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摘 要目的:论述人体生物节律性与时辰药理学的关系,指导临床用药,提高合理用药水平。方法:参考有关文献资料,结合临床用药实际,进行汇总、分析,阐释给药时辰的重要性。结果:药物具有最佳服用时间。结论:临床如果能按照人体的生物节律性,选择合适的给药时间,可提高药效,减少药品用量和减少ADR的发生率。
关键词时辰药理学;临床;实用价值
时辰药理学是研究药物与生物周期性相互关系的一门科学。依据时辰药理学确定口服药物最佳给药方法,对提高疗效,减少不良反应,最大程度发挥药效具有特殊意义。随着研究的不断深入以及大量临床资料表明:人体的生珲和病理变化有昼夜节律性波动现象,而药物的作用受近日节律、近周节律、近月节律和近年节律的影响,在药物的药动学(吸收,分布、代谢、排泄)、药效学、不良反应等方面都表现出明显差异。
人们患病后,大部分人只注重对症选药,认为只要对症下药就能治好病,其实不尽然。要使药物发挥其应有的疗效,除了对症用药,按量服药外,择时服药也是十分重要的。选择好适当的服药时间,既可使药物达到预期的效果,减轻症状,还可以避免因服药而产生不良反应。相反,服药时间选择不当,既达不到满意的疗效,还可引起严重的不良反应。因此,应根据病情、药物的性质等选择最佳服药时间,充分发挥药物的作用,以达到治病目的。
1生物节律与时辰药理学的关系
人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用,表现出独特、严谨和有规律的运转变化,对人的生理功能,疾病的发生与转归,药物的治疗效果都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明,人体的激素分泌,酶的活性都有规律性变化,机体对药物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性变化。例如:皮肤对组胺或灰尘等过敏原的变化,在19～23时之间为最高峰;呼吸道对乙酰胆碱和组胺的反应峰在0～2时之间;冠心病心肌缺血发作也有昼夜节律。动态心电图检测发现,心肌缺血有两个高峰,主峰在上午6～12时,次峰在下午18～24时。有报道,在醒后4h～6h心肌缺血次数为全天的30%～40%,与此相一致,上午7:00～11:00最易发生心源性猝死与心肌梗死。依据生物节律的变化,科学、合理地选择用药时间,对提高药物的治疗效果,最大限度地减少不良反应,促进机体的健康恢复至关重要。
2时辰药理学在临床治疗中的实用价值
时辰药理学研究证明,某些药物在一天中有最佳用药时间,择时用药可发挥最佳疗效,因为择时用药顺应了人体生物节律的变化,可充分调动人体积极地抗病因素,增强药物疗效,避免或减少不良反应的产生,还可诱导紊乱的人体节律恢复正常,利于疾病的治疗。
2.1抗肿瘤药
肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行,这时疗效好,不良反应最小。因为肿瘤细胞在上午10时繁殖最旺盛,第二个生长小高峰在22～23时,而正常细胞则是在下午16时生长最快,应在正常细胞不作快速分裂是给与化疗。[1]晚期疼痛严重的癌症病人,使用止痛药的时间也极为讲究。人的痛觉以上午最为迟钝,而午夜至凌晨最为敏感。故止痛药以夜晚临睡前服用最佳。
2.2抗微生物药
实验表明,氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性以20时给药最大,该类药物的毒性是白天低,夜间高,与血药浓度密切相关,可将白天剂量增加,晚间剂量减少。[2]青霉素类注射剂,夜间做皮试,过敏反应比白天强烈,故此类药物尽可能在白天使用,安全性高;半合成青霉素,上午10时服用,血药浓度比晚上10时服用高2倍,抗菌作用最强。一般口服抗菌药应在饭前空腹食用,疗效佳。新的研究证实,结核杆菌靠药物浓度高峰围歼杀灭或抑制其繁殖生长,所以雷米封、利福平和乙胺丁醇一线抗结核药应以早晨一次服用为佳,此即“冲击疗法”。[3]
2.3抗贫血药
葡萄糖酸钙、硫酸亚铁等补血剂,晚上8:00服用最佳,吸收率比早晨要高得多,且可延长疗效达3～4倍。
2.4糖皮质激素类药
人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,其分泌高峰在早晨7:00～8:00,长期应用此类药物时,将1d的剂量于早晨7:00～8:00一次给药或隔日早晨一次给药,这样可减轻下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制,减少肾上腺皮质功能下降。据观察一天四次以相同间隔给与强的松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%,而在清晨1次给予10mg,则几乎无影响[4]。
2.5抗高血压药
