论文部分内容阅读
【摘要】感染性脑水肿是神经内科常见的危重症之一,多属混合性脑水肿,是血-脑屏障(blood brain barrier,BBB)受损、颅内静脉压增高等因素导致的脑组织中水转运功能障碍,使水电解质在脑细胞膜内外的分布失衡,引起的脑体积与质量增加的病理生理现象,其发病机制十分复杂。随着分子生物学及动物模型研究技术的日趋成熟,国内外学者已对感染性脑水肿的发病机制进行了深入研究,笔者拟就近年来感染性脑水肿的研究进展综述如下。
【关键词】
感染性脑水肿;发病机制;研究进展
感染性脑水肿的发病机制为多因素所致,至今未完全阐明,目前提出以下主要机制。
1基质金属蛋白酶及组织型基质金属蛋白酶抑制因子的作用
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是一组在降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过程中起主要作用的锌、钙依赖性蛋白水解酶家族。目前己发现20多种MMPs,在中枢神经系统中MMPs与炎性反应的发生密切相关。其重要成员MMP2、MMP9可降解ECM中的Ⅳ型胶原、V型胶原酶、弹性蛋白等,参与诸多病理生理过程。脑内毛细血管基底膜与间质内的ECM是维持BBB完整的重要结构基础。MMP9降解ECM和脑血管基底膜,使BBB通透性开放或增高,导致血管源性脑水肿。MMPs在体内的表达、激活以及对底物的分解过程都受到其特异性抑制因子TIMPs的调控。MMP9前体与TIMPl以非共价键形式形成:l复合物,几乎不可逆的抑制MMP9的激活[1]。此种蛋白酶与其抑制因子的平衡在维持BBB完整性和不可通透性方面至关重要,二者保持动态平衡维持ECM的稳定及生理功能,如果打破了此平衡,使MMP9的表达绝对或相对升高,则导致基质降解过多,且破坏到细胞间的紧密连接而导致脑水肿[2,3]。Leib[4]等通过脑室内注入脑膜炎球菌制作大鼠细菌性脑膜炎感染性脑水肿模型,研究发现TIMPlmRNA在MMP9 mRNA升高的同时表达也开始增高,其增幅较MMP9 mRNA小,从而导致MMP9表达绝对或相对升高,其结果是引起ECM降解增加,BBB破坏,不但使水和电解质外流而形成血管源性脑水肿,同时中性粒细胞渗出炎性反应激活多种炎性反应介质和细胞因子,也可导致细胞毒性脑水肿。当MMP9 mRNA与TIMPl mRNA表达减弱,二者比值也降低时脑水肿程度也开始减轻,提示MMP9 mRNA及TIMPI mRNA特别是二者的比值失衡可能在BBB的破坏及感染性脑水肿的发生和发展中起作用。Tsubokawa等[5]实验研究表明人工合成MMP9外源性抑制剂BB-1101能显著减轻脑出血区周围脑水肿,也证明了MMP9升高在脑水肿中起重要作用。脑微血管内皮细胞是BBB主要结构基础,星形胶质细胞(astrocyte,AC)对维持BBB的完整性起重要作。而AC中最主要的MMPs是MMP-2,AC主要通过MMP-2调节血脑屏障的通透性,实验表明MMP-2活性增加与BBB通透性增加或崩溃、脑微血管通透性、炎性细胞侵入和脑水肿明显相关。Leppert等[6]发现,在中枢神经系统感染的炎性反应中,MMPs使BBB及血神经屏障(blood-never barrier)开放,血管起源的免疫细胞进入到神经组织。在急性炎性反应过程中,炎性反应细胞除产生MMPs外,还释放出多种细胞因子,引起毛细血管通透性增高,并与MMPs相互作用促进宿主的炎性反应,可导致细胞毒性脑水肿。二者同时存在,相互促进,形成混合性的感染性脑水肿。
2磷脂酶A2的作用
磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)是存在于细胞膜上的磷脂水解酶,是炎性反应、内毒素损伤细胞功能的关键酶。颅内感染时内毒素使磷脂酶A2激活,催化甘油磷脂上的2-sn位不饱和酰酯键水解,磷脂被水解成溶血卵磷脂和游离脂肪酸,溶血卵磷脂继而转化为血小板活化因子(platelet activating factor,PAF),而游离脂肪酸经环氧化酶和脂氧化酶途径生成前列环素(prostacyclin,Pc)、血栓素(thromboxane,TXA2)及白三烯(leukotriene,LTa)等炎性反应介质,磷脂酶A2则是形成这些炎炎性反应介质的共同限速酶,是关键的炎性介质[7]。磷脂经磷脂酶A2催化形成的等炎炎性反应介质还可直接损伤毛细血管内皮细胞,使BBB通透性增高引起混合性脑水肿。
3细胞因子和一氧化氮的作用
细胞因子和一氧化氮(nitrogen monoxidum,NO)是兼有细胞调节、神经保护和神经损伤双重作用的神经递质。细胞因子种类繁多,其中白介素1β(IL-1β),肿瘤坏死因子α(TNF-α)能通过核因子-κB(NF-κB)使巨噬细胞等细胞分泌其他细胞因子,而在脑组织损伤中占据重要地位。Holmin等[8]经脑室内注射IL-1β和TNF-α和猪颈内动脉注射重组人TNF-α后发现可引起大脑的炎性反应,大脑皮质血-脑屏障通透性增加,引起血管源性脑水肿。表明IL-1β、TNF-α在多种中枢神经系统损伤中起重要作用。中枢神经系统感染后脑组织内的IL-1β促进脑水肿的发展,其机制可能为激活胶质细胞释放其他细胞因子,促进粘附分子的表达参与炎性反应,刺激花生四烯酸的代谢使自由基和NO的合成、释放增多,产生神经毒性。同时TNF-α还可诱导血管内皮细胞表达内皮粘附分子,增加中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞与血管内皮细胞表面的粘附功能,这些细胞一旦被激活即会释放出大量的氧自由基、溶酶体等物质,破坏内皮细胞,导致血管通透性增加,引起血管源性脑水肿。适量的NO具有增强神经调节和保护作用,而高含量的NO则会损伤神经元、神经胶质细胞而诱导细胞凋亡[9]。在中枢神经系统感染时,诱导性一氧化氮合酶(NOS)在内毒素等因子的刺激下诱导NO在神经系统中过多产生,转变为神经毒素,在脑组织中形成过氧化硝酸盐并脂质过氧化,并激活多二磷酸腺苷核糖多聚酶(PARP)使血-脑屏障通透性增加,大分子物质进入脑组织,加重中枢神经系统的损伤,加重脑水肿[10]。
4内毒素的作用
革兰阴性菌是中枢神经系统感染的常见病原体,内毒素(LPS)在中枢神经系统感染导致的脑水肿中起重要作用。BBB是一个主要由内皮细胞(endothelialce ll,EC),EC的紧密连接(tightju nction,TJ)、星形胶质细胞(astrocyte),周皮细胞(pericyte)和血管周围的小胶质细胞(perivascularmicroglia)以及基膜(basementm embrane)等结构构成的复杂的细胞系统。BBB的结构基础是脑微血管内皮细胞(brainm icrovasculare ndothelialcell,BMEC),BMEC间的连接复合体为保持BBB完整性的重要组成部分,包括紧密连接(Tightju nctions,TJ)和粘附连接(Adherensju nctions,AJ)。TJ是保持BBB完整性的重要因素,外伤、缺血、缺氧、感染、免疫及理化因素等均可能引起TJ结构及功能发生改变造成BBB损害,从而导致BBB的通透性升高引起脑水肿。细菌毒素,尤其内毒素在严重毒血症基础上常合并感染中毒性脑病,后者是严重细菌感染中常见并发症。LPS由革兰阴性细菌产生,近年的研究表明,外周给予LPS可以引发复杂多样的脑内事件,LPS诱导BBB-TJ的开放,可致BBB通透性增高,导致脑水肿的发生[11]。体外实验也证实在中枢感染性疾病中,LPS可增加脑血管内皮细胞的通透性及BBB紧密连接(BBB-TJ)的开放,促使白细胞、蛋白质和炎性因子的渗入,同时细胞因子、氧自由基、血管内皮细胞生长因子、缓激酶等均可影响TJ的功能和结构导致脑水肿[12]。
