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肿瘤最主要的特征是肿瘤细胞的失控性生长，不断增加的细胞数及高代谢状态将导致绝大多数肿瘤耗氧量的增加，造成肿瘤内缺氧微环境的形成，且在实体瘤中表现更明显。肿瘤细胞适应缺氧的策略，一是提高糖酵解的速率，二是形成多血管体系，在肿瘤发生发展过程中，肿瘤增殖速度超过血管生成速度就会造成局部组织缺氧，肿瘤组织内血管结构及功能的异常，肿瘤细胞血供减少以及快速增殖导致肿瘤细胞耗氧量增加。肿瘤组织的缺氧在肿瘤病理过程中异常重要，缺氧与肿瘤细胞的生长、分化、浸润、转移等生物学行为都有关系，而且导致肿瘤细胞对放疗、化疗耐受抵抗及治疗的失败[1]。诱导因子-1（ Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）HIF-1是在缺氧条件下存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，是由Semeza和Wang于1992年在低氧的肝癌细胞株Hep3B细胞的核提取物中发现的一种蛋白特异性结合于红细胞生成素基因增强子的寡核苷酸序列。缺氧诱导因子-1作为细胞平衡和缺氧诱导基因表达的中心调节因子，可调控一系列靶基因（如VEGF，GLUT1，GLUT3）的转录，在肿瘤的增殖、转移以及发生、发展中起着重要作用。它不仅在肿瘤细胞及其转移细胞中过度表达，而且能诱导肿瘤组织中异常基因的表达，同时对肿瘤细胞的生长、肿瘤新生血管形成密切相关。
1 HIF-1a功能
1.1 促进红细胞生成。肿瘤乏氧条件下HIF-1表达增加，诱导促红细胞生成素(erythropoiesis,EPO)受体表达增加。EPO在许多组织及细胞包括红细胞、肿瘤细胞等存在，是促红细胞生成的刺激因子。HIF-1诱导EPO表达增加可促进红细胞生成，增加血液氧的运输，减轻肿瘤组织缺氧，增强肿瘤细胞的适应性[2]。
1.2 促进肿瘤血管形成及能量代谢。HIF-1的目的基因中包含有许多与葡萄糖代谢和糖酵解相关的酶，缺氧状态下，肿瘤细胞通过HIF-1上调这些酶的表达，使细胞适应缺氧状态。缺氧对VEGF表达是在多个水平上的调节，这种调节依赖于VEGF基因5'和3'的调节序列。
1.3 细胞周期的调控。研究结果显示，乏氧细胞可生存但是不增殖，处于休眠状态，这与HIF-1调节细胞周期有关。HIF-1a能延缓细胞进人S期，阻止细胞周期中G1/S期的转换，这是通过诱导p21和p27升高来实现的。p21和p27是细胞周期素依赖激酶抑制因子，可抑制细胞周期素-细胞周期素依赖性激酶复合物的激酶活性，使一些细胞增殖所需的蛋白磷酸化受阻，抑制细胞周期中G1期向S期的转换，使细胞停滞在G1期[3]
1.4 HIF-1a与肿瘤细胞凋亡。缺氧可以诱导HIF-1a正常表达的肿瘤细胞凋亡，而在HIF-1a表达缺失的肿瘤不可以[4]，说明缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡是通过HIF-1a介导的。HIF-1a可以促进p53依赖的细胞凋亡，HIF-1a能否与p53相作用依赖于HIF-1a的磷酸化状态[5]。在缺氧状态下，肿瘤细胞有许多逃避HIF-1a诱导细胞凋亡的机制。
2 HIF-1a在肿瘤中的表达及意义
通常来说，将肿瘤组织中蛋白的表达量和周围正常组织进行比较，促进肿瘤生长的蛋白（致癌基因的产物）高于正常表达状态，而抑肿瘤蛋白（肿瘤抑制基因的产物）低于正常表达状态或是产生错义突变而导致蛋白功能缺失（如P53）。对人类肿瘤标本的免疫组化分析显示，在大多数肿瘤中HIF-1a都是过度表达的[6]，这是由细胞内缺氧和遗传变异共同作用的结果。在脑瘤、乳腺癌、子宫颈癌、咽喉部肿瘤、卵巢癌及子宫内膜癌中，发现HIF-1a的过表达和患者死亡率有明显关系。HIF-1a的过表达效应取决于癌症的类型以及细胞凋亡因子的影响。在脑肿瘤、卵巢癌及乳腺原位导管癌中，HIF-1a的过度表达同血管密度有关，提示HIF-1的活性使血管生成的开关。在一些不同种类的肿瘤中，HIF-1a的过度表达也是高度侵袭性疾病的一个生物标志。在早期宫颈癌和淋巴结转移阳性的乳腺癌，HIF-1a的表达同较高的死亡率相关联。因此，在乳腺癌和宫颈癌中，即使肿瘤的病理分级较低，如免疫组化HIF-1a阳性，病人仍会面临着较高的治疗无效率和死亡率。
2.1 HIF-1a在不同肿瘤中的表达。免疫组织化学研究结果表明许多恶性肿瘤组织表达HIF-1a，包括胃癌、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、骨肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、肾癌等。
