【摘 要】
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胰岛功能受损的分子机制研究是揭示2型糖尿病(T2DM)发病机制的核心问题.FOXO1是胰岛素信号下游的重要靶转录因子,参与胰岛的发育,但在分化成熟的胰岛β细胞中的功能尚未阐明.
【机 构】
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第三军医大学生物化学与分子生物学教研室,第三军医大学临床微生物教研室,
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胰岛功能受损的分子机制研究是揭示2型糖尿病(T2DM)发病机制的核心问题.FOXO1是胰岛素信号下游的重要靶转录因子,参与胰岛的发育,但在分化成熟的胰岛β细胞中的功能尚未阐明.本研究采用免疫组化方法结合激光共聚焦技术观察FOXO1在胰岛的表达及细胞定位;通过基因介导的转移技术和siRNA干预技术,在培养的大鼠胰腺癌β细胞系(INS-1E)中特异高表达组成性活性的FOXO1(FOXO1-AAA)或抑制其表达水平,观察FOXO1表达水平的改变对β细胞增殖、凋亡的影响.免疫组化结果显示,FOXO1在正常胰腺组织中仅特异地表达在胰岛内.采用胰岛素与FOXO1的免疫荧光双标结合共聚焦观察进一步揭示,FOXO1主要表达在胰岛的β细胞中.Western印迹显示,腺病毒介导的基因转移技术在体外培养的INS-1E细胞中过表达FOXO1-AAA或其特异的siRNA均能有效地上调或抑制其表达水平.3H-TdR掺入实验结果显示,降低FOXO1的表达显著促进细胞增殖;反之,高表达FOXO1显著抑制细胞增殖.与之相应,MTT检测结果显示,降低FOXO1的表达对细胞存活有显著促进作用,高表达FOXO1对细胞存活有显著抑制作用.进一步采用流式细胞仪检测细胞凋亡,结果显示降低FOXO1的表达使β细胞凋亡率降低,反之高表达FOXO1使β细胞凋亡率增加.研究结果证实,胰岛β细胞中的FOXO1参与β细胞的存活、增殖、凋亡的调节.病理性高表达FOXO1可能通过阻止β细胞增殖、促进β细胞凋亡从而减少β细胞的数量,在T2DM发生中可能起重要作用.
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