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[摘要] 目的 探讨血清FER、AFP、AFP-L3联合检测在治疗原发性肝癌的应用价值。 方法 选取2014年1月～2015年12月在运城市中心医院接受治疗的98例原发性肝癌患者、72例良性肝病患者，另选85名健康志愿者作对照组，对其进行血清FER、AFP、AFP-L3检测。 结果 PHC组血清FER检测结果为（818.4±626.5）ug/L，AFP为（546.7±448.2）ug/L，AFP-L3为（109.5±61.3）ug/L，良性肝病组FER检测结果为（123.2±109.3）ug/L，AFP为（2.7±0.9）ug/L，AFP-L3为（7.1±1.9）ug/L，对照组FER检测结果为（234.7±162.2）ug/L，AFP为（5.7±3.8）ug/L，AFP-L3为（25.3±47.2）ug/L，差异均有统计学意义（P<0.05）。PHC组单独检测血清FER的敏感度为74.49%，特异度为81.32%，AFP的敏感度为70.41%，特异度为76.94%，AFP-L3的敏感度为79.27%，特异度为83.50%，对FER、AFP、AFP-L3联合检测结果显示敏感度为92.86%，特异度为86.53%，差异具有统计学意义（P<0.05）；FER、AFP、AFP-L3联合检测时AUC为0.826，高于各指标单项检测，与FER、AFP-L3相比，AUC差异有统计学意义（P<0.05）。 結论 对血清FER、AFP、AFP-L3进行联合检测可以提高原发性肝癌的诊断准确率。
[关键词] 原发性肝癌；敏感度；甲胎蛋白；特异度
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）15-190-03
[Abstract] Objective To explore the application value of combined detection of serum FER， AFP and AFP-L3 in treatment of primary liver cancer. Methods 98 patients with primary liver cancer and 72 patients with benign liver disease who were treated in Yuncheng Central Hospital from January 2014 to December 2015 were selected.85 healthy volunteers were selected as the control group.Serum FER，AFP and AFP-L3 of them were detected. Results Detection results of serum FER，AFP and AFP-L3 in the PHC group were respectively（818.4±626.5）ug/L，（546.7±448.2）ug/L，and（109.5±61.3）ug/L.Detection results of serum FER，AFP and AFP-L3 in the benign liver disease group were respectively（123.2±109.3）ug/L，（2.7±0.9）ug/L and （7.1±1.9）ug/L.Detection results of serum FER，AFP and AFP-L3 in the control group were respectively（234.7±162.2）ug/L，（5.7±3.8）ug/L and （25.3±47.2）ug/L.Difference were statistically significant（P<0.05）.Sensitivity and specificity of single detection of serum FER in PHC group were respectively 74.49% and 81.32%.Sensitivity and specificity of AFP-A were respectively 70.41% and 76.94%.Sensitivity and specificity of AFP-L3 were respectively 79.27% and 83.50%.Results of combined detection of FER，AFP and AFP-L3 showed that sensitivity and specificity were respectively 92.86% and 86.53%.Difference was statistically significant（P<0.05）.AUC of combined detection of FUC，AFP and AFP-L3 was 0.826，higher than that of single detection of every index.Compared with FER and AFP-L3，difference in AUC had statistical significance（P<0.05）. Conclusion Combined detection of serum FER，AFP and AFP-L3 can improve the accuracy of diagnosis of primary liver cancer.