冯跃庆等[7]的研究结果显示，正常乳腺组织、不典型乳腺增生组织、非浸润性乳腺癌、浸润性乳腺癌中HIF-1a的阳性率为0、0、50.0%、58.0%，其表达在不同的乳腺组织间有显著性差异（ P < 0.01）。HIF-1a的表达与乳腺癌淋巴结转移和组织学分级密切相关（ P < 0.01）。HIF-1a蛋白的过表达同较短的总生存期及无病生存期相关联，是进展期乳腺癌的一个独立预后因素。
有学者观察89例非小细胞肺癌，发现其中66.7%的鳞癌和20.5%的腺癌中有HIF-la的表达，提示HIF-la的表达与肿瘤组织分型也有一定关系[8]。
2.2 HIF-1a与肿瘤临床病理特征。人们在多种HIF-1表达阳性肿瘤中，对其与肿瘤临床病理特征的关系进行了研究。在对结肠癌的研究中，按照Dukes分级，C、D级结肠癌HIF-1a的表达与A、B级有明显差异，提示HIF-1I与肿瘤的侵袭性和转移有关[9]。在宫颈癌中，HIF-1 a表达与淋巴结转移、组织分化、肿瘤大小均无明显相关性[10]。在脑肿瘤中,有研究认为高分化肿瘤HIF-1a表达高于低分化肿瘤[11]。在食管癌中，HIF-1a与肿瘤分期、肿瘤浸润深度、淋巴结转移均有相关性。
3 HIF-1a在诊治中的意义
3.1 HIF-1a与化学药物治疗、放射治疗。肿瘤缺氧的微环境是肿瘤治疗效果差、易产生放化疗耐受性的重要原因，Wartenberg[12]等研究发现，缺氧环境下多抗药性运输体P-糖蛋白和HIF-1a均上调,提示HIF-1a与肿瘤耐受放、化疗机制有关。机制可能是与HIF-1a诱导DNA双链断裂修复酶表达有关。因此通过抑制HIF-1a的活性，有可能提高肿瘤放疗和化疗的临床疗效。
3.2 HIF-1a与基因治疗。人类恶性肿瘤中及其转移病灶中，HIF-1a的表达上升虽与低氧有关，但也与细胞基因突变有关。HSP90可以调节VHL依赖性的HIF-1a的降解，Geldanamycin作为HSP90的一种阻断剂，在常氧及缺氧状态下，均可诱导HIF-1a的降解、抑制HIF-1a的活性，从而抑制肿瘤的生长、发挥细胞毒性作用[13]。在肿瘤发展的过程中，对具有关键癌基因或抑癌基因突变细胞的克隆性选择，是导致HIF-1a显著增高的主要原因。HIF-1a水平增高可能导致肿瘤向恶性发展表型。抑制HIF-1a的表达及转录活性有望成为一种新的恶性肿瘤治疗途径。
参考文献
[1] Maxwell PH，Dachs GU，Gleadle JM et al.Hypoxia-inducible factor-1 modulares gene expression in soild tumors and influences both angiogenesis and tumor growth. Proc Nall Acad Sci USA，1997;94(15)：8104-8109
[2] Leyland-Jones B. Evidence for erythropoietin as a molecular targeting agent.Semin Oncol, 2002;29(11):145-154
[3] Goda N，Ryan HE, Khadivi B, et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha is essential for cell cycle arrest during hypoxia. Mol Cell Biol, 2003;23(1):359-369
[4] Hopfl G, Wenger RH, Ziegler U, et al. Rescue of hypoxia-inducible factor-1alpha deficient tumor growth by wild-type cells is independent of vascular endothelial growth factor. Cancer Res,2002;62 (10): 2962- 2970
[5] Suzuki H,Tomida A,Tsuruo T.Dephosphorylated hypoxia-inducible factor la as a mediator of p53-dependent apoptosis during hypoxia. Oncogene, 2001;20(41):5779-5788
[6] Talks KL,Helen T,Kevin CG,et al.The expression and distribution of the hypoxia-inducible factors HIF-1 alpha and HIF-2 alpha in normal human tissues,cancers and tumor-associated macrophages.Am J Pathol, 2000;157(2):411-21
