探讨空腹血糖对肝癌发病的影响。
方法采用回顾性队列研究方法。收集2006年7月至2015年12月由华北理工大学附属开滦总医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦荆各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院行健康体检的94 264例受试者的体检资料；男75 134例，女19 130例；年龄为(51±12)岁，年龄范围为18～98岁。依据受试者空腹血糖三分位水平将其分为3组：31 083例受试者空腹血糖<4.82 mmol/L设为T1组，31 594例受试者4.82 mmol/L≤空腹血糖<5.49 mmol/L设为T2组，31 587例受试者空腹血糖≥5.49 mmol/L设为T3组。由固定医师团队于2006、2008、2010、2012、2014年在相同地点按相同健康体检顺序对受试者进行5次健康体检。收集流行病学调查内容、人体测量学及实验室检查指标。观察指标：(1)3组受试者的临床特征比较。(2)受试者随访和肝癌的发病情况。(3)受试者非肝癌相关死亡情况。(4)影响受试者新发肝癌的危险因素分析。(5)空腹血糖对肝癌模型预测价值的比较。(6)竞争风险模型分析空腹血糖对新发肝癌的影响。采用健康体检的方式进行随访，随访内容为肝癌新发病情况和患者生存情况。以2006年首次健康体检时间作为随访的起始时间，随访终止事件为发生肝癌、失访、死亡，随访时间截至2015年12月31日。正态分布的计量资料以Mean±SD表示，多组间比较采用单因素方差分析。偏态分布的计量资料以M(范围)表示，多组间比较采用Kruskal－Wallis秩和检验。计数资料以绝对数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan－Meier法计算累积发病率和累积死亡率，并绘制发病曲线，累积发病率和累积死亡率的组间比较采用Log－rank法检验。采用人年发病率(发病密度)计算不同空腹血糖水平受试者肝癌发病情况。采用COX比例风险模型分析不同空腹血糖水平(连续变量和分类变量)对新发肝癌的风险比(HR)和95%可信区间。使用限制性立方样条曲线(RCS)计算连续变化的空腹血糖和肝癌发病风险的剂量反应关系。使用似然比检验和赤池信息量准则(AIC)计算空腹血糖对肝癌预测模型拟合情况的影响。使用C－统计量计算不同模型的预测能力。使用竞争风险模型中的部分分布风险函数(SD)和原因别风险函数(CS)分析空腹血糖影响肝癌发病的净效应值。
结果(1)3组受试者的临床特征比较：T1组受试者男性、年龄、收缩压、舒张压、腰围、体质量指数、总胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、三酰甘油、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝分别为23 567例、(51±13)岁、(128±21)mmHg(1mmHg＝0.133 kPa)、(82±12)mmHg、(86±10)cm、(24±3)kg/m2、(4.8±1.2)mmol/L、17.12 U/L(12.21～24.01 U/L)、1.18 mmol/L(0.82～1.75 mmol/L)、5 080例、9 423例、4 779例、724例、7 591例；T2组分别为24 870例、(50±12)岁、(129±20)mmHg、(83±12)mmHg、(86±10)cm、(25±3)kg/m2、(4.9±1.1)mmol/L、18.31 U/L(13.01～24.31 U/L)、1.23 mmol/L(0.88～1.83 mmol/L)、5 448例、9 397例、4 570例、619例、9 009例；T3组分别为26 697例、(53±11)岁、(135±22)mmHg、(86±12)mmHg、(89±10)cm、(26±3)kg/m2、(5.1±1.2)mmol/L、19.00 U/L(13.79～26.61 U/L)、1.44 mmol/L(1.00～2.21 mmol/L)、6 354例、10 292例、5 369例、608例、13 397例；3组上述指标比较，差异均有统计学意义(χ2＝761.68，F＝417.84，1 010.71，747.64，702.73，1 075.06，703.83, χ2＝447.44，2 109.38，165.97，66.69，78.90，15.50，2 576.95，P<0.05)。