人的血压在1天之中大多数呈“两峰一谷”的波动状态,即9～10时、16～18时最高,从18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨2～3时最低,老年高血压患者这种节律尤其显著。
一般降压药的作用是在服药后0.5h出现,2～3h达峰。因此,高血压病人应将服药时间有传统的tid改为上午7时和下午14时两次为宜。而轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服腰,中、重度病人入睡前也只能服白天量的1/3。
2.6他汀类调血脂药
该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶,阻碍肝内胆固醇的合成,同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇在夜间合成,所以晚上给药比白天给药更有效。[5]
2.7抗心绞痛药
心绞痛发作高峰为上午6～12时,研究证明,三硝酸盐药物在上午前使用可以明显扩张冠状动脉,午后使用没有此效果。单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中午12时对患者的心电图ST段具有最有利的影响,用药后5～6h药效可达到高峰。所以建议患者最好在早晨醒来时或起床后马上服用此类药物。β受体阻断剂普萘洛尔,上午8时和12时服用,可大大减少患者的心搏数,抑制心脏病发作。
2.8强心甙类药
心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心甙类药物的敏感性以凌晨4时最高,比其他时间给药的疗效高40倍。[6]
2.9抗溃疡病药
抗酸剂如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜餐后1～3h和临睡前服用最佳,因该类药物餐后服用,其排空延缓,具有更多的缓冲作用。而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。H2受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁可早晚各1次或睡前1次服用效果佳。质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等早上8时1次顿服,可提高疗效,减少副作用。[7]
2.10降血糖药
胰岛素的降血糖作用,不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律,即在凌晨4时对胰岛素最敏感,尽管如此,糖尿病人在早晨的用量还需增加,因其致糖因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差),而且其作用增加的程度较胰岛素更大。磺脲类降糖药宜餐前30分钟服用,当餐后血糖升高时,该类药物的血药浓度正好达峰。双胍类药物宜餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素。阿卡波糖宜餐中服用,可抑制食物中糖的吸收。
2.11抗过敏药
早晨7时给与赛庚啶,疗效可维持15～17h,若在下午19时给药,疗效至维持6～8时。氯苯那敏、苯海拉明等也以早晨服药疗效最佳。皮损发作无明显时间规律的慢性荨麻疹患者,每天早上8点口服咪唑斯汀10mg较每晚8点疗效好,且无明显不良反应.[8]
2.11利尿药
氢氯噻嗪宜早上7时服用,不良反应最少。呋塞米于上午10时服用作用最强。其他类药:抑郁症有暮轻早晨重特点,故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。吗啡15时给药镇痛作用最弱,21时给药镇痛作用最强。哌替啶早晨6～10时肌注较18时肌注的药物吸收率高出3.5倍。上午使用免疫增强剂,易出现发热、寒战和头痛,晚上用药,副作用少,且疗效不减。
总之,临床用药还有许多药物都有时辰节律变化,有的还有待我们在临床实践中不断发现和认识。按时辰药理学用药可减少盲目性,根据药理时辰准确及时地将药物送达病灶,使药物给药时间与人体生理节律同步化,进而使临床用药更科学、更合理。
参考文献
[1] 丁永泉.祖国医学中的时间治疗学[N]中国医药报,1998,12,24.
[2] 肖志坚,血液病合理用药[M].北京:人民卫生出版社,2004,8.
[3] 丁英儿.时辰药理学与临床合理用药[J]中国医院药学杂志,2003,23(10):627.
[4] 陈新谦、金有豫、汤光.新编药物学[M]第15版.北京:人民卫生出版社,2003.565.
[5] 杨藻宸.临床用药的药理学基础[M].北京:科学技术文献出版社,1997.361.
[6] 沈美意.用药时辰与药效的关系[J].中西医结合杂志,2004,14(3):185.
