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摘要：肺动脉高压（PHTN）是临床常见疾病，主要是肺动脉内血压升高导致的病变，同时也是一种血流动力学与病理状态，若未能及时诊治，容易导致右心衰竭。PHTN可作为独立疾病发生，也可作为其他疾病并发症。虽然对本病已有100余年研究历史，但对其具体的发病机制至今无统一定论，不同国家、学者有不同的观点。门脉性肺动脉高压（PPHTN）是PHTN一个亚型，指的是门静脉基础上发生的肺动脉压升高，肺血管阻力增加所致的病变。虽然临床多种情况困可导致PPHTN发生，但对其具体的发病机制还需进一步探究。同时，其早期发现率低，容易漏诊，加上治疗难度较大，预后较差。为此，有必要对PPHTN的发病机制及其治疗进行分析，本文展开了综述。
关键词：门脉性肺动脉压;发病机制;治疗进展;流行病学;诊断
肺动脉高压（PHTN）可作为一种临床生理病理综合征，病情严重，有潜在破坏力，以肺小动脉的血管痉挛、重构、内膜增生为主要特征，也是一类慢性肺循环疾病。PHTN发病后若未能及时诊断与治疗，在血管收缩与原位血栓形成及血管壁重建等作用下，会导致肺血管阻力持续升高，最终诱发心衰，甚至导致患者死亡[1]。为此，针对PHTN应尽早明确诊断，积极治疗，才能改善预后，减少死亡。门脉性肺动脉高压（PPHTN）目前被归为PHTN一个亚型，且以各类肝内外原因所致为主，比如肝硬化、硬化性胆管炎、门静脉栓塞等。相比肝肺综合征而言，PPHTN相对少见，但其早期检出率低，病情较重，治疗困难，预后不佳[2]。既往有报道[3]显示，确诊后未能及时治疗，患者生存期平均15个月。本文就PPHTN概述出发，介绍了其临床表现、流行病学情况，然后对其诊断进行了阐述，最后介绍了PPHTN的治疗情况，希望对相关工作有所借鉴，现综述如下。
1 PPHTN概述
1.1 临床表现
PPHTN在报道中并不多见，可能在于既往检查手段有限，而该病发病隐匿，早期无明显症状与体征，难以检出。PPHTN病情未能控制，随其进展，可出现昏厥、呼吸困难、疲劳、胸痛、咯血或咯痰，以及端坐呼吸等症状，其中劳力性呼吸困难是最为常见的症状。同时，肝病是导致本病常见的诱因之一，而肝病患者多有渐进性呼吸困难，可能和PPHTN的劳力性呼吸困难混淆，而高度疑诊为PPHTN。此外，这些症状还要和顽固性腹水、胸椎损伤、贫血、肝性胸水、肌肉萎缩等区别[4]。对于病情严重的PPHTN患者，还可能出现右心衰竭，表现出腹水、静脉怒张、全身水肿或下肢水肿等，这些肝功能代偿与容量超负荷体征，可闻及P2亢进与三尖瓣等反流性杂音。在少数报道中还发现，PPHTN患者可伴有肝掌、脾大、巩膜黄染、蜘蛛痣等肝硬化体征。
1.2 流行病学情况
目前，关于PPHTN流行病学的调查情况无统一定论，因研究人群、研究方法等不同而出现不同的结论。总结看出，比较统一的是本病发病平均年龄在50岁左右，且无性别差异，男女均可发病。国外有报道对17900多例>1岁的未经死因筛选的死亡患者尸检结果进行分析，发现原发性PHTN发病率约为0.13%，而肝硬化死者中该病发病率明显升高，可达到0.73%，说明肝硬化可能和PHTN有关[5]。比如有学者对住院肝硬化患者进行了分析，发现PPHTN占比16%，但其发病率和肝病分级、MELD评分无关，不过相比单纯肝硬化患者，肝硬化合并PPHTN患者体内血浆ET-1与ET-3水平明显升高。对于PHTN患者确诊后，一般4-7年会出现肺动脉高压症状，也有少数会在肺动脉高压症状发生后，再出现门脉高压，且这种门脉高压持续的时间和PPHTN发病风险呈正相关。
2 PPHTN发病机制分析
PPHTN发病机制比较复杂，且至今无统一定论。大部分学者提出，本病可能和高心输出量、高动力循环水平相关。通过对门脉高压患者的内脏血容量进行检测，发现呈现超负荷状态，且肠壁充血，导致内毒素易位，同时血管活性物质与细胞因子等大量释放进入血液，使得机体处于高血流动力学状态。高血流动力学状态下，促使肺血流量增加，血管壁的剪切力同步升高，肺血管收缩与平滑肌细胞增生，最终使得血管腔阻塞、肺血管重塑，循环往复，则诱发肺动脉高压[6]。通过对PPHTN的病理组织进行分析，发现和特发性肺动脉高压相似，有动脉中层肥厚、平滑肌细胞与内皮细胞增生阻塞血管腔等，出现动脉丛病变与小动脉纤维样坏死。此外，随着其研究不断深入，发现内皮细胞在该病发生中也有发挥作用，主要是内皮细胞分泌的血管活性物质失衡所致。比如有报道中发现血栓素、前列环素、白介素、内皮素等失衡，导致肺血管的重塑与收缩，同时活性介质的失衡，导致平滑肌细胞增生，管腔狭窄，最终出现血管阻力升高[7]。相比单纯高动力循环障碍、肝硬化患者，PPHTN患者血浆中的活性因子部分无差异，比如IL-1β、TNF-α，但部分却有明显差异，比如ET-1与IL-6，说明和PPHTN发病有一定关联。基于此，临床可从抗IL-6、ET-1受体拮抗剂出发，为治疗PPHTN提供新靶点。
