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摘要：目的 指南建议 65 岁以上免疫功能正常的成年人在接种23价肺炎球菌多糖疫苗 （PPSV23） 1年后接种13价肺炎球菌结合疫苗 （PCV13）。本研究评估了已接种PPSV23和未接种PPSV23成人在接种第二剂疫苗1年后 PCV13 的抗肺炎球菌吞噬活性 （OPA） 滴度中位数 （GMT）。方法 两组队列。入组标准：（1）无PPSV23接种史者，年龄60-64岁，接种PCV13疫苗1年后接受第二次PCV13疫苗，或接受PPSV23疫苗一年后接种PCV13疫苗;（2）已接受PPSV23疫苗超过5年受试者，入组时年龄≥70岁，接种PCV13或PPSV23，然后在1年后接种 PCV13。共纳入962 名受试者（无PPSV23接种史，n = 519;有PPSV23接种史，n = 443），比较各序贯接种方案之间的免疫滴度差异。结果 与第一针接种PPSV23组（PPSV23/PCV13）相比，PCV作为第一针接种剂组（PCV13/PPSV23或PCV13/ PCV13）1年后的OPA中位数明显更高，差异有统计学意义。第一针接种PPSV23组接种后产生的抗PCV13疫苗损害至少持续1年。完成两针PCV13组较仅完成PCV13第一剂1年后OPA中位数GMT明显升高。 结论 如果同时接种两种疫苗，应首先接种PCV13，首先接种PCV13可实现更高的免疫反应并持续至少1年。
关键词：抗体滴度;13价肺炎球菌结合疫苗;调理吞噬活性
肺炎球菌疾病在中老年群体中具有高发趋势，且感染相关死亡率与年龄呈正相关。老年人群通常合并基础疾病，疾病会增加肺炎球菌易感性，导致发病率和死亡率进一步增加。目前常用的两种预防肺炎球菌疾病的疫苗：23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）和13价肺炎球菌结合疫苗 （PCV13）。国家疾病预防与控制中心建议65岁以上免疫功能正常的成年人先接种PCV13，6-12 个月后接种PPSV23，同时还建议已接种一剂PPSV23的65岁以上成年人在≥ 1年后再接种一剂PCV13。本研究中的两个队列整合了PCV13和PPSV23的不同接种顺序。队列1包括60-64岁之前没有接受过PPSV23人群;队列2是70 岁及以上入组前接受过PPSV23接种大于5年。两个队列中受试对象均以不同的顺序接种接种两种疫苗，两次接种间隔1年。收集第二次疫苗接种后1年通过调理吞噬活性 （OPA） 评估的免疫原性，评估抗体的持久性。
1研究人群和方法
共纳入964名受试者（队列1，n=519;队列2，n=443），失访2人。受试者以不同顺序接种2剂PCV13或PPSV23疫苗。在最后一次接种疫苗后351-420天收集血液样本。通过测量血清型特异性（OPA）平均滴度（GMT），评估接种疫苗1年后血清抗体水平。评估疫苗持久性和抗体反应。所有患者签署知情同意，本研究通过伦理委员会审批。
本研究的样本量基于之前两个队列中资源参与后续研究的潜在合格受试者的数量。约招募了1000名完成了2项研究中任一项的受试者并收集血液样本。描述性分析全部免疫原性数据。对血清型特异性OPA滴度进行对数转换。OPA GMT采用95%CI置信区间，构建各疫苗序列组第二次接种后1年的OPA GMT双侧 95% CI模型。第二次接种后1年疫苗序列组之间OPA GMT的比较基于GMT比值。此外，对第二次与第一次接种相同或不同疫苗序列组之间1年后的OPA GMT进行了类似的比较。构建几何平均倍数上升 （GMFR） 和相应的两侧95%CI以评估第二次接种后1年4个时间点（第一次接种疫苗、第一次接种疫苗之前、第二次接种后、第二次接种前）。
2结果
1.接种第二剂后的OPA抗体滴度组间比较
未接种PPSV23的受试对象PCV13/PCV13接种组较PCV13/PPSV23序贯接种组OPA滴度在12种常见血清型中的3种血清型中相似或稍高。另外9种血清型中，PCV13/PPSV23序贯接种组OPA GMT高于PCV13/PCV13组。除了血清型5和14，PPSV23/PCV13的OPG GMT高于PCV13/PCV13。对于预先接种PPSV23的队列2受试者，PCV13/PCV13疫苗接种后1年OPA GMT在12種血清型中的11种和血清型6A中均高于PPSV23/PCV13。与第一针接种PPSV23时相比，预先接种PCV13随后序贯接种PCV13或PPSV23组OPA GMT更高，见表1。
3.未接种PPSV23人群中接种第2剂疫苗后效价评价
在所有血清型中，PCV13/PPSV23比PPSV23/PCV13值均大于1，表明PCV13/PPSV23组的GMT在数值上高于PPSV23/PCV13组。序贯接种PCV13/PPSV23后1年的OPA GMT在12种常见血清型中的10种和血清型 6A 中显着高于PPSV23/PCV13组，见表2。