5酸中毒及兴奋性氨基酸的作用
中枢神经系统发生感染后,由于缺血、缺氧葡萄糖由有氧代谢转向无氧糖酵解,产生大量乳酸根引起酸中毒,使大量Na+进入细胞内。当神经细胞坏死时大量兴奋性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)如谷氨酸、门冬氨酸等释放出细胞外,兴奋性氨基酸与其特异性受体结合后启动Na+与Ca2+通道,促使Ca2+、Na+内流,K+外流,导致细胞内Ca2+超载、脑细胞内水肿和继发性神经毒性作用[13]。中枢神经系统感染时,脑组织缺血、缺氧,N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体功能增强,使神经细胞对Ca2+、Mg2+、Na+和K+的通透性增加,细胞内离子水平增高导致细胞内渗透压增高,加重脑水肿。谷氨酸通过NMDA受体发挥神经元兴奋性毒性作用,引起细胞毒性脑水肿[14]。
6β-内啡肽的作用
在应急状态下神经肽Y(NPY)、β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)等神经肽的合成分泌增加。颅内的炎症及严重的脑水肿使坏死的脑细胞也释放β-EP于脑脊液中,使β-EP的水平进一步升高[15]。目前,关于β-内啡肽促进脑水肿形成和发展的机制尚不清楚,可能是由于:①促进Ca2+释放,使Ca2+浓度异常升高,激活膜磷脂酶A2和磷脂酶c,使膜磷脂降解;钙离子超载,触发花生四烯酸代谢和活化黄嘌呤氧化酶系统,导致氧自由基产生,神经细胞损伤,脑水肿形成。Ca2+亦可调节垂体β-内啡肽的释放,二者形成恶性循环,促进脑水肿的进一步发展[16];②对呼吸系统及心血管功能产生抑制作用,进而加重脑损伤;③抑制ATP代谢,抑制ATP向环磷腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate,cAMP)的转化,减少环磷腺苷的生成。
7水通道蛋白的作用
在诸多因素参与脑水肿形成机制中,水通道蛋白(Aquaporin,AQP)可能直接参与了脑水肿的发生发展过程。AQp4是分布在脑组织内的主要水通道蛋白,具有选择性的水转运功能,是星形胶质细胞水转运的主要通道。目前有关感染性脑水肿中脑组织AQP4表达变化的报道由于研究模型、方法的不同,结果不尽相同。Saadoun等[17]研究发现细菌性脑膜炎伴脑水肿时水肿区域星形胶质细胞AQp4 mRNA表达上调,认为AQp4促进了感染后脑水肿的形成。Tomas-Camardiel M 等[18]也认为AQp4的上调与感染性脑水肿的形成有关。然而,Bloch等[19]在研究脑脓肿引起的水肿时AQp4在细菌性脓肿引起的脑水肿中起保护作用,将激活金黄色葡萄球菌注射入AQp4基因敲除小鼠的纹状体内形成局部脑脓肿,3 d后发现敲除小鼠的颅内压和脑含水量比野生型明显增加,且野生型小鼠脑脓肿周围AQp4表达增强,表明AQp4上调抑制中枢神经系统感染引起的血管源性脑水肿的作用。
感染性脑水肿的发病机制十分复杂,对其病理生理机制探讨才刚刚起步,大多还只停留在动物实验研究阶段,对感染性脑水肿发病机制的深入研究将有可能为感染性脑水肿脑保护的研究找到新的突破点,为这一严重的致残性疾病的防治增加新的、可行的方法。
参考文献
[1]Yamaguchi M,Jadhav V,Obenaus A,et al.Matrix metalloproteinase inhibition attenuates brain edema in an in vivo model of surgicallyinduced brain injury.Neurosurgery,2007,61(5):1067-1075.
