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【摘要】随着免疫学的发展，免疫调节剂己成为药学研究中的一个热点，本文综述了近年来临床研究和临床应用较多的免疫调节剂，以促进其进一步研究应用。
【关键词】免疫调节剂 作用机制 应用
免疫系统是人体最重要的防御系统之一，人体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成，是免疫功能发挥的物质基础。免疫器官包括中央免疫器官(骨髓和胸腺)和周围免疫器官(淋巴结、扁桃体、肝、脾和肠道淋巴组织)。免疫细胞主要有T、B淋巴细胞，巨噬细胞和中性粒细胞，均来自骨髓多能干细胞。正常的免疫应答赋予人体抗御感染，识别自我与非我，及时清除体内衰老、变性的细胞，监视突变细胞并将之消灭的能力。因此，一个免疫应答能力不健全的个体，对于疾病的抵抗能力是非常低下的。许多疾病的发生、发展与机体免疫系统功能缺陷和功能失调有着密切的联系。调节患者免疫功能，已成为各国医药工作者研究的重点。
用于免疫疗法的药物一般分为免疫增强(调节)剂、免疫抑制剂两类，目前多统称为免疫调节剂。本文就免疫调节剂的种类、作用及应用等作一综述。
1免疫抑制剂
免疫抑制剂是对免疫有抑制作用的药物，在临床上主要用于治疗自身免疫性疾病和防止脏器移植排斥，不同的具体药物分别作用于免疫反应及调节的不同环节。目前市场免疫抑制剂种类繁多，主要应用的有以下几种：
1.1微生物代谢产物类免疫抑制剂:环孢霉素A：能够有选择地抑制免疫反应的某一特定环节尤其是TH细胞，而保留完整的体液免疫能力，临床应用后产生了极其显著的效果，使肾移植患者的移植物体内存活时间延长到10年以上［1］。可用于器官移植或治疗一些自身免疫疾病如红斑狼疮、风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎肌无力、慢性肾炎、慢性活动性肝炎和肾病综合症等。
麦考酚酸酯：其在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸，麦考酚酸通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病。且副作用少，显示了良好的应用前景。
西罗莫司：是一种亲脂性大环内脂类抗真菌抗生素，由于抗菌活性不高而没有被重视，其具有比环孢素和他克莫司更强的免疫抑制活性，肾毒性比环孢素和他克莫司低。西罗莫司通过阻断细胞因子对T，B细胞的激活来发挥免疫抑制作用［2］。
1.2中药及其有效成分用于免疫抑制剂:能起到免疫抑制作用的中药种类很多，市场份额仅次于真菌代谢产物，康莱特、参麦注射液、雷公藤多苷、川芎嗪、当归等均是目前用于免疫抑制的中药类药物。康莱特注射液能直接抑杀癌细胞，还能整体性地提高机体的免疫功能，保护人体正常细胞。肺癌、肝癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等均可用康莱特抑制病情。参麦注射液、雷公藤多苷、川芎嗪、当归等均具有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用［3、4］。
1.3化学制剂类免疫抑制剂:化学制剂类免疫抑制剂主要包括氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤等。其中氮芥和环磷酰胺属于烷化剂，能够破坏细胞DNA结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡。环磷酰胺作为细胞周期非特异性药物，对增殖周期中各期细胞均有杀伤作用，对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用。与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久。硫唑嘌呤和氨甲喋呤属于抗代谢类药物，硫唑嘌呤是抗代谢药中嘌呤、嘧啶类似物；氨甲喋呤则是抗代谢物中叶酸拮抗剂。两者能够分别干扰DNA复制和蛋白质合成，对淋巴细胞有较强的选择性抑制作用。它们均可用于各种自身免疫性疾病。