3 PPHTN诊断情况
关于PPHTN的诊断，主要依靠心肺筛查、心电图、胸部X线、超声心动图诊断，其中心肺筛查从动脉血气分析指标判断，可计算肺泡-动脉氧分压差情况，若为PPHTN患者，可提示该值升高，且有轻中度低碳酸血症、低氧血症。分析原因，低氧血症多因血流比例失调、肝病通气失调、心排血量增加、肺外分流等所致。对于门脉高压患者，二氧化碳分压<30mmHg可作为肺动脉高压敏感与特异性指标。心电图检查也是常用手段，可见电轴右偏，右心室肥大，同时伴有窦性心动过速或右束支传导阻滞等情况。胸部X线检查，则可见肺动脉突出或正常，伴有右心房与右心室扩张，上肺血管影明显增多[8]。不过，前述常规筛查手段主要在晚期PPHTN中检出率高，而对于早期PPHTN作用不强，筛查价值有限。目前，超声心动图可作为PPHTN比较有效的篩查与诊断手段，在PPHTN患者中经超声心动图检查可见三尖瓣返流峰值速度加快，膈肌反常运动，肺动脉瓣闭锁不全，以及右心室扩张、肥大、收缩压增加等情况，可为诊断PPHTN提供参考。结合文献看出，经胸彩超诊断可作为首选方式，这种检查是非侵袭性操作，对患者的损伤小，且敏感性高[9]。可测定三尖瓣返流速率，以此反应肺动脉高压情况，当收缩期肺动脉压不低于30mmHg可证明存在肺动脉高压。按照欧洲心脏病学会和呼吸学会2009年制定的肺动脉高压诊断与治疗指南，要求对于伴有PPHTN症状的肝病或待肝移植患者，需接受TTE检查。 4 PPHTN治疗情况
关于PPHTN的治疗而言，轻度患者基本无症状、体征，无需特殊治疗，定期复查即可，避免恶化或进展。要求轻度患者每年定期复查超声心动图，尽量不选择手术治疗，因部分轻度患者经外科手术治疗后，反而会危急生命安全。对于重度PPHTN患者，因治疗难度大，预后较差，则需结合患者的具体情况选择个体化的治疗策略。具体而言，PPHTN治疗方案主要有如下几种治疗：（1）药物治疗：虽然无特效药物可治疗PPHTN，既往报道中的硝酸盐类、钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、抗凝剂等因可能导致肠系膜血管扩张与内脏出血风险或疗效不佳而应用有局限，相比之下前列环素类药物则证实有不错的效果，比如波生坦应用于PPHTN治疗中，可竞争性抑制ET-1与其受体结合，从而有良好的扩血管作用。在部分报道中证实该药物可改善PPHTN患者心肺循环功能与运动能力，还可延缓病情进展。（2）氧疗：静息状态下PPHTN患者可有轻中度低氧血症表现时，可导致肺血管收缩，加重肺动脉高压，则建议采取氧疗治疗[10]。对于重度低氧学者患者，建议长期氧疗。但是，在临床收治的PPHTN患者中，重度低氧血症相对较少。此外，对于100%氧疗时，氧分压不超过300mmHg者，则可能并发HPS，需引起重视。（3）手术治疗：比如经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），在既往一些报道中提出采取这种方案治疗，但随着其缺陷被指出，在临床应用受到限制。主要在于，无法有效改善症状，甚至会加重前负荷，造成肺动脉压力与血管阻力的进一步增高。原位肝移植（OLT）在临床也有应用，甚至被证实是唯一有效的疗法，能促进患者肺动脉收缩压显著下降，且术后5年生存率可达到50%以上。但是，术前监测平均肺动脉压（mPAP）对手术的开展及预后评估有着积极的意义，比如对于mPAP高于50mmHg者，采取OLT治疗，死亡率可达到100%，分析原因可能在于右心衰及其相关心肺并发症。
5 结语
PPHTN相关报道不断增多，关于其临床表现、流行病学分析也逐渐增多，但关于其发病机制至今未能明确，还需在以后研究中探究。同时，关于其临床诊断期间，要做好鉴别，超声心动图是相对有效的诊断方式，临床可重点做好超声心动图筛查。虽然其治疗方案较多，但至今缺乏特效療法，只能通过控制病情，延长其生存期。具体治疗期间，要综合考虑患者的情况，制定最合理的方案，才能提高预后。
参考文献：
[1]蔡均均（综述），韩涛（审校）.门脉性肺动脉高压的诊断与治疗进展[J].实用肝脏病杂志，2014，17（2）：214-217.