[Key words] Primary liver cancer；Sensitivity；Alpha-fetoprotein；Specificity 原发性肝癌（PHC）作为世界上致死率最高的恶性肿瘤之一，我国每年因为原发性肝癌死亡的人数约11万人，占世界原发性肝癌的45%左右[1]。原发性肝癌成为仅次于胃癌、食道癌的第三大恶性肿瘤[2-3]。相关研究表明，血清甲胎蛋白（AFP）异常与原发性肝癌有着密切的联系，因此对AFP进行检测使肝癌在亚临床阶段即可做出诊断，早期切除的远期效果尤为显著[4]。血清FER被称为原发性肝癌的第二血清学标志物，可以用于对原发性肝癌的检测，能够有效检测早期肝癌，但单项指标检测的敏感性不高，易造成漏诊[5-6]。为了明确PHC的诊断效果，本研究对PHC患者进行了血清FER、AFP和AFP-L3联合检测，明确各项指标对PHC的诊断价值并分析联合检测的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月～2015年12月在运城中心医院接受治疗的98例原发性肝癌患者、72例良性肝病患者，选取85名健康志愿者作对照组，对其进行血清FER、AFP、AFP-L3检测。其中PHC患者男46例，女52例，年龄24～77岁，平均（47.3±3.4）岁；良性肝病患者男39例，女33例，年龄22～81岁，平均（46.1±3.9）岁；志愿者为健康体检者，男51例，女34例，年龄（25～78）岁，平均（50.1±2.8）岁，身体无疾病，心、肝、肾等器官功能正常，三组比较差异无统计学意义，具有可比性。
1.2 试剂与仪器
血清FER、AFP检测采用电化学发光法，使用德国罗氏公司Cobase601及配套试剂；采用ELISA法检测AFP-L3，产品由美诺伊科技生物技术有限公司提供。
1.3 方法
对试验组和健康组进行空腹血液采集，在抽取静脉血2h内对血液进行分离、检测或保存。结果判断：血清FER>150txg/L为阳性，血清AFP>71xg/L为阳性，血清AFP-L3>37.89txg/Lt21为阳性。
1.4 统计学处理
采用SPSS19.0软件对研究中得到数据进行统计学分析。计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，ROC曲线评价各指标单项及联合检测对PHC诊断的敏感性和特异性，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清FER、AFP、AFP-L3检测结果比较
PHC组、良性肝病组、健康对照组3项指标检测结果比较研究显示原发性肝癌组FER、AFP、AFP-L3检测指标高于良性肝病组和健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 血清Fer、AFP、AFP-L3单独检测和联合检测结果比较
PHC组、良性肝病组、健康对照组3项指标检测结果比较研究结果显示，PHC组FER的敏感度为74.49%，特异度为81.32%；AFP的敏感度为70.41%，特异度为76.94%；AFP-L3的敏感度为63.27%，特异度为69.50%；3项指标联合检测PHC的敏感度达92.86%，特异度为86.53%，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 FER、AFP、AFP-L3单项及联合检测的ROC曲线分析
本研究结果显示FER、AFP、AFP-L3联合检测时AUC为0.826，高于各指标单项检测，与FER、AFP-L3相比，AUC差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
FER作为一种主要分布于肝脾骨髓中的高分子蛋白，在其他细胞组织中也有分布[7]。相关研究表明，FER来源于恶性肿瘤的分泌合成，恶性肿瘤患者血清FER浓度升高，因此医学界把血清FER作为恶性腫瘤的诊断标准之一[8]。PHC患者由于肝细胞功能受损导致FER转移速度降低，FER合成的速度加快，体内的血清FER浓度不断升高[9-10]。在临床检测中，血清AFP是PHC诊断的第一指标，FER作为第二指标辅助PHC患者确定病情，对血清AFP呈阴性的疑似者，通过对FER测定诊断是否患有PHC。在本研究中PHC组中FER、AFP、AFP-L3数值均高于其他两组，PHC组血清FER检测结果为（818.4±626.5）ug/L，AFP为（546.7±448.2）ug/L，AFP-L3为（109.5±61.3）ug/L，良性肝病组FER检测结果为（123.2±109.3）ug/L，AFP为（2.7±0.9）ug/L，AFP-L3为（7.1±1.9）ug/L，健康对照组FER检测结果为（234.7±162.2）ug/L，AFP为（5.7±3.8）ug/L，AFP-L3为（25.3±47.2）ug/L，三者比较差异有统计学意义。