[7] 冯跃庆，王钟富，谷元廷，等. HIF-1a和Bak 在乳腺癌中的表达及其临床意义.JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOGY,2006;19(2):96-98
[8] Lee CH,Lee MK,Kang CD,et al.Differential expression of hypoxiauible factor-1 alpha and tumor cell proliferation between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas among operable non-small cell lung carcinomas. J Korean Med Sci,2003;18 (2):196-203
[9] Jiang YA, Fan LF, Jiang CQ, et al. Expression and significance of PTEN,hypoxia-inducible factor-1 alpha in colorectal adenoma and adenocarcinoma World J Gastroenterol,2003;9 (3):491-494.
[10] Birner P,Pchindle M,Obermair A, et al. Overexpression of hypoxia indubible factor 1 alpha is a marker for an unfavorable prognosis in early-stage invasive cervical cancer. Cancer Res, 2000; 60(17):4693-4696
[11] Zagzag D,Zhong H,Scalzitti JM，et al. Expression of hypoxia-inducible factor I alpha in brain tumors: association with angiogenesis,invasion, and progression. Cancer, 2000,88(II):2606-2618.〕
[12] Unruh A,Ressel A,Mohamed HG,et al.The hypoxia-indulcible factor-1 alpha is a negative factor for tumor therapy.Oncogene 2003; 2(21): 213- 220
[13] Mabjeesh NJ,Post DE,Wilfard MT,et al. Geldanamycin induces degrada- tion of hypoxia-inducible factor 1 alpha protein via the proteosome pathway in prostate cancer.Cancer Res,2002;62:2478-2482
作者单位：150000 哈尔滨市胸科医院
1 HIF-1a功能
1.1 促进红细胞生成。肿瘤乏氧条件下HIF-1表达增加，诱导促红细胞生成素(erythropoiesis,EPO)受体表达增加。EPO在许多组织及细胞包括红细胞、肿瘤细胞等存在，是促红细胞生成的刺激因子。HIF-1诱导EPO表达增加可促进红细胞生成，增加血液氧的运输，减轻肿瘤组织缺氧，增强肿瘤细胞的适应性[2]。
1.2 促进肿瘤血管形成及能量代谢。HIF-1的目的基因中包含有许多与葡萄糖代谢和糖酵解相关的酶，缺氧状态下，肿瘤细胞通过HIF-1上调这些酶的表达，使细胞适应缺氧状态。缺氧对VEGF表达是在多个水平上的调节，这种调节依赖于VEGF基因5'和3'的调节序列。
1.3 细胞周期的调控。研究结果显示，乏氧细胞可生存但是不增殖，处于休眠状态，这与HIF-1调节细胞周期有关。HIF-1a能延缓细胞进人S期，阻止细胞周期中G1/S期的转换，这是通过诱导p21和p27升高来实现的。p21和p27是细胞周期素依赖激酶抑制因子，可抑制细胞周期素-细胞周期素依赖性激酶复合物的激酶活性，使一些细胞增殖所需的蛋白磷酸化受阻，抑制细胞周期中G1期向S期的转换，使细胞停滞在G1期[3]
1.4 HIF-1a与肿瘤细胞凋亡。缺氧可以诱导HIF-1a正常表达的肿瘤细胞凋亡，而在HIF-1a表达缺失的肿瘤不可以[4]，说明缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡是通过HIF-1a介导的。HIF-1a可以促进p53依赖的细胞凋亡，HIF-1a能否与p53相作用依赖于HIF-1a的磷酸化状态[5]。在缺氧状态下，肿瘤细胞有许多逃避HIF-1a诱导细胞凋亡的机制。