[2]徐杰，史阳阳，孙凯.门脉性肺动脉高压发病机制及治疗的最新研究进展[J].医学综述，2021，27（13）：2503-2508.
[3]刘锦铭，赵勤华.少见类型肺高压的诊治进展[J].内科理论与实践，2016，11（4）：222-226.
[4]翟振国，熊长明，王辰.多学科协同 推进我国肺动脉高压规范化诊治体系建设[J].中华医学杂志，2021，101（1）：7-10.
[5]赵燕霞.探讨阻塞性睡眠呼吸暂停相关肺动脉高压患者的临床诊治[J].健康必读，2021，16（30）：137.
[6]王艳，张向峰，孙茜，等.门脉高压相关性肺动脉高压临床分析[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2020，13（1）：28-33.
[7]杨苏乔，杨媛华，邝土光，等.门脉高压性肺动脉高压临床特点及靶向药物治疗分析[J].中华医学杂志，2019，99（36）：2806-2810.
[8]王冉冉，方莲花，杜冠华.抗肺动脉高压药物及其作用机制研究进展[J].中国药理学通报，2020，36（7）：893-897.
[9]滑艺杰，王友华.肺动脉高压发病机制及有氧运动干预对其改善的分子机制研究进展[J].中国体育科技，2020，56（5）：71-79.
[10]孙玉双，李姗姗.MicroRNA在肺动脉高压病理机制中的研究进展[J].国际遗传学杂志，2021，44（2）：117-123.
关键词：门脉性肺动脉压;发病机制;治疗进展;流行病学;诊断
肺动脉高压（PHTN）可作为一种临床生理病理综合征，病情严重，有潜在破坏力，以肺小动脉的血管痉挛、重构、内膜增生为主要特征，也是一类慢性肺循环疾病。PHTN发病后若未能及时诊断与治疗，在血管收缩与原位血栓形成及血管壁重建等作用下，会导致肺血管阻力持续升高，最终诱发心衰，甚至导致患者死亡[1]。为此，针对PHTN应尽早明确诊断，积极治疗，才能改善预后，减少死亡。门脉性肺动脉高压（PPHTN）目前被归为PHTN一个亚型，且以各类肝内外原因所致为主，比如肝硬化、硬化性胆管炎、门静脉栓塞等。相比肝肺综合征而言，PPHTN相对少见，但其早期检出率低，病情较重，治疗困难，预后不佳[2]。既往有报道[3]显示，确诊后未能及时治疗，患者生存期平均15个月。本文就PPHTN概述出发，介绍了其临床表现、流行病学情况，然后对其诊断进行了阐述，最后介绍了PPHTN的治疗情况，希望对相关工作有所借鉴，现综述如下。
1 PPHTN概述
1.1 临床表现
PPHTN在报道中并不多见，可能在于既往检查手段有限，而该病发病隐匿，早期无明显症状与体征，难以检出。PPHTN病情未能控制，随其进展，可出现昏厥、呼吸困难、疲劳、胸痛、咯血或咯痰，以及端坐呼吸等症状，其中劳力性呼吸困难是最为常见的症状。同时，肝病是导致本病常见的诱因之一，而肝病患者多有渐进性呼吸困难，可能和PPHTN的劳力性呼吸困难混淆，而高度疑诊为PPHTN。此外，这些症状还要和顽固性腹水、胸椎损伤、贫血、肝性胸水、肌肉萎缩等区别[4]。对于病情严重的PPHTN患者，还可能出现右心衰竭，表现出腹水、静脉怒张、全身水肿或下肢水肿等，这些肝功能代偿与容量超负荷体征，可闻及P2亢进与三尖瓣等反流性杂音。在少数报道中还发现，PPHTN患者可伴有肝掌、脾大、巩膜黄染、蜘蛛痣等肝硬化体征。
1.2 流行病学情况
