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上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancers ， EOC）是上皮来源的卵巢恶性肿瘤，占全部卵巢肿瘤的80～90%[1]。其发病率逐年上升，仅次于宫颈癌和宫内膜癌[2]，可发生于任何年龄，易复发转移，病死率高，预后差，五年生存率仅为20% -45%[3-4]，严重威胁了妇女的健康。卵巢癌发病隐匿，临床上亦缺乏早期筛查手段，故确诊病人大多已为中晚期甚至已出现转移[5-6]。
2014年NCCN卵巢癌指南提出用于治疗卵巢癌的方法主要有手术、化疗、放疗以及靶向治疗[7]等，对于首诊患者，标准治疗方案为：最大限度的肿瘤细胞减灭术联合术后化疗;化疗以紫杉醇加铂类药物为基础的化疗为主[7]，紫杉醇联合卡铂是目前卵巢癌的一线化疗方案[8]。据报道，虽然大多数患者在治疗早期化疗效果明显，但随着化疗周期的不断增加，约80%的患者出现了不同程度的耐药[9]。表现为患者在接受规范的化疗后肿瘤未完全消退甚或仍处于进展期，或在临床症状缓解的短时间内CA125再次升高，出现腹水，或影响学发现肿大的淋巴结、盆腔包块等。复发后的卵巢癌往往对化疗药物产生耐药，不断的化疗也让很多身体状况不佳的患者难以承受而不得不放弃化疗。化疗失败意味着失去束缚的癌细胞不断增殖转移，最终导致死亡。显然，化疗耐药成为了卵巢癌治疗过程中的重要障碍，也是肿瘤复发转移以及病死率居高不下的主要原因之一[10]。
1.卵巢癌炎性相关NF-？B信号通路
研究发现，卵巢癌的发生发展与其炎性微环境息息相关，促炎因子如IL-6、IL-8和VEGF等在肿瘤组织中均呈现高表达，TLR4/MyD88 信号通路与卵巢癌的关系备受关注[11]。TLR4/MyD88的表达可促进肿瘤细胞的免疫逃逸，促进了紫杉醇耐药的发生[11]。紫杉醇的耐药机制目前尚不明确，从众多学者的研究中我们发现，紫杉醇耐药的发生是多种途径叠加的结果，主要与微管蛋白同型抗原改变[12]、微管调节蛋白的改变[13]、凋亡细胞通路的改变[14]、微管蛋白的突变[13]、铜转运蛋白的过表达[15]、P-糖蛋白的表达[16]、BRCA1基因的异常甲基化[15]、同工酶[17]、抑瘤蛋白FBW7的突变[18]、HMGB1的释放以及TLR4/MyD88/ NF-？B /PI3K/Akt一系列信号通路有关[18-19]。
TLR4（Toll-like receptor 4，Toll样受体4）是细胞膜上的I型跨膜识别受体，广泛存在于正常卵巢上皮、卵巢良性、交界性以及恶性肿瘤细胞中，以恶性肿瘤细胞中的染色最显著。而MyD88（myeloid differentiation factor 88，髓样分化因子88）接头蛋白并不表达于正常卵巢上皮组织，由于肿瘤细胞的异质性，其在同一种肿瘤组织的表达也强弱不一。研究发现，TLR4能够与MD2结合成复杂的分子结构，这个结构在紫杉醇的介导下可以形成TLR4-MD2二聚体[21]，活化接头蛋白MyD88，诱导IRAK4和cJun磷酸化从而激活NF-？B信号通路或PI3K/Akt途径，或经TRIF系列信号通路，产生一系列细胞因子、趋化因子等炎症介质，如IL-6、IL-8、VEGF等，引发炎症反应，协助肿瘤细胞的免疫逃逸。据临床报道，TLR4/MyD88阳性的卵巢癌患者，无论无进展生存时间还是总生存时间均短于TLR4/MyD88阴性的患者[22]。当Wang等[23]学者利用RNA干扰技术沉默掉MyD88+，同样浓度及诱导时间的紫杉醇作用后，其细胞中caspase-3、caspase-7的活性明显增加。
同时，研究发现紫杉醇作用于MyD88阳性表达的SKOV3细胞的半数抑制浓度（IC50）是MyD88阴性表达的A2780细胞的1.4倍[24]，这或许是患者对放化疗敏感性差异以及预后差异的主要原因。Silasi等直接根据MyD88在细胞质内的表达与否将人卵巢癌细胞分为I型卵巢癌（MyD88依赖型）、II型卵巢癌（TRIF依赖型）。其中MyD88阳性表达的卵巢癌占全部上皮性卵巢癌的70%左右，MyD88作为不良预后的独立指标，对卵巢癌患者治疗及预后具有指导作用。
2.IL-6、IL-8和VEGF的表达与卵巢癌的关系
