于物理化学变化干扰喹诺酮类药物一酶DNA相互作用。
2、拓扑异构酶Ⅳ
拓扑异构酶Ⅳ的改变，产生对药物的低水平耐药。当拓扑异构酶Ⅱ、Ⅳ均发生变化，则耐药程更大。
3、主动排出系统
细菌细胞膜上的一类蛋白质，在能量的支持下，可将药物选择性或非选择性地排出细胞。在多种细菌中都已发现各种各样的主动排出系统，对革兰阴性杆菌研究得最为详尽。由于膜蛋白可将许多不同结构的抗生素主动排出菌体，从而容易造成细菌的多重耐药，膜蛋白的活性要依赖跨膜的质子梯度。在临床分离的耐药株中，已发现旋转酶突变与排出性耐药机制共同存在，多重耐药机制在同一菌株中的同时存在，容易产生对药物的高耐药性。
四、抗生素后效应
本类药物应用于机体后，体内无药时仍有1～6小时的抗菌活性，这可以帮助临床减少给药次数，减轻医疗负担。而不影响疗效。
五、药物代谢特点
1、本类药物无论口服或非口服均可达到满意的血药浓度，并且胃肠道反应少。
2、体内分布广：与其与血浆蛋白的结合低有关，几乎可以到达机体的任何组织器官，如胃肠道、呼吸道、泌尿道生殖道、浆膜腔和骨组织。
3、多数药物通过肝脏代谢转化或由肾脏排泄，根据品种不同差别较大，部分以原形由肾脏或胆汁排泄，兼有上述二种途径排泄的药物其半衰期短，如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星，而司帕沙星、双氟沙星主要由肾脏以原形排出故半衰期长。
六、毒副反应少
本类药物的毒副反应轻，总发生率在5％左右，主要为恶心、呕吐、上腹部不适、食欲减退及便秘等胃肠道反应。部分病人可出现头昏、头痛、失眠、情绪不安等神经精神症状，少数病人有一过性转氨酶增高，尿素氮增高等，极个别病人可有皮肤瘙痒、皮疹或过敏反应。
由于本类药可进入乳汁并且主要作用于DNA旋转酶故而不宜用于哺乳期妇女、孕妇及骨骼发育不成熟儿童；因其具有神经精神作用，不宜用于中枢神经系统疾患和癫痫病人。
七、小结
总之，氟喹诺酮类药物由于其作用广泛，组织利用率高，耐药率低，副反应少，是临床值得推广使用的药物。可广泛应用于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染、骨骼系统感染及外科伤口感染。
参考文献
[1] 郑义，浅谈氟喹诺酮类药的药理特点，2011，12.
[2] 李福杏,李光沐.九十年代国际新型抗菌药─氟喹诺酮类[J]四川畜禽, 1997,(11).
[3] 李眉.氟喹诺酮类药物分析方法进展[J]药物分析杂志,1998,(06).