1.4激素类免疫抑制剂:作为免疫抑制剂的激素类药物主要是糖皮质激素，如甲基强的松龙、强的松、地塞米松、氧化可的松等，是目前临床应用最广泛的免疫抑制药物。糖皮质激素类药物的作用机制是通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节，能抑制感染性和非感染性炎症，抑制炎症介质如激肽类、组织胺、慢反应物质等发生反应，阻止补体参与炎症反应，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用。临床广泛用于缓解过敏反应、自身免疫性疾病的治疗及重症危急状况下渡过难关。
2免疫增强剂
免疫增强剂是一类通过非特异性途径提高机体对抗原或微生物特异性反应的物质，通过增强非特异性或特异性的细胞免疫、体液免疫功能，促使机体自主地清除细菌或病毒。多数免疫增强药对机体的免疫功能具有双向调节作用，使过低或过高的免疫功能调节到正常水平等。临床主要用于各种免疫功能低下所导致的免疫缺陷病、肿瘤以及难治性细菌、病毒感染。目前临床主要应用的有以下几类：
2.1化学合成小分子
咪喹莫特：咪喹莫特及其类似物是化学合成的小分子中惟一的干扰素诱导免疫调节剂，可诱导干扰素和其他细胞因子的产生，表现为抗病毒和抗增殖活性。用于治疗成人尖锐湿疣，是第一个批准上市的外用免疫调节剂。
匹多莫德：是一种化学合成的高纯度二肽，是惟一具有口服生物活性的免疫促进剂。其可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，激活NK细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，并通过刺激白介素-2和干扰素-γ促进细胞免疫反应。
沙利度胺：这是一个老药新用的免疫调节剂。在上世纪50年代它是作为减轻早孕反应的镇静剂而广泛应用，因发现其有强胎儿致畸作用而被禁止使用。后来Dredge等研究发现其对麻风病和肿瘤有独特的治疗作用，还有抗血管生成作用。它能特异性的调节肿瘤坏死因子的水平。肿瘤坏死因子是一个促炎性因子，在许多疾病如艾滋病、肿瘤、关节炎和糖尿病的病理和生理方面有明显的负面作用，在这方面沙利度胺有着较高的特异性。
2.2微生物制剂
卡介苗：卡介苗是一种非特异性免疫增强剂，可增强巨噬细胞的吞噬活性，活化淋巴细胞，提高机体细胞免疫和体液免疫水平，是一种常用的免疫增强剂。
卡介菌多糖核酸：能提高巨噬细胞的吞噬能力，增强自然杀伤细胞活性，调节特异性免疫功能，促进淋巴细胞的增殖，促进各类细胞因子的分泌，具有抗过敏反应作用。
草分枝杆菌：主要通过影响免疫应答反应来调节机体免疫反应，其可持久地介入人体的免疫过程，不断调节机体免疫系统的免疫能力，特别是细胞免疫功能，从而表现出杀菌、清除体内病原体，增强抵抗力等免疫效应，达到治疗目的。
2.3生物制剂:主要是一些细胞因子，是临床应用最广的免疫制剂。目前发现的细胞因子种类很多，仅白细胞介素类物质就已超过20种，但真正可供临床应用者并非很多，最常应用者有以下几种：
干扰素：是一组多细胞来源的复杂系统，具有广谱抗病毒作用，主要通过与细胞表面的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白，从而抑制病毒复制，因此能引起免疫调节作用。干扰素按细胞来源不同分为α、β和γ三型，它们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞产生。α-干扰素和β-干扰素主要具有抗病毒作用，γ-干扰素的免疫调节作用较强。
集落刺激因子：根据其作用对象，可分为几种。可刺激不同范围的血细胞功能，临床用做免疫调节剂的有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。G-CSF能增进外周血粒细胞的形成，临床用于外伤和脓毒症、真菌感染、感染的非中性粒细胞减少症患者、癌症化疗后及早产儿。GM-CSF能提高骨髓系细胞(包括中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞)的数量和功能。
白细胞介素类：是由各种白细胞产生的，介导白细胞间相互作用的一类细胞，白介素不但介导白细胞间的相互作用，还参与其他细胞的调节，并相互影响，相互制约，由此构成了一个开放的，复杂的细胞因子调节网络。目前正式命名的白介素为21种。但临床应用以白介素2最为广泛。由其诱导的淋巴细胞具有强烈的肿瘤细胞杀伤能力。它可刺激NK活性，使NK活性低下的肿瘤患者恢复杀肿瘤活性，促进T细胞增殖，还可诱导一系列淋巴因子的产生。
转移因子：包括正常人白细胞转移因子和胎盘转移因子(胎盘肽)。具有获得供体样的特异和非特异细胞免疫功能，并能促进释放干扰素。后者能针对性调节和增强机体抗乙肝病毒感染的细胞免疫功能，可传递特异性免疫，并诱导干扰素生成。
