【摘 要】
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在多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)治疗的新药开发研究中,存在不少临床前研究有效,但临床实验中无效的情况,这可能是由于胶质瘤动物模型与临床的差异造成的.目前GBM免
【机 构】
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内蒙古农业大学生命科学学院,呼和浩特,010020
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在多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)治疗的新药开发研究中,存在不少临床前研究有效,但临床实验中无效的情况,这可能是由于胶质瘤动物模型与临床的差异造成的.目前GBM免疫治疗的的热点之一是阻断色氨酸(tryptophane,Try)代谢为犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)的途径,即抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,DO)/色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase,TDO)途径产生的犬尿氨酸结合芳烃受体(aryl hydro carbon receptor, AHR),抑制免疫.本研究设想AHR的一种内源性配体2-(1'h-吲哚-3'-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(2-(1'H-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester,ITE)可与犬尿氨酸竞争性结合AHR,阻断这条通路.本研究选取了两种常用的胶质瘤细胞系U87MG和GL261进行实验.发现ITE对U87MG增殖无显著影响,对GL261有促进细胞增殖的趋势.对ITE处理后的U87MG和GL261转录组数据进行研究,发现与增殖有关的基因CDK4和PRMT5在U87MG中受ITE影响下调的蛋白复合体中富集,但在GL261中没有显著富集.Real-Time PCR验证了CDK4和PRMT5的相应变化,即在U87MG中受ITE影响显著下调,在GL261中无显著差异,部分解释了增殖差异现象,提示ITE-AHR对人鼠胶质瘤细胞增殖相关通路作用不同.本研究还对受ITE调控的基因进行了通路和GO (Gene ontology)富集以及蛋白互作/蛋白复合体的分析,同时进行了mRNA-miRNA整合分析.结果 表明,不同的转录组分析策略提供了互补的信息,受ITE调控的U87MG和GL261转录组数据虽有相同之处,也有较大差异,提示利用细胞系模型做科学研究时要综合多种模型的分析结果,谨慎将鼠实验模型数据外推到人临床反应.本研究可为后续胶质瘤模型及外推临床反应的研究提供参考.
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