[7] 徐淑云.临床药理学[M]第二版,北京:人民卫生出版社,2003.18.
[8] 路永红、刘雅 等.咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹最佳服药时间初探[J]中国皮肤性病学杂志,2007,2(10):599.
关键词时辰药理学;临床;实用价值
时辰药理学是研究药物与生物周期性相互关系的一门科学。依据时辰药理学确定口服药物最佳给药方法,对提高疗效,减少不良反应,最大程度发挥药效具有特殊意义。随着研究的不断深入以及大量临床资料表明:人体的生珲和病理变化有昼夜节律性波动现象,而药物的作用受近日节律、近周节律、近月节律和近年节律的影响,在药物的药动学(吸收,分布、代谢、排泄)、药效学、不良反应等方面都表现出明显差异。
人们患病后,大部分人只注重对症选药,认为只要对症下药就能治好病,其实不尽然。要使药物发挥其应有的疗效,除了对症用药,按量服药外,择时服药也是十分重要的。选择好适当的服药时间,既可使药物达到预期的效果,减轻症状,还可以避免因服药而产生不良反应。相反,服药时间选择不当,既达不到满意的疗效,还可引起严重的不良反应。因此,应根据病情、药物的性质等选择最佳服药时间,充分发挥药物的作用,以达到治病目的。
1生物节律与时辰药理学的关系
人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用,表现出独特、严谨和有规律的运转变化,对人的生理功能,疾病的发生与转归,药物的治疗效果都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明,人体的激素分泌,酶的活性都有规律性变化,机体对药物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性变化。例如:皮肤对组胺或灰尘等过敏原的变化,在19～23时之间为最高峰;呼吸道对乙酰胆碱和组胺的反应峰在0～2时之间;冠心病心肌缺血发作也有昼夜节律。动态心电图检测发现,心肌缺血有两个高峰,主峰在上午6～12时,次峰在下午18～24时。有报道,在醒后4h～6h心肌缺血次数为全天的30%～40%,与此相一致,上午7:00～11:00最易发生心源性猝死与心肌梗死。依据生物节律的变化,科学、合理地选择用药时间,对提高药物的治疗效果,最大限度地减少不良反应,促进机体的健康恢复至关重要。
2时辰药理学在临床治疗中的实用价值
时辰药理学研究证明,某些药物在一天中有最佳用药时间,择时用药可发挥最佳疗效,因为择时用药顺应了人体生物节律的变化,可充分调动人体积极地抗病因素,增强药物疗效,避免或减少不良反应的产生,还可诱导紊乱的人体节律恢复正常,利于疾病的治疗。
2.1抗肿瘤药
肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行,这时疗效好,不良反应最小。因为肿瘤细胞在上午10时繁殖最旺盛,第二个生长小高峰在22～23时,而正常细胞则是在下午16时生长最快,应在正常细胞不作快速分裂是给与化疗。[1]晚期疼痛严重的癌症病人,使用止痛药的时间也极为讲究。人的痛觉以上午最为迟钝,而午夜至凌晨最为敏感。故止痛药以夜晚临睡前服用最佳。
2.2抗微生物药
实验表明,氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性以20时给药最大,该类药物的毒性是白天低,夜间高,与血药浓度密切相关,可将白天剂量增加,晚间剂量减少。[2]青霉素类注射剂,夜间做皮试,过敏反应比白天强烈,故此类药物尽可能在白天使用,安全性高;半合成青霉素,上午10时服用,血药浓度比晚上10时服用高2倍,抗菌作用最强。一般口服抗菌药应在饭前空腹食用,疗效佳。新的研究证实,结核杆菌靠药物浓度高峰围歼杀灭或抑制其繁殖生长,所以雷米封、利福平和乙胺丁醇一线抗结核药应以早晨一次服用为佳,此即“冲击疗法”。[3]
2.3抗贫血药
葡萄糖酸钙、硫酸亚铁等补血剂,晚上8:00服用最佳,吸收率比早晨要高得多,且可延长疗效达3～4倍。
2.4糖皮质激素类药
人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,其分泌高峰在早晨7:00～8:00,长期应用此类药物时,将1d的剂量于早晨7:00～8:00一次给药或隔日早晨一次给药,这样可减轻下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制,减少肾上腺皮质功能下降。据观察一天四次以相同间隔给与强的松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%,而在清晨1次给予10mg,则几乎无影响[4]。
2.5抗高血压药
人的血压在1天之中大多数呈“两峰一谷”的波动状态,即9～10时、16～18时最高,从18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨2～3时最低,老年高血压患者这种节律尤其显著。