目前，关于PPHTN流行病学的调查情况无统一定论，因研究人群、研究方法等不同而出现不同的结论。总结看出，比较统一的是本病发病平均年龄在50岁左右，且无性别差异，男女均可发病。国外有报道对17900多例>1岁的未经死因筛选的死亡患者尸检结果进行分析，发现原发性PHTN发病率约为0.13%，而肝硬化死者中该病发病率明显升高，可达到0.73%，说明肝硬化可能和PHTN有关[5]。比如有学者对住院肝硬化患者进行了分析，发现PPHTN占比16%，但其发病率和肝病分级、MELD评分无关，不过相比单纯肝硬化患者，肝硬化合并PPHTN患者体内血浆ET-1与ET-3水平明显升高。对于PHTN患者确诊后，一般4-7年会出现肺动脉高压症状，也有少数会在肺动脉高压症状发生后，再出现门脉高压，且这种门脉高压持续的时间和PPHTN发病风险呈正相关。
2 PPHTN发病机制分析
PPHTN发病机制比较复杂，且至今无统一定论。大部分学者提出，本病可能和高心输出量、高动力循环水平相关。通过对门脉高压患者的内脏血容量进行检测，发现呈现超负荷状态，且肠壁充血，导致内毒素易位，同时血管活性物质与细胞因子等大量释放进入血液，使得机体处于高血流动力学状态。高血流动力学状态下，促使肺血流量增加，血管壁的剪切力同步升高，肺血管收缩与平滑肌细胞增生，最终使得血管腔阻塞、肺血管重塑，循环往复，则诱发肺动脉高压[6]。通过对PPHTN的病理组织进行分析，发现和特发性肺动脉高压相似，有动脉中层肥厚、平滑肌细胞与内皮细胞增生阻塞血管腔等，出现动脉丛病变与小动脉纤维样坏死。此外，随着其研究不断深入，发现内皮细胞在该病发生中也有发挥作用，主要是内皮细胞分泌的血管活性物质失衡所致。比如有报道中发现血栓素、前列环素、白介素、内皮素等失衡，导致肺血管的重塑与收缩，同时活性介质的失衡，导致平滑肌细胞增生，管腔狭窄，最终出现血管阻力升高[7]。相比单纯高动力循环障碍、肝硬化患者，PPHTN患者血浆中的活性因子部分无差异，比如IL-1β、TNF-α，但部分却有明显差异，比如ET-1与IL-6，说明和PPHTN发病有一定关联。基于此，临床可从抗IL-6、ET-1受体拮抗剂出发，为治疗PPHTN提供新靶点。
3 PPHTN诊断情况
关于PPHTN的诊断，主要依靠心肺筛查、心电图、胸部X线、超声心动图诊断，其中心肺筛查从动脉血气分析指标判断，可计算肺泡-动脉氧分压差情况，若为PPHTN患者，可提示该值升高，且有轻中度低碳酸血症、低氧血症。分析原因，低氧血症多因血流比例失调、肝病通气失调、心排血量增加、肺外分流等所致。对于门脉高压患者，二氧化碳分压<30mmHg可作为肺动脉高压敏感与特异性指标。心电图检查也是常用手段，可见电轴右偏，右心室肥大，同时伴有窦性心动过速或右束支传导阻滞等情况。胸部X线检查，则可见肺动脉突出或正常，伴有右心房与右心室扩张，上肺血管影明显增多[8]。不过，前述常规筛查手段主要在晚期PPHTN中检出率高，而对于早期PPHTN作用不强，筛查价值有限。目前，超声心动图可作为PPHTN比较有效的篩查与诊断手段，在PPHTN患者中经超声心动图检查可见三尖瓣返流峰值速度加快，膈肌反常运动，肺动脉瓣闭锁不全，以及右心室扩张、肥大、收缩压增加等情况，可为诊断PPHTN提供参考。结合文献看出，经胸彩超诊断可作为首选方式，这种检查是非侵袭性操作，对患者的损伤小，且敏感性高[9]。可测定三尖瓣返流速率，以此反应肺动脉高压情况，当收缩期肺动脉压不低于30mmHg可证明存在肺动脉高压。按照欧洲心脏病学会和呼吸学会2009年制定的肺动脉高压诊断与治疗指南，要求对于伴有PPHTN症状的肝病或待肝移植患者，需接受TTE检查。 4 PPHTN治疗情况