讨 论
国家疾病预防与控制中心建议对之前未接种过肺炎球菌疫苗的65岁以上免疫功能正常的成年人连续接种 PCV13 和 PPSV23，首先接种 PCV13，然后在间隔超过1年之后再次接种PPSV23。这一推荐的疫苗顺序是基于研究证明首先接种 PCV7 和 PCV13 时，对两种疫苗共有的血清型有高免疫效价。本研究队列1中，60-64岁未接受PPSV23的成年人以不同的顺序接受 PCV13和PPSV23，两次接种时间间隔为1年。初始PCV13的接种上调了血清型中的序贯PPSV23给药的免疫反应。相比之下，对于所有血清型，初始 PPSV23剂量减少了对随后施用PCV13的抗体反应。由于两次接种之间的间隔时间相对较短，因此第二次接种 PCV13 （PCV13/PCV13） 或PPSV23 （PCV13/PPSV23） 后的抗体反应在大多数血清型中不劣于初始接种PCV13组，但没有后续接种并没有显著改善结局。对于大多数常见血清型，接种疫苗之间3.5至4年的较长时间间隔表明，与初次接种PPSV23或PCV13后观察到的抗体反应相比，PCV13/PPSV23组的抗体反应明显更高。对第二剂PCV13的抗体反应与最初的 PCV13反应相当，且大多数血清型中明显更高。因此，指南建议不论第一针接种PCV13或是PPSV23，更长的间隔（≥1年）可能会改善两种疫苗对血清型的免疫反应。队列2纳入研究开始前≥ 5年接受 PPSV23 的≥ 70 岁成人接种了 PCV13 或 PPSV23。受试者在 1 年后接受了额外的 PCV13 剂量。对于大多数血清型，PCV13 给药后的抗体反应明显高于 PPSV23 给药。此外，对第二剂 PCV13 的抗体反应导致与第一剂后相似的反应，表明接受第一剂 PCV13 不会对后续剂量的反应能力产生负面影响。相反，与初始 PCV13 剂量相比，所有 13 种血清型在 PPSV23 后接种 PCV13 的反应显着降低，表明 PPSV23 减弱了对后续 PCV13 疫苗接种的反应[3]。在目前的分析中，正如预期的那样，第二次疫苗接种后1年的抗体水平较第一次接种后1个月和第二次接种后 1个月观察到的峰值水平下降。在两项队列中，大多数血清型在队列2较队列1 抗体水平相似或更高。3种治疗序列之间抗体水平的比较显示，几乎所有血清型中，首先接受 PCV13（PCV13/PCV13 和 PCV13/PPSV23）的成年人在数值上高于首先接受 PPSV23的成年人（PPSV23/PCV13）。 目前的分析表明，第一劑疫苗对第二剂疫苗反应的影响持续存在。队列2从未接种过PPSV23的样本研究表明，PCV13不会削弱对后续PPSV23疫苗接种的抗体反应，反而会提高对PPSV23的抗体反应，改善至少会持续1年。相比之下，PPSV23对后续接种PCV13的负面影响也至少持续1年。未接受PPSV23 组，第二次接种疫苗后1个月PCV13的抗体反应并没有增强。序贯接种间隔过短可能是其原因。在肺炎球菌结合疫苗和 PPSV23 疫苗剂量之间使用 3 个月至 1 年的间隔时，缺乏一致的加强反应。第二剂PCV13与疫苗接种之间的较长时间间隔为3.5至 4年。研究表明疫苗接种之间的时间间隔对于获得结合疫苗的最佳免疫学效果可能是关键的。本研究中1年后的 PCV13 OPA反应表明第二次剂量诱导了持久的反应。同样，在既往接种PPSV23的人群中，OPA反应显示在第二次接种疫苗后1个月观察到的增强反应的持久性。综上，在未曾接种PPSV23和既往接种PPSV23大于5年的人群中，如果同时接种两种疫苗，则应首先接种 PCV13。首次接种PCV13可获得更高的免疫反应，并且在接种疫苗序列后至少持续1年的免疫力。
参考文献：
[1] Butler JC， Schuchat A.. Epidemiology of pneumococcal infections in the elderly. Drugs Aging. 1999;15（suppl 1）：11–19.
[2] Kobayashi M， Bennett NM， Gierke R， Almendares O， Moore MR， Whitney CG， Pilishvili T. Intervals between PCV13 and PPSV23 vaccines： recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices （ACIP）. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64（34）：944–947. doi：10.15585/mmwr.mm6434a4.