胸腺制剂：胸腺肽和胸腺素是从小牛或猪的胸腺中分离得到，胸腺五肽是合成得到。胸腺肽是一种针对T淋巴细胞的免疫增强剂，它能促进T细胞成熟和分化，可刺激成熟的T细胞、NK细胞产生白介素-2、γ-干扰素、α-干扰素等细胞因子，从而增强机体对肿瘤的免疫应答能力，并可修饰肿瘤细胞，以诱导强烈的宿主免疫反应，促进肿瘤细胞的分化成熟，使细胞正常化，是临床应用最为广泛的药物。
2.4中药成分的免疫增强剂:已发现的具有免疫增强作用的中药达200余种，其中主要的具有免疫活性的物质是多糖或糖缀合物。临床常用的有香菇多糖、云芝多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、牛膝多糖、黄芪多糖等。多糖能增加抗体生成量，提高巨噬细胞、白细胞吞噬能力；提高淋巴细胞转化率和NK细胞活性，促使白介素-2、γ-干扰素的产生，达到增强免疫功能的作用。多糖不仅能有效激活免疫细胞，提高机体免疫能力，而且对宿主正常细胞没有直接的毒副作用。因此被认为是一种重要的生物效应调节剂。是近年来中药开发的中心课题。
随着公众健康意识日益增强，免疫调节剂在医疗、保健方面的作用也越来越受到重视，因而免疫调节剂再次成为当代免疫学研究的热点。近年来，在国内外学者为寻找特性确定、高效、稳定、无毒的理想免疫调节剂的努力下，免疫调节的研究领域不断拓宽，新成员、新剂型不断发现，临床应用范围越来越广。随着研究的不断深入，免疫调节剂会对人们的健康起到越来越重要的作用。
参考文献
1Opelz G．Influence of treatment with cyclosporine．azathioprine andsteroids on chronicallograftfailure．TheCollaborative TransplantStudy［J］．Kidney Int，1995，52(Suppl)：S89-S92
2李晓玉．免疫抑制剂的研究综述．药物服务与研究，2005，5(2)：105-110
3奚谨磊，彭仁诱，杨哲琼，等．当归多糖及其中性组分对巨噬细胞分泌TNF的影响．武汉大学学报(医学版)，2002，23(1)：21
4刘伯阳，吕丽艳，姚淑娟．川芎嗪对荷瘤鼠化疗后免疫功能的影响［J］．中国基层医药，2002，9(7)：636
作者单位：650021云南省第二人民医院药剂科
【关键词】免疫调节剂 作用机制 应用
免疫系统是人体最重要的防御系统之一，人体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成，是免疫功能发挥的物质基础。免疫器官包括中央免疫器官(骨髓和胸腺)和周围免疫器官(淋巴结、扁桃体、肝、脾和肠道淋巴组织)。免疫细胞主要有T、B淋巴细胞，巨噬细胞和中性粒细胞，均来自骨髓多能干细胞。正常的免疫应答赋予人体抗御感染，识别自我与非我，及时清除体内衰老、变性的细胞，监视突变细胞并将之消灭的能力。因此，一个免疫应答能力不健全的个体，对于疾病的抵抗能力是非常低下的。许多疾病的发生、发展与机体免疫系统功能缺陷和功能失调有着密切的联系。调节患者免疫功能，已成为各国医药工作者研究的重点。
用于免疫疗法的药物一般分为免疫增强(调节)剂、免疫抑制剂两类，目前多统称为免疫调节剂。本文就免疫调节剂的种类、作用及应用等作一综述。
1免疫抑制剂
免疫抑制剂是对免疫有抑制作用的药物，在临床上主要用于治疗自身免疫性疾病和防止脏器移植排斥，不同的具体药物分别作用于免疫反应及调节的不同环节。目前市场免疫抑制剂种类繁多，主要应用的有以下几种：
1.1微生物代谢产物类免疫抑制剂:环孢霉素A：能够有选择地抑制免疫反应的某一特定环节尤其是TH细胞，而保留完整的体液免疫能力，临床应用后产生了极其显著的效果，使肾移植患者的移植物体内存活时间延长到10年以上［1］。可用于器官移植或治疗一些自身免疫疾病如红斑狼疮、风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎肌无力、慢性肾炎、慢性活动性肝炎和肾病综合症等。
麦考酚酸酯：其在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸，麦考酚酸通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病。且副作用少，显示了良好的应用前景。