关于PPHTN的治疗而言，轻度患者基本无症状、体征，无需特殊治疗，定期复查即可，避免恶化或进展。要求轻度患者每年定期复查超声心动图，尽量不选择手术治疗，因部分轻度患者经外科手术治疗后，反而会危急生命安全。对于重度PPHTN患者，因治疗难度大，预后较差，则需结合患者的具体情况选择个体化的治疗策略。具体而言，PPHTN治疗方案主要有如下几种治疗：（1）药物治疗：虽然无特效药物可治疗PPHTN，既往报道中的硝酸盐类、钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、抗凝剂等因可能导致肠系膜血管扩张与内脏出血风险或疗效不佳而应用有局限，相比之下前列环素类药物则证实有不错的效果，比如波生坦应用于PPHTN治疗中，可竞争性抑制ET-1与其受体结合，从而有良好的扩血管作用。在部分报道中证实该药物可改善PPHTN患者心肺循环功能与运动能力，还可延缓病情进展。（2）氧疗：静息状态下PPHTN患者可有轻中度低氧血症表现时，可导致肺血管收缩，加重肺动脉高压，则建议采取氧疗治疗[10]。对于重度低氧学者患者，建议长期氧疗。但是，在临床收治的PPHTN患者中，重度低氧血症相对较少。此外，对于100%氧疗时，氧分压不超过300mmHg者，则可能并发HPS，需引起重视。（3）手术治疗：比如经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），在既往一些报道中提出采取这种方案治疗，但随着其缺陷被指出，在临床应用受到限制。主要在于，无法有效改善症状，甚至会加重前负荷，造成肺动脉压力与血管阻力的进一步增高。原位肝移植（OLT）在临床也有应用，甚至被证实是唯一有效的疗法，能促进患者肺动脉收缩压显著下降，且术后5年生存率可达到50%以上。但是，术前监测平均肺动脉压（mPAP）对手术的开展及预后评估有着积极的意义，比如对于mPAP高于50mmHg者，采取OLT治疗，死亡率可达到100%，分析原因可能在于右心衰及其相关心肺并发症。
5 结语
PPHTN相关报道不断增多，关于其临床表现、流行病学分析也逐渐增多，但关于其发病机制至今未能明确，还需在以后研究中探究。同时，关于其临床诊断期间，要做好鉴别，超声心动图是相对有效的诊断方式，临床可重点做好超声心动图筛查。虽然其治疗方案较多，但至今缺乏特效療法，只能通过控制病情，延长其生存期。具体治疗期间，要综合考虑患者的情况，制定最合理的方案，才能提高预后。
参考文献：
[1]蔡均均（综述），韩涛（审校）.门脉性肺动脉高压的诊断与治疗进展[J].实用肝脏病杂志，2014，17（2）：214-217.
[2]徐杰，史阳阳，孙凯.门脉性肺动脉高压发病机制及治疗的最新研究进展[J].医学综述，2021，27（13）：2503-2508.
[3]刘锦铭，赵勤华.少见类型肺高压的诊治进展[J].内科理论与实践，2016，11（4）：222-226.
[4]翟振国，熊长明，王辰.多学科协同 推进我国肺动脉高压规范化诊治体系建设[J].中华医学杂志，2021，101（1）：7-10.
[5]赵燕霞.探讨阻塞性睡眠呼吸暂停相关肺动脉高压患者的临床诊治[J].健康必读，2021，16（30）：137.
[6]王艳，张向峰，孙茜，等.门脉高压相关性肺动脉高压临床分析[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2020，13（1）：28-33.
[7]杨苏乔，杨媛华，邝土光，等.门脉高压性肺动脉高压临床特点及靶向药物治疗分析[J].中华医学杂志，2019，99（36）：2806-2810.
[8]王冉冉，方莲花，杜冠华.抗肺动脉高压药物及其作用机制研究进展[J].中国药理学通报，2020，36（7）：893-897.
[9]滑艺杰，王友华.肺动脉高压发病机制及有氧运动干预对其改善的分子机制研究进展[J].中国体育科技，2020，56（5）：71-79.
[10]孙玉双，李姗姗.MicroRNA在肺动脉高压病理机制中的研究进展[J].国际遗传学杂志，2021，44（2）：117-123.