在PHC疾病的诊断过程中，AFP指标是确定患者是否患有疾病的依据之一，但是AFP作为诊断PHC的主要肿瘤标志物在其他恶性肿瘤中也有出现[11]，因此仅仅依靠AFP指标来确定PHC患者就会导致漏诊、误诊的几率增大。近年来相关报道显示AFP-L3主要存在于肝癌细胞中，这是由于不同的糖链结构的AFP与LCA的亲和力不同所决定的[12-14]。在PHC的诊断中，AFP-L3敏感性和特异性均高于AFP，能够有效检测PHC疾病，具有重要的临床应用价值。特异性强、敏感性好是肿瘤标志物应该具有的两个条件，理想状态下的肿瘤标志物能够在肿瘤刚开始发育时就能检测到[15-16]。PHC组单独检测FER的敏感度为74.49%，特异度为81.32%；AFP的敏感度为70.41%，特异度为76.94%；AFP-L3的敏感度为79.27%，特异度为83.50%；对血清FER、AFP和AFP-L3进行联合检测的敏感度为92.86%，特异度为86.53%，差异具有统计学意义（P<0.05）。对FER、AFP、AFP-L3单项及联合检测的ROC曲线分析结果显示FER、AFP、AFP-L3联合检测时AUC为0.826，高于各指标单项检测，与FER、AFP-L3相比，AUC差异有统计学意义（P<0.05），表明对血清FER、AFP、AFP-L3进行联合检测能够提高有效检测率。由于单独检测FER、AFP或AFP-L3存在一定的局限性，容易出现误诊、漏诊情况，对患者进行联合检测可提高对PHC的诊断率，具有较大的临床应用价值。 综上所述，FER、AFP、AFP-L3联合检测有较好的互补作用，可显著提高PHC的阳性检出率，与单项检测相比诊断效能大大提高，值得在临床推广和应用。
[参考文献]
[1] 袁星星，姜菲菲，贾泳梅，等.血清铁蛋白和甲胎蛋白及甲胎蛋白异质体-L3单项与联合检测对原发性肝癌辅助诊断的临床应用价值[J].中华检验医学杂志，2016，39（8）：604-608.
[2] 李玉柱，张玉敏.血清铁蛋白、甲胎蛋白和甲胎蛋白异质体联合检测对原发性肝癌诊断的临床意义[J].肿瘤研究与临床，2014，26（7）：468-469，472.
[3] 赵运胜，王猛，崔辰莹，等.评价8种血清标志物在原发性肝癌诊断中的临床价值[J].重庆医学，2014，43（2）：214-216.
[4] 魏雪菲，徐佩，陈载融，等.联合检测4种肿瘤标志物对诊断原发性肝癌的意义[J].检验医学与临床，2014，11（24）：3393-3394，3397.
[5] 李慧，黄祥磊，刘妍，等.GP73联合其他肿瘤标志物检测对AFP阴性原发性肝细胞癌临床诊断价值[J].标记免疫分析与临床，2016，23（4）：395-399，412.
[6] 卜阳，于松宁.5-FU与洛铂对原发性肝癌晚期患者血清AFP及TIP30水平的影响[J].中国生化药物杂志，2016，36（11）：68-70，73.
[7] 中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J].中华肝脏病杂志，2001，9（6）：324.
[8] 濮珏彪，王学锋，彭奕冰，等.血清异常凝血酶原检测在原发性肝癌临床诊断中的应用[J].检验医学，2014，29（3）：270-273.
[9] 黄东，刘丹，孙敏，等.原发性肝癌组织基质金属蛋白酶-9和磷脂酰基醇蛋白聚糖-3表达及临床病理意义[J].中华实验外科杂志，2016，33（9）：2200-2202.
[10] 赵树艳，Qin Huang-dao.AFP、AFP-L3、GP73联合检测对原发性肝癌的诊断价值[J].中国实验诊断学，2015，19（11）：1901-1903.
[11] 徐恩君，陈秋莉，李涛，等.血清AFP、AFP-L3联合检测在原发性肝癌中的诊断价值[J].安徽医科大学学报，2016，51（7）：1066-1070.
[12] 王松，袁春蓓，俞海英，等.AFP、AFP-L3%、GP73在肝硬化、肝癌患者血清中的表达及鉴别诊断价值[J].肝脏，2014，（6）：412-414.
