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中图分类号：R972.9 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2013）13-0024-02
地奥司明是一种黄酮类衍生物，对静脉具有特异性的亲和力，可以改善静脉张力和淋巴引流，降低静脉扩张性和静脉血瘀滞。在微循环系统，因其具有维生素P样和C2样抗炎作用，减少炎性物质（如组胺、缓激肽、白三烯和前列腺素等）的释放，从而降低毛细血管壁的渗透能力，起到治疗毛细血管脆性的作用。因此，本品除在治疗急慢性痔疮方面具有良好的效果外，也用于治疗慢性下肢静脉功能不全，目前在国内已普遍应用。本文就上海市闵行区中医医院30例患者服用地奥司明片，出现肝功能异常的现象进行讨论，分析如下。
1 病例及观察方法
选取2009年12月-2012年12月服用地奥司明片患者60例，皆因下肢静脉曲张行剥脱术术后口服地奥司明片（马应龙药业集团股份有限公司，规格：0.45 g/片，批号：090801，111003，110106，110451）进行恢复治疗，年龄45～65岁，男48例，女12例。药物剂量及用法：每日2次，每次0.45 g，午餐和晚餐时各服用1次，除服用此药外未服用其它药物，服药疗程<30 d。组1：服药前30例常规检查肝功能均有不同程度的异常，但皆未达到美国创伤外科协会（AAST）损害Ⅰ级标准。组2：服药前30例常规检查肝功能均无异常。60例均无既往药物过敏史，甲型肝炎的急性抗体（HAV-IGM）阴性；两对半阴性；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎抗体均阴性；免疫缺陷病毒抗体（HIV）阴性；梅毒抗体（TP）阴性；血脂、肾功能无异常；肝区无扣痛，余无异常。
2 结果
组2服药前后以及停药后平均肝功能指标差异无统计意义（P>0.05）。然而，组1服药前后，肝功能指标统计有显著性差异（P<0.05）。此外，组1中有7例有发热、瘙痒和关节痛的临床表现，而组2没有。根据服药后肝功能检查指标和临床表现，可依据诊断为疑似药物性肝炎或酶学异常。故嘱停服地奥司明片，卧床休息，给予保肝降酶治疗。保肝降酶药物分为：①缓解炎症类一般针对丙氨酸氨基转移酶（ALT）较高者，如甘利欣胶囊，每日3次，每次150 mg；美能，每日3次，每次1～2片。②降酶类对ALT和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高疗效较好，如联苯双酯滴丸，每日3次，每次5粒；垂盆草颗粒，每日3次，每次10 g。③退黄类一般都具有酶诱导作用，对总胆汁酸（TBA）较高者效果佳，如熊去氧胆酸胶囊，每日3次，每次50 mg。④其它类，如肝泰乐，每日3次，每次3片，以及抗肝纤维化中药单味药或有效成份：丹参、当归、柴胡、桃仁、苦参和银杏叶提取物等[1]。停药后保肝降酶4周再次复查肝功能指标，指标均下降至服药前水平（表1）。
3 讨论
地奥司明为7位连有双糖基的黄酮类药物，目前广泛应用于临床。该药不良反应较少，仅有少数轻微胃肠反应和自主神经紊乱，不良反应发生率约3%，但均能迅速缓解，不必中断治疗[2]。循环系统药物地奥司明致肝功能异常发生机制目前尚未清楚。但由于其主要代谢须经一次肝肠循环，30例患者在服药前皆ALT、γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、TBA偏高，不排除有肝肠循环障碍的可能。同时，因其14%经尿排泄，代谢产物为酚酸、马尿酸[3]，从而导致服药后尿酸普遍增高。再则，自主神经紊乱在其中起着重要的作用[4]，自主神经功能异常（autonomic dysfunction， AD）的患者如一氧化氮等血管扩张物质会显著升高，同时肝脏清除能力降低，造成内脏动脉血管扩张和系统血管阻力降低、血容量再分布异常，反射性诱导交感神经系统，进而加重了疑似肝损害的各种异常表现。此外，也有可能是多种机制致肝损害重叠呈放大效应，出现肝功能指标升高。
在临床应用地奥司明时要注意观察有无肝功能异常的情况，并在服用期间行肝功能检查，如出现发热、疲倦、虚弱无力、不知原因的腹痛、食欲不振、瘙痒、关节痛和皮肤黄化等体征或症状，应立即停药并向医师报告。临床药师应在应用期间密切监控患者是否出现肝损伤的症状或征兆，做好药物不良反应监测。同时对患者的肝损害情况进行评估并提供保肝降酶治疗。本文报道意在提示使用地奥司明片过程中要加强肝功能异常患者的监测，避免肝脏功能恶化。也建议有关部门调整本药品说明书中的禁忌事项，标明肝功能不全者慎用。
参考文献
[1] 胡义扬. 中医药抗肝纤维化的研究[J]. 实用临床医药杂志， 2005， 9（7）： 18-22.
[2] 周璐. 地奥司明[J]. 医药导报， 2007， 26（10）： 1235-1236.
[3] Ibegbuna V， Nicolaides An， Sowade O， et al. Venous elasticity after treatment with daflon 500 mg[J]. Angiology， 1997， 48（1）： 45-49.
[4] 王莉， 邹志强. 肝硬化患者的自主神经功能异常研究进展[J]. 中华肝脏病杂志， 2011， 19（10）： 798-800.