2 HIF-1a在肿瘤中的表达及意义
通常来说，将肿瘤组织中蛋白的表达量和周围正常组织进行比较，促进肿瘤生长的蛋白（致癌基因的产物）高于正常表达状态，而抑肿瘤蛋白（肿瘤抑制基因的产物）低于正常表达状态或是产生错义突变而导致蛋白功能缺失（如P53）。对人类肿瘤标本的免疫组化分析显示，在大多数肿瘤中HIF-1a都是过度表达的[6]，这是由细胞内缺氧和遗传变异共同作用的结果。在脑瘤、乳腺癌、子宫颈癌、咽喉部肿瘤、卵巢癌及子宫内膜癌中，发现HIF-1a的过表达和患者死亡率有明显关系。HIF-1a的过表达效应取决于癌症的类型以及细胞凋亡因子的影响。在脑肿瘤、卵巢癌及乳腺原位导管癌中，HIF-1a的过度表达同血管密度有关，提示HIF-1的活性使血管生成的开关。在一些不同种类的肿瘤中，HIF-1a的过度表达也是高度侵袭性疾病的一个生物标志。在早期宫颈癌和淋巴结转移阳性的乳腺癌，HIF-1a的表达同较高的死亡率相关联。因此，在乳腺癌和宫颈癌中，即使肿瘤的病理分级较低，如免疫组化HIF-1a阳性，病人仍会面临着较高的治疗无效率和死亡率。
2.1 HIF-1a在不同肿瘤中的表达。免疫组织化学研究结果表明许多恶性肿瘤组织表达HIF-1a，包括胃癌、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、骨肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、肾癌等。
冯跃庆等[7]的研究结果显示，正常乳腺组织、不典型乳腺增生组织、非浸润性乳腺癌、浸润性乳腺癌中HIF-1a的阳性率为0、0、50.0%、58.0%，其表达在不同的乳腺组织间有显著性差异（ P < 0.01）。HIF-1a的表达与乳腺癌淋巴结转移和组织学分级密切相关（ P < 0.01）。HIF-1a蛋白的过表达同较短的总生存期及无病生存期相关联，是进展期乳腺癌的一个独立预后因素。
有学者观察89例非小细胞肺癌，发现其中66.7%的鳞癌和20.5%的腺癌中有HIF-la的表达，提示HIF-la的表达与肿瘤组织分型也有一定关系[8]。
2.2 HIF-1a与肿瘤临床病理特征。人们在多种HIF-1表达阳性肿瘤中，对其与肿瘤临床病理特征的关系进行了研究。在对结肠癌的研究中，按照Dukes分级，C、D级结肠癌HIF-1a的表达与A、B级有明显差异，提示HIF-1I与肿瘤的侵袭性和转移有关[9]。在宫颈癌中，HIF-1 a表达与淋巴结转移、组织分化、肿瘤大小均无明显相关性[10]。在脑肿瘤中,有研究认为高分化肿瘤HIF-1a表达高于低分化肿瘤[11]。在食管癌中，HIF-1a与肿瘤分期、肿瘤浸润深度、淋巴结转移均有相关性。
3 HIF-1a在诊治中的意义
3.1 HIF-1a与化学药物治疗、放射治疗。肿瘤缺氧的微环境是肿瘤治疗效果差、易产生放化疗耐受性的重要原因，Wartenberg[12]等研究发现，缺氧环境下多抗药性运输体P-糖蛋白和HIF-1a均上调,提示HIF-1a与肿瘤耐受放、化疗机制有关。机制可能是与HIF-1a诱导DNA双链断裂修复酶表达有关。因此通过抑制HIF-1a的活性，有可能提高肿瘤放疗和化疗的临床疗效。
3.2 HIF-1a与基因治疗。人类恶性肿瘤中及其转移病灶中，HIF-1a的表达上升虽与低氧有关，但也与细胞基因突变有关。HSP90可以调节VHL依赖性的HIF-1a的降解，Geldanamycin作为HSP90的一种阻断剂，在常氧及缺氧状态下，均可诱导HIF-1a的降解、抑制HIF-1a的活性，从而抑制肿瘤的生长、发挥细胞毒性作用[13]。在肿瘤发展的过程中，对具有关键癌基因或抑癌基因突变细胞的克隆性选择，是导致HIF-1a显著增高的主要原因。HIF-1a水平增高可能导致肿瘤向恶性发展表型。抑制HIF-1a的表达及转录活性有望成为一种新的恶性肿瘤治疗途径。
参考文献
[1] Maxwell PH，Dachs GU，Gleadle JM et al.Hypoxia-inducible factor-1 modulares gene expression in soild tumors and influences both angiogenesis and tumor growth. Proc Nall Acad Sci USA，1997;94(15)：8104-8109
[2] Leyland-Jones B. Evidence for erythropoietin as a molecular targeting agent.Semin Oncol, 2002;29(11):145-154