IL-6是一种多效性细胞因子，通过干预细胞的粘附性和活动力、细胞周期相关基因以及特异性抗原的表达，对细胞的增殖分化、免疫防疫等发挥其免疫调节功能。研究发现，IL-6的分泌在卵巢肿瘤患者身上更加明显，IL-6从卵巢癌组织向腹水分泌，介导肿瘤与炎症，促进肿瘤细胞的浸润与转移[25]。越来越多的数据表明，肿瘤新生血管的形成与癌细胞的增殖受IL-6的影响，IL-6的过表达与肿瘤的侵袭性相关，血清高IL-6水平可以增加肿瘤细胞的趋化性，是预后不佳的高危因素。研究发现，紫杉醇在诱导肿瘤细胞凋亡的同时可以促进IL-6的分泌，其水平是未经紫杉醇诱导细胞分泌IL-6的两到三倍[26]，这可能与NF-κB、PI3K/Akt通路的激活、Mcl-1和survivin的表达有关。紫杉醇通过调控Jun氨基末端激酶（ Jun N-terminal kinases，JNK）信号通路IL-6基因、诱导HMGB1释放，激活TLR4/MyD88/NF-B信号通路，使 IL-6分泌增加[22]，释放的IL-6又反作用于卵巢癌细胞膜上的IL-6受体，以自分泌和旁分泌的方式再次促进IL-6的释放[26]，高水平的IL-6促进了B细胞和记忆性T细胞的聚集，影响着腹腔局部免疫系统的作用。
IL-8是一种多功能因子，具有促进炎症和细胞有丝分裂，调节免疫，刺激血管形成等多种生物学活性。在炎症的形成方面，IL-8能够介导免疫应答辅助抗体的生成，激活中性粒细胞溶酶体酶，趋化中性粒细胞进入炎性组织，并激活炎性细胞引发其吞噬作用。在血管的形成方面，IL-8可以诱导内皮细胞迁移及增殖、促进毛细血管腔的形成，为肿瘤的生长浸润以及癌细胞的转移提供了条件。在细胞增殖方面，IL-8能够作用于前列腺癌PC3细胞株的CXCR1、CXCR2受体，促进细胞有丝分裂的过程，加快癌细胞的生长。另外，IL-8能够抑制肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡，激活造血细胞中Src样激酶Hck，激活嗜碱细胞性白血病细胞的FAK酪氨酸激酶，活化前列腺癌细胞中的Src、FAK等参与到肿瘤的发生发展中。 VEGF是特异性最强的促血管生成因子，具有促进内皮细胞有丝分裂的生物学活性。VEGF在肿瘤组织周边呈高表达状态，在Kraft的报道中，癌性腹水中的VEGF显著高于非癌性腹水[27]。在VEGF的诱导下，血管的通透性发生改变，引起周围组织缺氧，组织间隙压力增高，细胞释放的损伤相关分子模式分子，激活TLR4/MyD88信号通路，促进了肿瘤细胞的增殖、转移以及化疗耐药的发生。VEGF水平与肿瘤的分化程度、预后相关，可以作为卵巢癌临床诊疗及预后的独立指标[28]。
综上所述，卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，多于晚期发现，易复发转移，其发生、发展与炎症微环境无不相关[29]。TLR4/MyD88 是卵巢癌炎性环境备受关注的信号通路，肿瘤细胞通过紫杉醇对信号通路的激活发生免疫逃逸，减弱了紫杉醇对肿瘤细胞的杀伤作用而发生耐药。
参考文献：
[1] Samrao， D.，Wang， D.，Ough， F.， etc. Histologic parameters predictive of disease outcome in women with advanced stage ovarian carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Transl Oncol 2012; 5：469-474.
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[21]Park BS， Song DH ， Kim HM， et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. Nature，2009， 458： 1191-1195.
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[23]Wang AC， Su QB， Wu FX， et al. Role of TLR4 for paclitaxel chemotherapy in human epithelial ovarian cancer cells. Eur J Clin Invest，2009， 39（2）： 157-164.
[24]王苗苗，黄建鸣，张国楠，等.白术内酯I拮抗TLR4/MyD88信号通路介导的卵巢癌细胞IL-6的分泌及增加紫杉醇诱导的卵巢癌细胞生长的抑制作用.中华妇产科杂志，2011： 46 （4） ： 288-291.