西罗莫司：是一种亲脂性大环内脂类抗真菌抗生素，由于抗菌活性不高而没有被重视，其具有比环孢素和他克莫司更强的免疫抑制活性，肾毒性比环孢素和他克莫司低。西罗莫司通过阻断细胞因子对T，B细胞的激活来发挥免疫抑制作用［2］。
1.2中药及其有效成分用于免疫抑制剂:能起到免疫抑制作用的中药种类很多，市场份额仅次于真菌代谢产物，康莱特、参麦注射液、雷公藤多苷、川芎嗪、当归等均是目前用于免疫抑制的中药类药物。康莱特注射液能直接抑杀癌细胞，还能整体性地提高机体的免疫功能，保护人体正常细胞。肺癌、肝癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等均可用康莱特抑制病情。参麦注射液、雷公藤多苷、川芎嗪、当归等均具有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用［3、4］。
1.3化学制剂类免疫抑制剂:化学制剂类免疫抑制剂主要包括氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤等。其中氮芥和环磷酰胺属于烷化剂，能够破坏细胞DNA结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡。环磷酰胺作为细胞周期非特异性药物，对增殖周期中各期细胞均有杀伤作用，对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用。与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久。硫唑嘌呤和氨甲喋呤属于抗代谢类药物，硫唑嘌呤是抗代谢药中嘌呤、嘧啶类似物；氨甲喋呤则是抗代谢物中叶酸拮抗剂。两者能够分别干扰DNA复制和蛋白质合成，对淋巴细胞有较强的选择性抑制作用。它们均可用于各种自身免疫性疾病。
1.4激素类免疫抑制剂:作为免疫抑制剂的激素类药物主要是糖皮质激素，如甲基强的松龙、强的松、地塞米松、氧化可的松等，是目前临床应用最广泛的免疫抑制药物。糖皮质激素类药物的作用机制是通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节，能抑制感染性和非感染性炎症，抑制炎症介质如激肽类、组织胺、慢反应物质等发生反应，阻止补体参与炎症反应，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用。临床广泛用于缓解过敏反应、自身免疫性疾病的治疗及重症危急状况下渡过难关。
2免疫增强剂
免疫增强剂是一类通过非特异性途径提高机体对抗原或微生物特异性反应的物质，通过增强非特异性或特异性的细胞免疫、体液免疫功能，促使机体自主地清除细菌或病毒。多数免疫增强药对机体的免疫功能具有双向调节作用，使过低或过高的免疫功能调节到正常水平等。临床主要用于各种免疫功能低下所导致的免疫缺陷病、肿瘤以及难治性细菌、病毒感染。目前临床主要应用的有以下几类：
2.1化学合成小分子
咪喹莫特：咪喹莫特及其类似物是化学合成的小分子中惟一的干扰素诱导免疫调节剂，可诱导干扰素和其他细胞因子的产生，表现为抗病毒和抗增殖活性。用于治疗成人尖锐湿疣，是第一个批准上市的外用免疫调节剂。
匹多莫德：是一种化学合成的高纯度二肽，是惟一具有口服生物活性的免疫促进剂。其可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，激活NK细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，并通过刺激白介素-2和干扰素-γ促进细胞免疫反应。
沙利度胺：这是一个老药新用的免疫调节剂。在上世纪50年代它是作为减轻早孕反应的镇静剂而广泛应用，因发现其有强胎儿致畸作用而被禁止使用。后来Dredge等研究发现其对麻风病和肿瘤有独特的治疗作用，还有抗血管生成作用。它能特异性的调节肿瘤坏死因子的水平。肿瘤坏死因子是一个促炎性因子，在许多疾病如艾滋病、肿瘤、关节炎和糖尿病的病理和生理方面有明显的负面作用，在这方面沙利度胺有着较高的特异性。
2.2微生物制剂
卡介苗：卡介苗是一种非特异性免疫增强剂，可增强巨噬细胞的吞噬活性，活化淋巴细胞，提高机体细胞免疫和体液免疫水平，是一种常用的免疫增强剂。
卡介菌多糖核酸：能提高巨噬细胞的吞噬能力，增强自然杀伤细胞活性，调节特异性免疫功能，促进淋巴细胞的增殖，促进各类细胞因子的分泌，具有抗过敏反应作用。