(2)受试者随访和肝癌的发病情况：94 264例受试者总随访时间为817 475人年，肝癌发病密度为3.71/10 000人年。女性受试者肝癌发病密度为1.13/10 000人年，男性受试者为4.37/10 000人年。T1组、T2组、T3组受试者肝癌的发病密度分别为2.84/10 000人年、3.64/10 000人年、4.64/10 000人年；累积发病率分别为2.76‰、3.90‰、4.90‰，3组累积发病率比较，差异有统计学意义(χ2＝11.95，P<0.05)。T1组与T2组受试者的累积发病率比较，差异无统计学意义(χ2＝2.73，P>0.05)；T3组分别与T1组、T2组受试者累积发病率比较，差异均有统计学意义(χ2＝11.56，4.10，P<0.05)。(3)受试者非肝癌相关死亡情况：94 264例受试者随访期间，非肝癌相关死亡6 880例，非肝癌相关死亡密度为84.16/10 000人年。T1组、T2组、T3组受试者非肝癌相关死亡密度分别为79.19/10 000人年、68.17/10 000人年、105.32/10 000人年；累积死亡率分别为78.90‰、67.80‰、104.40‰，3组累积死亡率比较，差异有统计学意义(χ2＝1 231.46，P<0.05)。T1组分别与T2组、T3组受试者累积死亡率比较，差异均有统计学意义(χ2＝5.29，4.36，P<0.05)；T2组与T3组受试者累积死亡率比较，差异无统计学意义(χ2＝0.09，P>0.05)。(4)影响受试者新发肝癌的危险因素分析。COX比例风险模型分析结果显示：校正受试者性别、年龄、体质量指数、丙氨酸氨基转移酶、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝、肝硬化、直系亲属及兄弟姐妹恶性肿瘤病史后，连续变化的空腹血糖是影响新发肝癌的因素(HR＝1.06，95%可信区间为1.01～1.12，P<0.05)；将空腹血糖进行对数转化，ln空腹血糖是影响新发肝癌的因素(HR＝1.81，95%可信区间为1.21～2.70，P<0.05)。RCS结果显示：连续变化的空腹血糖和ln空腹血糖均与肝癌发病风险呈非线性相关(RCS_S1_ χ2＝7.21，4.36，P<0.05)。将空腹血糖以分类变量带入COX比例风险模型中，同样校正上述混杂因素后，以T1组为对照组，T2组和T3组分别与T1组比较，受试者新发肝癌的风险均增加(HR＝1.45，1.67，95%可信区间为1.07～1.95，1.25～2.22，P<0.05)。(5)空腹血糖对肝癌模型预测价值的比较：建立多因素模型，将性别、年龄、体质量指数、丙氨酸氨基转移酶、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝、肝硬化、直系亲属及兄弟姐妹恶性肿瘤病史因素带入模型中，计算此模型的C统计量、－2Log L值和AIC值，分别为0.79、6 313.30和6 345.30。将空腹血糖分类变量带入多因素模型中，以T1组为对照组，计算多因素模型＋空腹血糖模型的C统计量、－2Log L值和AIC值，分别为0.80、6 300.48和6 336.48，两种模型比较，差异有统计学意义(χ2＝12.82，P<0.05)。(6)竞争风险模型分析空腹血糖对新发肝癌的影响。竞争风险模型分析结果显示：校正性别、年龄、体质量指数、丙氨酸氨基转移酶、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝、肝硬化、直系亲属及兄弟姐妹恶性肿瘤病史后，SD模型中，以T1组为对照组，T1组与T2组比较，受试者肝癌的发病风险不受影响(HR＝1.42，95%可信区间为0.98～1.97，P>0.05)。T3组与T1组比较，受试者新发肝癌的风险增加(HR＝1.63，95%可信区间为1.16～2.26，P<0.05)。CS模型中，以T1组为对照组，T1组与T2组比较，受试者肝癌的发病风险不受影响(HR＝1.43，95%可信区间为0.99～1.97，P>0.05)。T3组与T1组比较，受试者新发肝癌的风险增加(HR＝1.65，95%可信区间为1.18～2.23，P<0.05)。
结论空腹血糖升高是肝癌发病的独立危险因素，综合分析死亡的竞争风险后，高水平空腹血糖对肝癌发病的危险效应仍存在。