（收稿日期：2013-02-18）
地奥司明是一种黄酮类衍生物，对静脉具有特异性的亲和力，可以改善静脉张力和淋巴引流，降低静脉扩张性和静脉血瘀滞。在微循环系统，因其具有维生素P样和C2样抗炎作用，减少炎性物质（如组胺、缓激肽、白三烯和前列腺素等）的释放，从而降低毛细血管壁的渗透能力，起到治疗毛细血管脆性的作用。因此，本品除在治疗急慢性痔疮方面具有良好的效果外，也用于治疗慢性下肢静脉功能不全，目前在国内已普遍应用。本文就上海市闵行区中医医院30例患者服用地奥司明片，出现肝功能异常的现象进行讨论，分析如下。
1 病例及观察方法
选取2009年12月-2012年12月服用地奥司明片患者60例，皆因下肢静脉曲张行剥脱术术后口服地奥司明片（马应龙药业集团股份有限公司，规格：0.45 g/片，批号：090801，111003，110106，110451）进行恢复治疗，年龄45～65岁，男48例，女12例。药物剂量及用法：每日2次，每次0.45 g，午餐和晚餐时各服用1次，除服用此药外未服用其它药物，服药疗程<30 d。组1：服药前30例常规检查肝功能均有不同程度的异常，但皆未达到美国创伤外科协会（AAST）损害Ⅰ级标准。组2：服药前30例常规检查肝功能均无异常。60例均无既往药物过敏史，甲型肝炎的急性抗体（HAV-IGM）阴性；两对半阴性；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎抗体均阴性；免疫缺陷病毒抗体（HIV）阴性；梅毒抗体（TP）阴性；血脂、肾功能无异常；肝区无扣痛，余无异常。
2 结果
组2服药前后以及停药后平均肝功能指标差异无统计意义（P>0.05）。然而，组1服药前后，肝功能指标统计有显著性差异（P<0.05）。此外，组1中有7例有发热、瘙痒和关节痛的临床表现，而组2没有。根据服药后肝功能检查指标和临床表现，可依据诊断为疑似药物性肝炎或酶学异常。故嘱停服地奥司明片，卧床休息，给予保肝降酶治疗。保肝降酶药物分为：①缓解炎症类一般针对丙氨酸氨基转移酶（ALT）较高者，如甘利欣胶囊，每日3次，每次150 mg；美能，每日3次，每次1～2片。②降酶类对ALT和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高疗效较好，如联苯双酯滴丸，每日3次，每次5粒；垂盆草颗粒，每日3次，每次10 g。③退黄类一般都具有酶诱导作用，对总胆汁酸（TBA）较高者效果佳，如熊去氧胆酸胶囊，每日3次，每次50 mg。④其它类，如肝泰乐，每日3次，每次3片，以及抗肝纤维化中药单味药或有效成份：丹参、当归、柴胡、桃仁、苦参和银杏叶提取物等[1]。停药后保肝降酶4周再次复查肝功能指标，指标均下降至服药前水平（表1）。
3 讨论
地奥司明为7位连有双糖基的黄酮类药物，目前广泛应用于临床。该药不良反应较少，仅有少数轻微胃肠反应和自主神经紊乱，不良反应发生率约3%，但均能迅速缓解，不必中断治疗[2]。循环系统药物地奥司明致肝功能异常发生机制目前尚未清楚。但由于其主要代谢须经一次肝肠循环，30例患者在服药前皆ALT、γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、TBA偏高，不排除有肝肠循环障碍的可能。同时，因其14%经尿排泄，代谢产物为酚酸、马尿酸[3]，从而导致服药后尿酸普遍增高。再则，自主神经紊乱在其中起着重要的作用[4]，自主神经功能异常（autonomic dysfunction， AD）的患者如一氧化氮等血管扩张物质会显著升高，同时肝脏清除能力降低，造成内脏动脉血管扩张和系统血管阻力降低、血容量再分布异常，反射性诱导交感神经系统，进而加重了疑似肝损害的各种异常表现。此外，也有可能是多种机制致肝损害重叠呈放大效应，出现肝功能指标升高。
在临床应用地奥司明时要注意观察有无肝功能异常的情况，并在服用期间行肝功能检查，如出现发热、疲倦、虚弱无力、不知原因的腹痛、食欲不振、瘙痒、关节痛和皮肤黄化等体征或症状，应立即停药并向医师报告。临床药师应在应用期间密切监控患者是否出现肝损伤的症状或征兆，做好药物不良反应监测。同时对患者的肝损害情况进行评估并提供保肝降酶治疗。本文报道意在提示使用地奥司明片过程中要加强肝功能异常患者的监测，避免肝脏功能恶化。也建议有关部门调整本药品说明书中的禁忌事项，标明肝功能不全者慎用。
参考文献
[1] 胡义扬. 中医药抗肝纤维化的研究[J]. 实用临床医药杂志， 2005， 9（7）： 18-22.
[2] 周璐. 地奥司明[J]. 医药导报， 2007， 26（10）： 1235-1236.
[3] Ibegbuna V， Nicolaides An， Sowade O， et al. Venous elasticity after treatment with daflon 500 mg[J]. Angiology， 1997， 48（1）： 45-49.
[4] 王莉， 邹志强. 肝硬化患者的自主神经功能异常研究进展[J]. 中华肝脏病杂志， 2011， 19（10）： 798-800.
（收稿日期：2013-02-18）