[3] Jackson LA， Gurtman A， Rice K， Pauksens K， Greenberg RN， Jones TR， Scott DA， Emini EA， Gruber WC， Schmoele-Thoma B. Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 70 years of age and older previously vaccinated with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine. 2013;31（35）：3585–3593. doi：10.1016/j.vaccine.2013.05.010.
[4] Centers for Disease Control and Prevention Manual for the surveillance of vaccine-preventable diseases. accessed 2017. September 18
[5] Ricketson LJ， Nettel-Aguirre A， Vanderkooi OG， Laupland KB， Kellner JD. Factors influencing early and late mortality in adults with invasive pneumococcal disease in Calgary， Canada： a prospective surveillance study. PLoS ONE. 2013;8（10）：e71924. doi：10.1371/journal.pone.0071924.
关键词：抗体滴度;13价肺炎球菌结合疫苗;调理吞噬活性
肺炎球菌疾病在中老年群体中具有高发趋势，且感染相关死亡率与年龄呈正相关。老年人群通常合并基础疾病，疾病会增加肺炎球菌易感性，导致发病率和死亡率进一步增加。目前常用的两种预防肺炎球菌疾病的疫苗：23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）和13价肺炎球菌结合疫苗 （PCV13）。国家疾病预防与控制中心建议65岁以上免疫功能正常的成年人先接种PCV13，6-12 个月后接种PPSV23，同时还建议已接种一剂PPSV23的65岁以上成年人在≥ 1年后再接种一剂PCV13。本研究中的两个队列整合了PCV13和PPSV23的不同接种顺序。队列1包括60-64岁之前没有接受过PPSV23人群;队列2是70 岁及以上入组前接受过PPSV23接种大于5年。两个队列中受试对象均以不同的顺序接种接种两种疫苗，两次接种间隔1年。收集第二次疫苗接种后1年通过调理吞噬活性 （OPA） 评估的免疫原性，评估抗体的持久性。
1研究人群和方法
共纳入964名受试者（队列1，n=519;队列2，n=443），失访2人。受试者以不同顺序接种2剂PCV13或PPSV23疫苗。在最后一次接种疫苗后351-420天收集血液样本。通过测量血清型特异性（OPA）平均滴度（GMT），评估接种疫苗1年后血清抗体水平。评估疫苗持久性和抗体反应。所有患者签署知情同意，本研究通过伦理委员会审批。
本研究的样本量基于之前两个队列中资源参与后续研究的潜在合格受试者的数量。约招募了1000名完成了2项研究中任一项的受试者并收集血液样本。描述性分析全部免疫原性数据。对血清型特异性OPA滴度进行对数转换。OPA GMT采用95%CI置信区间，构建各疫苗序列组第二次接种后1年的OPA GMT双侧 95% CI模型。第二次接种后1年疫苗序列组之间OPA GMT的比较基于GMT比值。此外，对第二次与第一次接种相同或不同疫苗序列组之间1年后的OPA GMT进行了类似的比较。构建几何平均倍数上升 （GMFR） 和相应的两侧95%CI以评估第二次接种后1年4个时间点（第一次接种疫苗、第一次接种疫苗之前、第二次接种后、第二次接种前）。
2结果
1.接种第二剂后的OPA抗体滴度组间比较
未接种PPSV23的受试对象PCV13/PCV13接种组较PCV13/PPSV23序贯接种组OPA滴度在12种常见血清型中的3种血清型中相似或稍高。另外9种血清型中，PCV13/PPSV23序贯接种组OPA GMT高于PCV13/PCV13组。除了血清型5和14，PPSV23/PCV13的OPG GMT高于PCV13/PCV13。对于预先接种PPSV23的队列2受试者，PCV13/PCV13疫苗接种后1年OPA GMT在12種血清型中的11种和血清型6A中均高于PPSV23/PCV13。与第一针接种PPSV23时相比，预先接种PCV13随后序贯接种PCV13或PPSV23组OPA GMT更高，见表1。
3.未接种PPSV23人群中接种第2剂疫苗后效价评价
在所有血清型中，PCV13/PPSV23比PPSV23/PCV13值均大于1，表明PCV13/PPSV23组的GMT在数值上高于PPSV23/PCV13组。序贯接种PCV13/PPSV23后1年的OPA GMT在12种常见血清型中的10种和血清型 6A 中显着高于PPSV23/PCV13组，见表2。
讨 论