[2]Kawakita K,Kawai N,Kuroda Y,et al.Expression of matrix metalloproteinase-9 in thrombin-induced brain edema formation in rats.J Stroke Cerebrovasc Dis.2006,15(3):88-95.
[3]Alvarez JI,Teale JM Evidence for differential changes of junctional complex proteins in murine neurocysticercosis dependent upon CNS vasculature.Brain Res.2007,1169:98-111.
[4]Leib SL,Heimgartner C,Bifrare YD,et al.Dexamethasone aggravates hippocampal apoptosis and learning deficiency in pneumococcal meningitis in infant rats.Pediatr Res,2003,54(3):353-357.
[5]Tsubokawa T,Solaroglu 1,Yatsushige H,et al.Cathepsin and calpain inhibitor E64 d attenuates matrix metaUoproteinase-9 activity after foealcerebral ischemiain rats.Stroke,2006,37(7):1888-1894.
[6]LeppertD,LindbergRL,Kappes L,et al.Matrix metalloproteinases:multifunctional efectors of inflammationin multiple sclerosis and bacterial meringitis(J).Brain Res,2001,36(2-3):249-257.
[7]Triggiani M,Granata F,Giannattasio G,et al.Secretory phospholipases A2 in inflammatory and allergic diseases:not just enzymes.J Allergy Clin Immunol,2005,116(5):1000-1006.
[8]Holmin S,Mathiesen T.Intracerebral administration of interleukin-1beta and induction of inflammation,apoptosis,and vasogenic edema.J Neurosurg,2000,92(1):108-120.
[9]Roznfeld C,Martinez R,Seabra S,et al.Toxoplasma gondii prevents neuron degeneration byinterferon-gamma-activated microglia in a mechanism involving inhibition of inducible nitric oxide synthase and transforming growth factor-beta1 production by infected microglia.Am J Pathol,2005,167(4):1021-1031.
[10]Kim YH,Koh JY.The role of NADPH oxidase and neuronal nitric oxide synthase in zinc-induced poly(ADP-ribose)polymerase activation and cell death in cortical culture.J Exp Neurol,2002,177(2):407-418.
[11]De Vries HE,Blom-Roosemalen MC,De Boer AG,et al.Effect of endotoxin on permeability of bovine cerebral endothelial cell layers in vitro.Pharmacol Exp Ther,1996 ,277(3):1418-1423.
[12]Petty MA,Lo EH.Junctional complexes of the blood-brain barrier:permeability changes in neuroinflammation.Prog Neurobiol,2002,68(5):311-323.
[13]Ibrecht J,Hilgier W ,Zielinska M,et al.Extracellular concentrations of taurine,glutamate stage of thioacetamide induced hepatic failure:modulation by ketamine anesthesia.J NeurochemRes,2000,25(11):1497-1502.
[14]Anonymous.Molecular mechanism of brain injury and edema.Acta Neurochir Suppl.ActaNeurochir,2000,76(S):27-28.
[15]Binder W,Mousa SA,Sitte N,et al.Sympathetic activation triggers endogenous opioid release and analgesia within peripheral inflamed tissue.Eur Jneurosci,2004,20(1):92-100.
[16]Ya Deau JT,Morelli CM,Desravines S,et al.Inhibition by propofol of intracellular calcium mobilization in cultured mouse pituitary cells.Anesth Analg,2003,97(5):1325-1330.
[17]Saadoun S,Papadopoulos MC,Krishna S,etal.Water transport becomes uncoupled from K+siphoning in brain contusion,bacterial meningitis,and brain tumours:immunohistochemical case review.J Clin Pathol,2003,56(12):972-975.
[18]Tomás-Camardiel M,Venero JL,De Pablos RM,et al.In vivo expression of aquaporin-4 by reactive microglia.J Neurochem,2004,91(4):891-899.