[3] Goda N，Ryan HE, Khadivi B, et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha is essential for cell cycle arrest during hypoxia. Mol Cell Biol, 2003;23(1):359-369
[4] Hopfl G, Wenger RH, Ziegler U, et al. Rescue of hypoxia-inducible factor-1alpha deficient tumor growth by wild-type cells is independent of vascular endothelial growth factor. Cancer Res,2002;62 (10): 2962- 2970
[5] Suzuki H,Tomida A,Tsuruo T.Dephosphorylated hypoxia-inducible factor la as a mediator of p53-dependent apoptosis during hypoxia. Oncogene, 2001;20(41):5779-5788
[6] Talks KL,Helen T,Kevin CG,et al.The expression and distribution of the hypoxia-inducible factors HIF-1 alpha and HIF-2 alpha in normal human tissues,cancers and tumor-associated macrophages.Am J Pathol, 2000;157(2):411-21
[7] 冯跃庆，王钟富，谷元廷，等. HIF-1a和Bak 在乳腺癌中的表达及其临床意义.JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOGY,2006;19(2):96-98
[8] Lee CH,Lee MK,Kang CD,et al.Differential expression of hypoxiauible factor-1 alpha and tumor cell proliferation between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas among operable non-small cell lung carcinomas. J Korean Med Sci,2003;18 (2):196-203
[9] Jiang YA, Fan LF, Jiang CQ, et al. Expression and significance of PTEN,hypoxia-inducible factor-1 alpha in colorectal adenoma and adenocarcinoma World J Gastroenterol,2003;9 (3):491-494.
[10] Birner P,Pchindle M,Obermair A, et al. Overexpression of hypoxia indubible factor 1 alpha is a marker for an unfavorable prognosis in early-stage invasive cervical cancer. Cancer Res, 2000; 60(17):4693-4696
[11] Zagzag D,Zhong H,Scalzitti JM，et al. Expression of hypoxia-inducible factor I alpha in brain tumors: association with angiogenesis,invasion, and progression. Cancer, 2000,88(II):2606-2618.〕
[12] Unruh A,Ressel A,Mohamed HG,et al.The hypoxia-indulcible factor-1 alpha is a negative factor for tumor therapy.Oncogene 2003; 2(21): 213- 220
[13] Mabjeesh NJ,Post DE,Wilfard MT,et al. Geldanamycin induces degrada- tion of hypoxia-inducible factor 1 alpha protein via the proteosome pathway in prostate cancer.Cancer Res,2002;62:2478-2482
作者单位：150000 哈尔滨市胸科医院