国家疾病预防与控制中心建议对之前未接种过肺炎球菌疫苗的65岁以上免疫功能正常的成年人连续接种 PCV13 和 PPSV23，首先接种 PCV13，然后在间隔超过1年之后再次接种PPSV23。这一推荐的疫苗顺序是基于研究证明首先接种 PCV7 和 PCV13 时，对两种疫苗共有的血清型有高免疫效价。本研究队列1中，60-64岁未接受PPSV23的成年人以不同的顺序接受 PCV13和PPSV23，两次接种时间间隔为1年。初始PCV13的接种上调了血清型中的序贯PPSV23给药的免疫反应。相比之下，对于所有血清型，初始 PPSV23剂量减少了对随后施用PCV13的抗体反应。由于两次接种之间的间隔时间相对较短，因此第二次接种 PCV13 （PCV13/PCV13） 或PPSV23 （PCV13/PPSV23） 后的抗体反应在大多数血清型中不劣于初始接种PCV13组，但没有后续接种并没有显著改善结局。对于大多数常见血清型，接种疫苗之间3.5至4年的较长时间间隔表明，与初次接种PPSV23或PCV13后观察到的抗体反应相比，PCV13/PPSV23组的抗体反应明显更高。对第二剂PCV13的抗体反应与最初的 PCV13反应相当，且大多数血清型中明显更高。因此，指南建议不论第一针接种PCV13或是PPSV23，更长的间隔（≥1年）可能会改善两种疫苗对血清型的免疫反应。队列2纳入研究开始前≥ 5年接受 PPSV23 的≥ 70 岁成人接种了 PCV13 或 PPSV23。受试者在 1 年后接受了额外的 PCV13 剂量。对于大多数血清型，PCV13 给药后的抗体反应明显高于 PPSV23 给药。此外，对第二剂 PCV13 的抗体反应导致与第一剂后相似的反应，表明接受第一剂 PCV13 不会对后续剂量的反应能力产生负面影响。相反，与初始 PCV13 剂量相比，所有 13 种血清型在 PPSV23 后接种 PCV13 的反应显着降低，表明 PPSV23 减弱了对后续 PCV13 疫苗接种的反应[3]。在目前的分析中，正如预期的那样，第二次疫苗接种后1年的抗体水平较第一次接种后1个月和第二次接种后 1个月观察到的峰值水平下降。在两项队列中，大多数血清型在队列2较队列1 抗体水平相似或更高。3种治疗序列之间抗体水平的比较显示，几乎所有血清型中，首先接受 PCV13（PCV13/PCV13 和 PCV13/PPSV23）的成年人在数值上高于首先接受 PPSV23的成年人（PPSV23/PCV13）。 目前的分析表明，第一劑疫苗对第二剂疫苗反应的影响持续存在。队列2从未接种过PPSV23的样本研究表明，PCV13不会削弱对后续PPSV23疫苗接种的抗体反应，反而会提高对PPSV23的抗体反应，改善至少会持续1年。相比之下，PPSV23对后续接种PCV13的负面影响也至少持续1年。未接受PPSV23 组，第二次接种疫苗后1个月PCV13的抗体反应并没有增强。序贯接种间隔过短可能是其原因。在肺炎球菌结合疫苗和 PPSV23 疫苗剂量之间使用 3 个月至 1 年的间隔时，缺乏一致的加强反应。第二剂PCV13与疫苗接种之间的较长时间间隔为3.5至 4年。研究表明疫苗接种之间的时间间隔对于获得结合疫苗的最佳免疫学效果可能是关键的。本研究中1年后的 PCV13 OPA反应表明第二次剂量诱导了持久的反应。同样，在既往接种PPSV23的人群中，OPA反应显示在第二次接种疫苗后1个月观察到的增强反应的持久性。综上，在未曾接种PPSV23和既往接种PPSV23大于5年的人群中，如果同时接种两种疫苗，则应首先接种 PCV13。首次接种PCV13可获得更高的免疫反应，并且在接种疫苗序列后至少持续1年的免疫力。
参考文献：
[1] Butler JC， Schuchat A.. Epidemiology of pneumococcal infections in the elderly. Drugs Aging. 1999;15（suppl 1）：11–19.
[2] Kobayashi M， Bennett NM， Gierke R， Almendares O， Moore MR， Whitney CG， Pilishvili T. Intervals between PCV13 and PPSV23 vaccines： recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices （ACIP）. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64（34）：944–947. doi：10.15585/mmwr.mm6434a4.
[3] Jackson LA， Gurtman A， Rice K， Pauksens K， Greenberg RN， Jones TR， Scott DA， Emini EA， Gruber WC， Schmoele-Thoma B. Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 70 years of age and older previously vaccinated with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine. 2013;31（35）：3585–3593. doi：10.1016/j.vaccine.2013.05.010.
[4] Centers for Disease Control and Prevention Manual for the surveillance of vaccine-preventable diseases. accessed 2017. September 18
[5] Ricketson LJ， Nettel-Aguirre A， Vanderkooi OG， Laupland KB， Kellner JD. Factors influencing early and late mortality in adults with invasive pneumococcal disease in Calgary， Canada： a prospective surveillance study. PLoS ONE. 2013;8（10）：e71924. doi：10.1371/journal.pone.0071924.