[19]Bloch O,Papadopoulos MC,Manley GT,et al.Aquaporin-4 gene deletion in mice increases focal edema associated with staphylococcal brain abscess.J Neurochem,2005,95(1):254-262.
【关键词】
感染性脑水肿;发病机制;研究进展
感染性脑水肿的发病机制为多因素所致,至今未完全阐明,目前提出以下主要机制。
1基质金属蛋白酶及组织型基质金属蛋白酶抑制因子的作用
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是一组在降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过程中起主要作用的锌、钙依赖性蛋白水解酶家族。目前己发现20多种MMPs,在中枢神经系统中MMPs与炎性反应的发生密切相关。其重要成员MMP2、MMP9可降解ECM中的Ⅳ型胶原、V型胶原酶、弹性蛋白等,参与诸多病理生理过程。脑内毛细血管基底膜与间质内的ECM是维持BBB完整的重要结构基础。MMP9降解ECM和脑血管基底膜,使BBB通透性开放或增高,导致血管源性脑水肿。MMPs在体内的表达、激活以及对底物的分解过程都受到其特异性抑制因子TIMPs的调控。MMP9前体与TIMPl以非共价键形式形成:l复合物,几乎不可逆的抑制MMP9的激活[1]。此种蛋白酶与其抑制因子的平衡在维持BBB完整性和不可通透性方面至关重要,二者保持动态平衡维持ECM的稳定及生理功能,如果打破了此平衡,使MMP9的表达绝对或相对升高,则导致基质降解过多,且破坏到细胞间的紧密连接而导致脑水肿[2,3]。Leib[4]等通过脑室内注入脑膜炎球菌制作大鼠细菌性脑膜炎感染性脑水肿模型,研究发现TIMPlmRNA在MMP9 mRNA升高的同时表达也开始增高,其增幅较MMP9 mRNA小,从而导致MMP9表达绝对或相对升高,其结果是引起ECM降解增加,BBB破坏,不但使水和电解质外流而形成血管源性脑水肿,同时中性粒细胞渗出炎性反应激活多种炎性反应介质和细胞因子,也可导致细胞毒性脑水肿。当MMP9 mRNA与TIMPl mRNA表达减弱,二者比值也降低时脑水肿程度也开始减轻,提示MMP9 mRNA及TIMPI mRNA特别是二者的比值失衡可能在BBB的破坏及感染性脑水肿的发生和发展中起作用。Tsubokawa等[5]实验研究表明人工合成MMP9外源性抑制剂BB-1101能显著减轻脑出血区周围脑水肿,也证明了MMP9升高在脑水肿中起重要作用。脑微血管内皮细胞是BBB主要结构基础,星形胶质细胞(astrocyte,AC)对维持BBB的完整性起重要作。而AC中最主要的MMPs是MMP-2,AC主要通过MMP-2调节血脑屏障的通透性,实验表明MMP-2活性增加与BBB通透性增加或崩溃、脑微血管通透性、炎性细胞侵入和脑水肿明显相关。Leppert等[6]发现,在中枢神经系统感染的炎性反应中,MMPs使BBB及血神经屏障(blood-never barrier)开放,血管起源的免疫细胞进入到神经组织。在急性炎性反应过程中,炎性反应细胞除产生MMPs外,还释放出多种细胞因子,引起毛细血管通透性增高,并与MMPs相互作用促进宿主的炎性反应,可导致细胞毒性脑水肿。二者同时存在,相互促进,形成混合性的感染性脑水肿。
2磷脂酶A2的作用
磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)是存在于细胞膜上的磷脂水解酶,是炎性反应、内毒素损伤细胞功能的关键酶。颅内感染时内毒素使磷脂酶A2激活,催化甘油磷脂上的2-sn位不饱和酰酯键水解,磷脂被水解成溶血卵磷脂和游离脂肪酸,溶血卵磷脂继而转化为血小板活化因子(platelet activating factor,PAF),而游离脂肪酸经环氧化酶和脂氧化酶途径生成前列环素(prostacyclin,Pc)、血栓素(thromboxane,TXA2)及白三烯(leukotriene,LTa)等炎性反应介质,磷脂酶A2则是形成这些炎炎性反应介质的共同限速酶,是关键的炎性介质[7]。磷脂经磷脂酶A2催化形成的等炎炎性反应介质还可直接损伤毛细血管内皮细胞,使BBB通透性增高引起混合性脑水肿。
3细胞因子和一氧化氮的作用
细胞因子和一氧化氮(nitrogen monoxidum,NO)是兼有细胞调节、神经保护和神经损伤双重作用的神经递质。细胞因子种类繁多,其中白介素1β(IL-1β),肿瘤坏死因子α(TNF-α)能通过核因子-κB(NF-κB)使巨噬细胞等细胞分泌其他细胞因子,而在脑组织损伤中占据重要地位。Holmin等[8]经脑室内注射IL-1β和TNF-α和猪颈内动脉注射重组人TNF-α后发现可引起大脑的炎性反应,大脑皮质血-脑屏障通透性增加,引起血管源性脑水肿。表明IL-1β、TNF-α在多种中枢神经系统损伤中起重要作用。中枢神经系统感染后脑组织内的IL-1β促进脑水肿的发展,其机制可能为激活胶质细胞释放其他细胞因子,促进粘附分子的表达参与炎性反应,刺激花生四烯酸的代谢使自由基和NO的合成、释放增多,产生神经毒性。同时TNF-α还可诱导血管内皮细胞表达内皮粘附分子,增加中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞与血管内皮细胞表面的粘附功能,这些细胞一旦被激活即会释放出大量的氧自由基、溶酶体等物质,破坏内皮细胞,导致血管通透性增加,引起血管源性脑水肿。适量的NO具有增强神经调节和保护作用,而高含量的NO则会损伤神经元、神经胶质细胞而诱导细胞凋亡[9]。在中枢神经系统感染时,诱导性一氧化氮合酶(NOS)在内毒素等因子的刺激下诱导NO在神经系统中过多产生,转变为神经毒素,在脑组织中形成过氧化硝酸盐并脂质过氧化,并激活多二磷酸腺苷核糖多聚酶(PARP)使血-脑屏障通透性增加,大分子物质进入脑组织,加重中枢神经系统的损伤,加重脑水肿[10]。
4内毒素的作用
革兰阴性菌是中枢神经系统感染的常见病原体,内毒素(LPS)在中枢神经系统感染导致的脑水肿中起重要作用。BBB是一个主要由内皮细胞(endothelialce ll,EC),EC的紧密连接(tightju nction,TJ)、星形胶质细胞(astrocyte),周皮细胞(pericyte)和血管周围的小胶质细胞(perivascularmicroglia)以及基膜(basementm embrane)等结构构成的复杂的细胞系统。BBB的结构基础是脑微血管内皮细胞(brainm icrovasculare ndothelialcell,BMEC),BMEC间的连接复合体为保持BBB完整性的重要组成部分,包括紧密连接(Tightju nctions,TJ)和粘附连接(Adherensju nctions,AJ)。TJ是保持BBB完整性的重要因素,外伤、缺血、缺氧、感染、免疫及理化因素等均可能引起TJ结构及功能发生改变造成BBB损害,从而导致BBB的通透性升高引起脑水肿。细菌毒素,尤其内毒素在严重毒血症基础上常合并感染中毒性脑病,后者是严重细菌感染中常见并发症。LPS由革兰阴性细菌产生,近年的研究表明,外周给予LPS可以引发复杂多样的脑内事件,LPS诱导BBB-TJ的开放,可致BBB通透性增高,导致脑水肿的发生[11]。体外实验也证实在中枢感染性疾病中,LPS可增加脑血管内皮细胞的通透性及BBB紧密连接(BBB-TJ)的开放,促使白细胞、蛋白质和炎性因子的渗入,同时细胞因子、氧自由基、血管内皮细胞生长因子、缓激酶等均可影响TJ的功能和结构导致脑水肿[12]。