[13] 戴亚新，张时良，裴豪，等.肝癌和肝病患者血清甲胎蛋白异质体的检测及临床意义[J].中国实验诊断学，2013，17（2）：296-298.
[14] 薄维波，秦继宝.AFP、AFP-L3、DKK1联合检测对原发性肝癌的诊断价值[J].国际检验医学杂志，2014，（20）：2765-2766，2768.
[15] 徐瀚峰，王礼学，朱传东，等.联合检测血清GP73，AFP，AFP-L3及AFU在原发性肝癌诊断中的作用[J].安徽医药，2014，18（2）：282-284.
[16] 郭娟，马刚.原发性肝癌血清 AFP、AFP-L3表达与CT影像的關系[J].贵州医药，2016，40（6）：626-628.
（收稿日期：2017-04-11）
[关键词] 原发性肝癌；敏感度；甲胎蛋白；特异度
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）15-190-03
[Abstract] Objective To explore the application value of combined detection of serum FER， AFP and AFP-L3 in treatment of primary liver cancer. Methods 98 patients with primary liver cancer and 72 patients with benign liver disease who were treated in Yuncheng Central Hospital from January 2014 to December 2015 were selected.85 healthy volunteers were selected as the control group.Serum FER，AFP and AFP-L3 of them were detected. Results Detection results of serum FER，AFP and AFP-L3 in the PHC group were respectively（818.4±626.5）ug/L，（546.7±448.2）ug/L，and（109.5±61.3）ug/L.Detection results of serum FER，AFP and AFP-L3 in the benign liver disease group were respectively（123.2±109.3）ug/L，（2.7±0.9）ug/L and （7.1±1.9）ug/L.Detection results of serum FER，AFP and AFP-L3 in the control group were respectively（234.7±162.2）ug/L，（5.7±3.8）ug/L and （25.3±47.2）ug/L.Difference were statistically significant（P<0.05）.Sensitivity and specificity of single detection of serum FER in PHC group were respectively 74.49% and 81.32%.Sensitivity and specificity of AFP-A were respectively 70.41% and 76.94%.Sensitivity and specificity of AFP-L3 were respectively 79.27% and 83.50%.Results of combined detection of FER，AFP and AFP-L3 showed that sensitivity and specificity were respectively 92.86% and 86.53%.Difference was statistically significant（P<0.05）.AUC of combined detection of FUC，AFP and AFP-L3 was 0.826，higher than that of single detection of every index.Compared with FER and AFP-L3，difference in AUC had statistical significance（P<0.05）. Conclusion Combined detection of serum FER，AFP and AFP-L3 can improve the accuracy of diagnosis of primary liver cancer.
[Key words] Primary liver cancer；Sensitivity；Alpha-fetoprotein；Specificity 原发性肝癌（PHC）作为世界上致死率最高的恶性肿瘤之一，我国每年因为原发性肝癌死亡的人数约11万人，占世界原发性肝癌的45%左右[1]。原发性肝癌成为仅次于胃癌、食道癌的第三大恶性肿瘤[2-3]。相关研究表明，血清甲胎蛋白（AFP）异常与原发性肝癌有着密切的联系，因此对AFP进行检测使肝癌在亚临床阶段即可做出诊断，早期切除的远期效果尤为显著[4]。血清FER被称为原发性肝癌的第二血清学标志物，可以用于对原发性肝癌的检测，能够有效检测早期肝癌，但单项指标检测的敏感性不高，易造成漏诊[5-6]。为了明确PHC的诊断效果，本研究对PHC患者进行了血清FER、AFP和AFP-L3联合检测，明确各项指标对PHC的诊断价值并分析联合检测的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月～2015年12月在运城中心医院接受治疗的98例原发性肝癌患者、72例良性肝病患者，选取85名健康志愿者作对照组，对其进行血清FER、AFP、AFP-L3检测。其中PHC患者男46例，女52例，年龄24～77岁，平均（47.3±3.4）岁；良性肝病患者男39例，女33例，年龄22～81岁，平均（46.1±3.9）岁；志愿者为健康体检者，男51例，女34例，年龄（25～78）岁，平均（50.1±2.8）岁，身体无疾病，心、肝、肾等器官功能正常，三组比较差异无统计学意义，具有可比性。