[25]Azrak RG， Frank CL， Ghadersohi A， Rustum YM. Silencing survivin results in synergy between methylseleninic acid and paclitaxel against skov3 ovarian cancer cells.[J]Cancer Biol Ther. 2008 Dec;7（12）：1901-8.
[26]Wang TH，Chan YH，Chen CW，et a1.Paclitaxel（Taxo1） upregulates expression of functional interleukin-6 in human ovarian cancer cells through multiple signaling pathways.Oncogene，2006，25：4857-4866.
[27]Kraft A， Weindel K， Ochs A， et al. Vascular endothelial growth factor in the sera and effusions of patients with malignant and non-malignant disease. Cancer， 1999，85（1）：178-187.
[28]Shen GH， Ghazizadeh M， Kawanami 0，et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor expression in human ovarian carcinoma. Br J Cancer， 2000， 83（2）：196-203.
[29]Lopez-Novoa J M， Nieto M A. Inflammation and EMT： An alliance towards organ fibrosis and cancer progression. EMBO Mol Med，2009， 1（6-7）： 303-314.
2014年NCCN卵巢癌指南提出用于治疗卵巢癌的方法主要有手术、化疗、放疗以及靶向治疗[7]等，对于首诊患者，标准治疗方案为：最大限度的肿瘤细胞减灭术联合术后化疗;化疗以紫杉醇加铂类药物为基础的化疗为主[7]，紫杉醇联合卡铂是目前卵巢癌的一线化疗方案[8]。据报道，虽然大多数患者在治疗早期化疗效果明显，但随着化疗周期的不断增加，约80%的患者出现了不同程度的耐药[9]。表现为患者在接受规范的化疗后肿瘤未完全消退甚或仍处于进展期，或在临床症状缓解的短时间内CA125再次升高，出现腹水，或影响学发现肿大的淋巴结、盆腔包块等。复发后的卵巢癌往往对化疗药物产生耐药，不断的化疗也让很多身体状况不佳的患者难以承受而不得不放弃化疗。化疗失败意味着失去束缚的癌细胞不断增殖转移，最终导致死亡。显然，化疗耐药成为了卵巢癌治疗过程中的重要障碍，也是肿瘤复发转移以及病死率居高不下的主要原因之一[10]。
1.卵巢癌炎性相关NF-？B信号通路
研究发现，卵巢癌的发生发展与其炎性微环境息息相关，促炎因子如IL-6、IL-8和VEGF等在肿瘤组织中均呈现高表达，TLR4/MyD88 信号通路与卵巢癌的关系备受关注[11]。TLR4/MyD88的表达可促进肿瘤细胞的免疫逃逸，促进了紫杉醇耐药的发生[11]。紫杉醇的耐药机制目前尚不明确，从众多学者的研究中我们发现，紫杉醇耐药的发生是多种途径叠加的结果，主要与微管蛋白同型抗原改变[12]、微管调节蛋白的改变[13]、凋亡细胞通路的改变[14]、微管蛋白的突变[13]、铜转运蛋白的过表达[15]、P-糖蛋白的表达[16]、BRCA1基因的异常甲基化[15]、同工酶[17]、抑瘤蛋白FBW7的突变[18]、HMGB1的释放以及TLR4/MyD88/ NF-？B /PI3K/Akt一系列信号通路有关[18-19]。