5酸中毒及兴奋性氨基酸的作用
中枢神经系统发生感染后,由于缺血、缺氧葡萄糖由有氧代谢转向无氧糖酵解,产生大量乳酸根引起酸中毒,使大量Na+进入细胞内。当神经细胞坏死时大量兴奋性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)如谷氨酸、门冬氨酸等释放出细胞外,兴奋性氨基酸与其特异性受体结合后启动Na+与Ca2+通道,促使Ca2+、Na+内流,K+外流,导致细胞内Ca2+超载、脑细胞内水肿和继发性神经毒性作用[13]。中枢神经系统感染时,脑组织缺血、缺氧,N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体功能增强,使神经细胞对Ca2+、Mg2+、Na+和K+的通透性增加,细胞内离子水平增高导致细胞内渗透压增高,加重脑水肿。谷氨酸通过NMDA受体发挥神经元兴奋性毒性作用,引起细胞毒性脑水肿[14]。
6β-内啡肽的作用
在应急状态下神经肽Y(NPY)、β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)等神经肽的合成分泌增加。颅内的炎症及严重的脑水肿使坏死的脑细胞也释放β-EP于脑脊液中,使β-EP的水平进一步升高[15]。目前,关于β-内啡肽促进脑水肿形成和发展的机制尚不清楚,可能是由于:①促进Ca2+释放,使Ca2+浓度异常升高,激活膜磷脂酶A2和磷脂酶c,使膜磷脂降解;钙离子超载,触发花生四烯酸代谢和活化黄嘌呤氧化酶系统,导致氧自由基产生,神经细胞损伤,脑水肿形成。Ca2+亦可调节垂体β-内啡肽的释放,二者形成恶性循环,促进脑水肿的进一步发展[16];②对呼吸系统及心血管功能产生抑制作用,进而加重脑损伤;③抑制ATP代谢,抑制ATP向环磷腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate,cAMP)的转化,减少环磷腺苷的生成。
7水通道蛋白的作用
在诸多因素参与脑水肿形成机制中,水通道蛋白(Aquaporin,AQP)可能直接参与了脑水肿的发生发展过程。AQp4是分布在脑组织内的主要水通道蛋白,具有选择性的水转运功能,是星形胶质细胞水转运的主要通道。目前有关感染性脑水肿中脑组织AQP4表达变化的报道由于研究模型、方法的不同,结果不尽相同。Saadoun等[17]研究发现细菌性脑膜炎伴脑水肿时水肿区域星形胶质细胞AQp4 mRNA表达上调,认为AQp4促进了感染后脑水肿的形成。Tomas-Camardiel M 等[18]也认为AQp4的上调与感染性脑水肿的形成有关。然而,Bloch等[19]在研究脑脓肿引起的水肿时AQp4在细菌性脓肿引起的脑水肿中起保护作用,将激活金黄色葡萄球菌注射入AQp4基因敲除小鼠的纹状体内形成局部脑脓肿,3 d后发现敲除小鼠的颅内压和脑含水量比野生型明显增加,且野生型小鼠脑脓肿周围AQp4表达增强,表明AQp4上调抑制中枢神经系统感染引起的血管源性脑水肿的作用。
感染性脑水肿的发病机制十分复杂,对其病理生理机制探讨才刚刚起步,大多还只停留在动物实验研究阶段,对感染性脑水肿发病机制的深入研究将有可能为感染性脑水肿脑保护的研究找到新的突破点,为这一严重的致残性疾病的防治增加新的、可行的方法。
参考文献
[1]Yamaguchi M,Jadhav V,Obenaus A,et al.Matrix metalloproteinase inhibition attenuates brain edema in an in vivo model of surgicallyinduced brain injury.Neurosurgery,2007,61(5):1067-1075.