1.2 试剂与仪器
血清FER、AFP检测采用电化学发光法，使用德国罗氏公司Cobase601及配套试剂；采用ELISA法检测AFP-L3，产品由美诺伊科技生物技术有限公司提供。
1.3 方法
对试验组和健康组进行空腹血液采集，在抽取静脉血2h内对血液进行分离、检测或保存。结果判断：血清FER>150txg/L为阳性，血清AFP>71xg/L为阳性，血清AFP-L3>37.89txg/Lt21为阳性。
1.4 统计学处理
采用SPSS19.0软件对研究中得到数据进行统计学分析。计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，ROC曲线评价各指标单项及联合检测对PHC诊断的敏感性和特异性，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清FER、AFP、AFP-L3检测结果比较
PHC组、良性肝病组、健康对照组3项指标检测结果比较研究显示原发性肝癌组FER、AFP、AFP-L3检测指标高于良性肝病组和健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 血清Fer、AFP、AFP-L3单独检测和联合检测结果比较
PHC组、良性肝病组、健康对照组3项指标检测结果比较研究结果显示，PHC组FER的敏感度为74.49%，特异度为81.32%；AFP的敏感度为70.41%，特异度为76.94%；AFP-L3的敏感度为63.27%，特异度为69.50%；3项指标联合检测PHC的敏感度达92.86%，特异度为86.53%，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 FER、AFP、AFP-L3单项及联合检测的ROC曲线分析
本研究结果显示FER、AFP、AFP-L3联合检测时AUC为0.826，高于各指标单项检测，与FER、AFP-L3相比，AUC差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
FER作为一种主要分布于肝脾骨髓中的高分子蛋白，在其他细胞组织中也有分布[7]。相关研究表明，FER来源于恶性肿瘤的分泌合成，恶性肿瘤患者血清FER浓度升高，因此医学界把血清FER作为恶性腫瘤的诊断标准之一[8]。PHC患者由于肝细胞功能受损导致FER转移速度降低，FER合成的速度加快，体内的血清FER浓度不断升高[9-10]。在临床检测中，血清AFP是PHC诊断的第一指标，FER作为第二指标辅助PHC患者确定病情，对血清AFP呈阴性的疑似者，通过对FER测定诊断是否患有PHC。在本研究中PHC组中FER、AFP、AFP-L3数值均高于其他两组，PHC组血清FER检测结果为（818.4±626.5）ug/L，AFP为（546.7±448.2）ug/L，AFP-L3为（109.5±61.3）ug/L，良性肝病组FER检测结果为（123.2±109.3）ug/L，AFP为（2.7±0.9）ug/L，AFP-L3为（7.1±1.9）ug/L，健康对照组FER检测结果为（234.7±162.2）ug/L，AFP为（5.7±3.8）ug/L，AFP-L3为（25.3±47.2）ug/L，三者比较差异有统计学意义。
在PHC疾病的诊断过程中，AFP指标是确定患者是否患有疾病的依据之一，但是AFP作为诊断PHC的主要肿瘤标志物在其他恶性肿瘤中也有出现[11]，因此仅仅依靠AFP指标来确定PHC患者就会导致漏诊、误诊的几率增大。近年来相关报道显示AFP-L3主要存在于肝癌细胞中，这是由于不同的糖链结构的AFP与LCA的亲和力不同所决定的[12-14]。在PHC的诊断中，AFP-L3敏感性和特异性均高于AFP，能够有效检测PHC疾病，具有重要的临床应用价值。特异性强、敏感性好是肿瘤标志物应该具有的两个条件，理想状态下的肿瘤标志物能够在肿瘤刚开始发育时就能检测到[15-16]。PHC组单独检测FER的敏感度为74.49%，特异度为81.32%；AFP的敏感度为70.41%，特异度为76.94%；AFP-L3的敏感度为79.27%，特异度为83.50%；对血清FER、AFP和AFP-L3进行联合检测的敏感度为92.86%，特异度为86.53%，差异具有统计学意义（P<0.05）。对FER、AFP、AFP-L3单项及联合检测的ROC曲线分析结果显示FER、AFP、AFP-L3联合检测时AUC为0.826，高于各指标单项检测，与FER、AFP-L3相比，AUC差异有统计学意义（P<0.05），表明对血清FER、AFP、AFP-L3进行联合检测能够提高有效检测率。由于单独检测FER、AFP或AFP-L3存在一定的局限性，容易出现误诊、漏诊情况，对患者进行联合检测可提高对PHC的诊断率，具有较大的临床应用价值。 综上所述，FER、AFP、AFP-L3联合检测有较好的互补作用，可显著提高PHC的阳性检出率，与单项检测相比诊断效能大大提高，值得在临床推广和应用。
[参考文献]
[1] 袁星星，姜菲菲，贾泳梅，等.血清铁蛋白和甲胎蛋白及甲胎蛋白异质体-L3单项与联合检测对原发性肝癌辅助诊断的临床应用价值[J].中华检验医学杂志，2016，39（8）：604-608.