TLR4（Toll-like receptor 4，Toll样受体4）是细胞膜上的I型跨膜识别受体，广泛存在于正常卵巢上皮、卵巢良性、交界性以及恶性肿瘤细胞中，以恶性肿瘤细胞中的染色最显著。而MyD88（myeloid differentiation factor 88，髓样分化因子88）接头蛋白并不表达于正常卵巢上皮组织，由于肿瘤细胞的异质性，其在同一种肿瘤组织的表达也强弱不一。研究发现，TLR4能够与MD2结合成复杂的分子结构，这个结构在紫杉醇的介导下可以形成TLR4-MD2二聚体[21]，活化接头蛋白MyD88，诱导IRAK4和cJun磷酸化从而激活NF-？B信号通路或PI3K/Akt途径，或经TRIF系列信号通路，产生一系列细胞因子、趋化因子等炎症介质，如IL-6、IL-8、VEGF等，引发炎症反应，协助肿瘤细胞的免疫逃逸。据临床报道，TLR4/MyD88阳性的卵巢癌患者，无论无进展生存时间还是总生存时间均短于TLR4/MyD88阴性的患者[22]。当Wang等[23]学者利用RNA干扰技术沉默掉MyD88+，同样浓度及诱导时间的紫杉醇作用后，其细胞中caspase-3、caspase-7的活性明显增加。
同时，研究发现紫杉醇作用于MyD88阳性表达的SKOV3细胞的半数抑制浓度（IC50）是MyD88阴性表达的A2780细胞的1.4倍[24]，这或许是患者对放化疗敏感性差异以及预后差异的主要原因。Silasi等直接根据MyD88在细胞质内的表达与否将人卵巢癌细胞分为I型卵巢癌（MyD88依赖型）、II型卵巢癌（TRIF依赖型）。其中MyD88阳性表达的卵巢癌占全部上皮性卵巢癌的70%左右，MyD88作为不良预后的独立指标，对卵巢癌患者治疗及预后具有指导作用。
2.IL-6、IL-8和VEGF的表达与卵巢癌的关系
IL-6是一种多效性细胞因子，通过干预细胞的粘附性和活动力、细胞周期相关基因以及特异性抗原的表达，对细胞的增殖分化、免疫防疫等发挥其免疫调节功能。研究发现，IL-6的分泌在卵巢肿瘤患者身上更加明显，IL-6从卵巢癌组织向腹水分泌，介导肿瘤与炎症，促进肿瘤细胞的浸润与转移[25]。越来越多的数据表明，肿瘤新生血管的形成与癌细胞的增殖受IL-6的影响，IL-6的过表达与肿瘤的侵袭性相关，血清高IL-6水平可以增加肿瘤细胞的趋化性，是预后不佳的高危因素。研究发现，紫杉醇在诱导肿瘤细胞凋亡的同时可以促进IL-6的分泌，其水平是未经紫杉醇诱导细胞分泌IL-6的两到三倍[26]，这可能与NF-κB、PI3K/Akt通路的激活、Mcl-1和survivin的表达有关。紫杉醇通过调控Jun氨基末端激酶（ Jun N-terminal kinases，JNK）信号通路IL-6基因、诱导HMGB1释放，激活TLR4/MyD88/NF-B信号通路，使 IL-6分泌增加[22]，释放的IL-6又反作用于卵巢癌细胞膜上的IL-6受体，以自分泌和旁分泌的方式再次促进IL-6的释放[26]，高水平的IL-6促进了B细胞和记忆性T细胞的聚集，影响着腹腔局部免疫系统的作用。
IL-8是一种多功能因子，具有促进炎症和细胞有丝分裂，调节免疫，刺激血管形成等多种生物学活性。在炎症的形成方面，IL-8能够介导免疫应答辅助抗体的生成，激活中性粒细胞溶酶体酶，趋化中性粒细胞进入炎性组织，并激活炎性细胞引发其吞噬作用。在血管的形成方面，IL-8可以诱导内皮细胞迁移及增殖、促进毛细血管腔的形成，为肿瘤的生长浸润以及癌细胞的转移提供了条件。在细胞增殖方面，IL-8能够作用于前列腺癌PC3细胞株的CXCR1、CXCR2受体，促进细胞有丝分裂的过程，加快癌细胞的生长。另外，IL-8能够抑制肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡，激活造血细胞中Src样激酶Hck，激活嗜碱细胞性白血病细胞的FAK酪氨酸激酶，活化前列腺癌细胞中的Src、FAK等参与到肿瘤的发生发展中。 VEGF是特异性最强的促血管生成因子，具有促进内皮细胞有丝分裂的生物学活性。VEGF在肿瘤组织周边呈高表达状态，在Kraft的报道中，癌性腹水中的VEGF显著高于非癌性腹水[27]。在VEGF的诱导下，血管的通透性发生改变，引起周围组织缺氧，组织间隙压力增高，细胞释放的损伤相关分子模式分子，激活TLR4/MyD88信号通路，促进了肿瘤细胞的增殖、转移以及化疗耐药的发生。VEGF水平与肿瘤的分化程度、预后相关，可以作为卵巢癌临床诊疗及预后的独立指标[28]。
综上所述，卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，多于晚期发现，易复发转移，其发生、发展与炎症微环境无不相关[29]。TLR4/MyD88 是卵巢癌炎性环境备受关注的信号通路，肿瘤细胞通过紫杉醇对信号通路的激活发生免疫逃逸，减弱了紫杉醇对肿瘤细胞的杀伤作用而发生耐药。
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