草分枝杆菌：主要通过影响免疫应答反应来调节机体免疫反应，其可持久地介入人体的免疫过程，不断调节机体免疫系统的免疫能力，特别是细胞免疫功能，从而表现出杀菌、清除体内病原体，增强抵抗力等免疫效应，达到治疗目的。
2.3生物制剂:主要是一些细胞因子，是临床应用最广的免疫制剂。目前发现的细胞因子种类很多，仅白细胞介素类物质就已超过20种，但真正可供临床应用者并非很多，最常应用者有以下几种：
干扰素：是一组多细胞来源的复杂系统，具有广谱抗病毒作用，主要通过与细胞表面的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白，从而抑制病毒复制，因此能引起免疫调节作用。干扰素按细胞来源不同分为α、β和γ三型，它们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞产生。α-干扰素和β-干扰素主要具有抗病毒作用，γ-干扰素的免疫调节作用较强。
集落刺激因子：根据其作用对象，可分为几种。可刺激不同范围的血细胞功能，临床用做免疫调节剂的有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。G-CSF能增进外周血粒细胞的形成，临床用于外伤和脓毒症、真菌感染、感染的非中性粒细胞减少症患者、癌症化疗后及早产儿。GM-CSF能提高骨髓系细胞(包括中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞)的数量和功能。
白细胞介素类：是由各种白细胞产生的，介导白细胞间相互作用的一类细胞，白介素不但介导白细胞间的相互作用，还参与其他细胞的调节，并相互影响，相互制约，由此构成了一个开放的，复杂的细胞因子调节网络。目前正式命名的白介素为21种。但临床应用以白介素2最为广泛。由其诱导的淋巴细胞具有强烈的肿瘤细胞杀伤能力。它可刺激NK活性，使NK活性低下的肿瘤患者恢复杀肿瘤活性，促进T细胞增殖，还可诱导一系列淋巴因子的产生。
转移因子：包括正常人白细胞转移因子和胎盘转移因子(胎盘肽)。具有获得供体样的特异和非特异细胞免疫功能，并能促进释放干扰素。后者能针对性调节和增强机体抗乙肝病毒感染的细胞免疫功能，可传递特异性免疫，并诱导干扰素生成。
胸腺制剂：胸腺肽和胸腺素是从小牛或猪的胸腺中分离得到，胸腺五肽是合成得到。胸腺肽是一种针对T淋巴细胞的免疫增强剂，它能促进T细胞成熟和分化，可刺激成熟的T细胞、NK细胞产生白介素-2、γ-干扰素、α-干扰素等细胞因子，从而增强机体对肿瘤的免疫应答能力，并可修饰肿瘤细胞，以诱导强烈的宿主免疫反应，促进肿瘤细胞的分化成熟，使细胞正常化，是临床应用最为广泛的药物。
2.4中药成分的免疫增强剂:已发现的具有免疫增强作用的中药达200余种，其中主要的具有免疫活性的物质是多糖或糖缀合物。临床常用的有香菇多糖、云芝多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、牛膝多糖、黄芪多糖等。多糖能增加抗体生成量，提高巨噬细胞、白细胞吞噬能力；提高淋巴细胞转化率和NK细胞活性，促使白介素-2、γ-干扰素的产生，达到增强免疫功能的作用。多糖不仅能有效激活免疫细胞，提高机体免疫能力，而且对宿主正常细胞没有直接的毒副作用。因此被认为是一种重要的生物效应调节剂。是近年来中药开发的中心课题。
随着公众健康意识日益增强，免疫调节剂在医疗、保健方面的作用也越来越受到重视，因而免疫调节剂再次成为当代免疫学研究的热点。近年来，在国内外学者为寻找特性确定、高效、稳定、无毒的理想免疫调节剂的努力下，免疫调节的研究领域不断拓宽，新成员、新剂型不断发现，临床应用范围越来越广。随着研究的不断深入，免疫调节剂会对人们的健康起到越来越重要的作用。
参考文献
1Opelz G．Influence of treatment with cyclosporine．azathioprine andsteroids on chronicallograftfailure．TheCollaborative TransplantStudy［J］．Kidney Int，1995，52(Suppl)：S89-S92
2李晓玉．免疫抑制剂的研究综述．药物服务与研究，2005，5(2)：105-110
3奚谨磊，彭仁诱，杨哲琼，等．当归多糖及其中性组分对巨噬细胞分泌TNF的影响．武汉大学学报(医学版)，2002，23(1)：21
4刘伯阳，吕丽艳，姚淑娟．川芎嗪对荷瘤鼠化疗后免疫功能的影响［J］．中国基层医药，2002，9(7)：636
作者单位：650021云南省第二人民医院药剂科