一般降压药的作用是在服药后0.5h出现,2～3h达峰。因此,高血压病人应将服药时间有传统的tid改为上午7时和下午14时两次为宜。而轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服腰,中、重度病人入睡前也只能服白天量的1/3。
2.6他汀类调血脂药
该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶,阻碍肝内胆固醇的合成,同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇在夜间合成,所以晚上给药比白天给药更有效。[5]
2.7抗心绞痛药
心绞痛发作高峰为上午6～12时,研究证明,三硝酸盐药物在上午前使用可以明显扩张冠状动脉,午后使用没有此效果。单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中午12时对患者的心电图ST段具有最有利的影响,用药后5～6h药效可达到高峰。所以建议患者最好在早晨醒来时或起床后马上服用此类药物。β受体阻断剂普萘洛尔,上午8时和12时服用,可大大减少患者的心搏数,抑制心脏病发作。
2.8强心甙类药
心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心甙类药物的敏感性以凌晨4时最高,比其他时间给药的疗效高40倍。[6]
2.9抗溃疡病药
抗酸剂如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜餐后1～3h和临睡前服用最佳,因该类药物餐后服用,其排空延缓,具有更多的缓冲作用。而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。H2受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁可早晚各1次或睡前1次服用效果佳。质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等早上8时1次顿服,可提高疗效,减少副作用。[7]
2.10降血糖药
胰岛素的降血糖作用,不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律,即在凌晨4时对胰岛素最敏感,尽管如此,糖尿病人在早晨的用量还需增加,因其致糖因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差),而且其作用增加的程度较胰岛素更大。磺脲类降糖药宜餐前30分钟服用,当餐后血糖升高时,该类药物的血药浓度正好达峰。双胍类药物宜餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素。阿卡波糖宜餐中服用,可抑制食物中糖的吸收。
2.11抗过敏药
早晨7时给与赛庚啶,疗效可维持15～17h,若在下午19时给药,疗效至维持6～8时。氯苯那敏、苯海拉明等也以早晨服药疗效最佳。皮损发作无明显时间规律的慢性荨麻疹患者,每天早上8点口服咪唑斯汀10mg较每晚8点疗效好,且无明显不良反应.[8]
2.11利尿药
氢氯噻嗪宜早上7时服用,不良反应最少。呋塞米于上午10时服用作用最强。其他类药:抑郁症有暮轻早晨重特点,故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。吗啡15时给药镇痛作用最弱,21时给药镇痛作用最强。哌替啶早晨6～10时肌注较18时肌注的药物吸收率高出3.5倍。上午使用免疫增强剂,易出现发热、寒战和头痛,晚上用药,副作用少,且疗效不减。
总之,临床用药还有许多药物都有时辰节律变化,有的还有待我们在临床实践中不断发现和认识。按时辰药理学用药可减少盲目性,根据药理时辰准确及时地将药物送达病灶,使药物给药时间与人体生理节律同步化,进而使临床用药更科学、更合理。
参考文献
[1] 丁永泉.祖国医学中的时间治疗学[N]中国医药报,1998,12,24.
[2] 肖志坚,血液病合理用药[M].北京:人民卫生出版社,2004,8.
[3] 丁英儿.时辰药理学与临床合理用药[J]中国医院药学杂志,2003,23(10):627.
[4] 陈新谦、金有豫、汤光.新编药物学[M]第15版.北京:人民卫生出版社,2003.565.
[5] 杨藻宸.临床用药的药理学基础[M].北京:科学技术文献出版社,1997.361.
[6] 沈美意.用药时辰与药效的关系[J].中西医结合杂志,2004,14(3):185.
[7] 徐淑云.临床药理学[M]第二版,北京:人民卫生出版社,2003.18.
[8] 路永红、刘雅 等.咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹最佳服药时间初探[J]中国皮肤性病学杂志,2007,2(10):599.