[2]Kawakita K,Kawai N,Kuroda Y,et al.Expression of matrix metalloproteinase-9 in thrombin-induced brain edema formation in rats.J Stroke Cerebrovasc Dis.2006,15(3):88-95.
[3]Alvarez JI,Teale JM Evidence for differential changes of junctional complex proteins in murine neurocysticercosis dependent upon CNS vasculature.Brain Res.2007,1169:98-111.
[4]Leib SL,Heimgartner C,Bifrare YD,et al.Dexamethasone aggravates hippocampal apoptosis and learning deficiency in pneumococcal meningitis in infant rats.Pediatr Res,2003,54(3):353-357.
[5]Tsubokawa T,Solaroglu 1,Yatsushige H,et al.Cathepsin and calpain inhibitor E64 d attenuates matrix metaUoproteinase-9 activity after foealcerebral ischemiain rats.Stroke,2006,37(7):1888-1894.
[6]LeppertD,LindbergRL,Kappes L,et al.Matrix metalloproteinases:multifunctional efectors of inflammationin multiple sclerosis and bacterial meringitis(J).Brain Res,2001,36(2-3):249-257.
[7]Triggiani M,Granata F,Giannattasio G,et al.Secretory phospholipases A2 in inflammatory and allergic diseases:not just enzymes.J Allergy Clin Immunol,2005,116(5):1000-1006.
[8]Holmin S,Mathiesen T.Intracerebral administration of interleukin-1beta and induction of inflammation,apoptosis,and vasogenic edema.J Neurosurg,2000,92(1):108-120.
[9]Roznfeld C,Martinez R,Seabra S,et al.Toxoplasma gondii prevents neuron degeneration byinterferon-gamma-activated microglia in a mechanism involving inhibition of inducible nitric oxide synthase and transforming growth factor-beta1 production by infected microglia.Am J Pathol,2005,167(4):1021-1031.
[10]Kim YH,Koh JY.The role of NADPH oxidase and neuronal nitric oxide synthase in zinc-induced poly(ADP-ribose)polymerase activation and cell death in cortical culture.J Exp Neurol,2002,177(2):407-418.
[11]De Vries HE,Blom-Roosemalen MC,De Boer AG,et al.Effect of endotoxin on permeability of bovine cerebral endothelial cell layers in vitro.Pharmacol Exp Ther,1996 ,277(3):1418-1423.
[12]Petty MA,Lo EH.Junctional complexes of the blood-brain barrier:permeability changes in neuroinflammation.Prog Neurobiol,2002,68(5):311-323.
[13]Ibrecht J,Hilgier W ,Zielinska M,et al.Extracellular concentrations of taurine,glutamate stage of thioacetamide induced hepatic failure:modulation by ketamine anesthesia.J NeurochemRes,2000,25(11):1497-1502.
[14]Anonymous.Molecular mechanism of brain injury and edema.Acta Neurochir Suppl.ActaNeurochir,2000,76(S):27-28.
[15]Binder W,Mousa SA,Sitte N,et al.Sympathetic activation triggers endogenous opioid release and analgesia within peripheral inflamed tissue.Eur Jneurosci,2004,20(1):92-100.
[16]Ya Deau JT,Morelli CM,Desravines S,et al.Inhibition by propofol of intracellular calcium mobilization in cultured mouse pituitary cells.Anesth Analg,2003,97(5):1325-1330.
[17]Saadoun S,Papadopoulos MC,Krishna S,etal.Water transport becomes uncoupled from K+siphoning in brain contusion,bacterial meningitis,and brain tumours:immunohistochemical case review.J Clin Pathol,2003,56(12):972-975.
[18]Tomás-Camardiel M,Venero JL,De Pablos RM,et al.In vivo expression of aquaporin-4 by reactive microglia.J Neurochem,2004,91(4):891-899.
[19]Bloch O,Papadopoulos MC,Manley GT,et al.Aquaporin-4 gene deletion in mice increases focal edema associated with staphylococcal brain abscess.J Neurochem,2005,95(1):254-262.