[2] 李玉柱，张玉敏.血清铁蛋白、甲胎蛋白和甲胎蛋白异质体联合检测对原发性肝癌诊断的临床意义[J].肿瘤研究与临床，2014，26（7）：468-469，472.
[3] 赵运胜，王猛，崔辰莹，等.评价8种血清标志物在原发性肝癌诊断中的临床价值[J].重庆医学，2014，43（2）：214-216.
[4] 魏雪菲，徐佩，陈载融，等.联合检测4种肿瘤标志物对诊断原发性肝癌的意义[J].检验医学与临床，2014，11（24）：3393-3394，3397.
[5] 李慧，黄祥磊，刘妍，等.GP73联合其他肿瘤标志物检测对AFP阴性原发性肝细胞癌临床诊断价值[J].标记免疫分析与临床，2016，23（4）：395-399，412.
[6] 卜阳，于松宁.5-FU与洛铂对原发性肝癌晚期患者血清AFP及TIP30水平的影响[J].中国生化药物杂志，2016，36（11）：68-70，73.
[7] 中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J].中华肝脏病杂志，2001，9（6）：324.
[8] 濮珏彪，王学锋，彭奕冰，等.血清异常凝血酶原检测在原发性肝癌临床诊断中的应用[J].检验医学，2014，29（3）：270-273.
[9] 黄东，刘丹，孙敏，等.原发性肝癌组织基质金属蛋白酶-9和磷脂酰基醇蛋白聚糖-3表达及临床病理意义[J].中华实验外科杂志，2016，33（9）：2200-2202.
[10] 赵树艳，Qin Huang-dao.AFP、AFP-L3、GP73联合检测对原发性肝癌的诊断价值[J].中国实验诊断学，2015，19（11）：1901-1903.
[11] 徐恩君，陈秋莉，李涛，等.血清AFP、AFP-L3联合检测在原发性肝癌中的诊断价值[J].安徽医科大学学报，2016，51（7）：1066-1070.
[12] 王松，袁春蓓，俞海英，等.AFP、AFP-L3%、GP73在肝硬化、肝癌患者血清中的表达及鉴别诊断价值[J].肝脏，2014，（6）：412-414.
[13] 戴亚新，张时良，裴豪，等.肝癌和肝病患者血清甲胎蛋白异质体的检测及临床意义[J].中国实验诊断学，2013，17（2）：296-298.
[14] 薄维波，秦继宝.AFP、AFP-L3、DKK1联合检测对原发性肝癌的诊断价值[J].国际检验医学杂志，2014，（20）：2765-2766，2768.
[15] 徐瀚峰，王礼学，朱传东，等.联合检测血清GP73，AFP，AFP-L3及AFU在原发性肝癌诊断中的作用[J].安徽医药，2014，18（2）：282-284.
[16] 郭娟，马刚.原发性肝癌血清 AFP、AFP-L3表达与CT影像的關系[J].贵州医药，2016，40（6）：626-628.
（收稿日期：2017-04-11）