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[摘要]IgA肾病是世界性的疾病，也是最常见的原发性肾小球肾炎。多达15-20%的患者在有明显症状的10年内和30-40%的患者在诊断后的20年内发展至终末期肾病。MMF是一种抗代谢免疫抑制剂，逐渐被用于治疗IgA肾病。本文就MMF治疗IgA肾病的疗效和安全性作一综述。
关键词：MMFIgA肾病尿蛋白
Abstract： Immunoglobulin A （IgA） nephropathy is a worldwide disease， and is the most commom type of glomerulonephritis， that causes end-stage kidney disease （ESRD） in up to 15-20% of affected patients within 10 years from the apparent onset of disease and in up to 30-40% of individuals within 20 years from diagnosis. Mycophenolate mofetil （MMF） is an antimetabolic immunosuppressant，which is gradually used to treat patients with IgA nephropathy. This article discusses the role and the safety of MMF in IgA nephropathy.
Key words： MMF IgA nephropathyurine protein
中图分类号：R322.6 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2010）12-0015-04
目前治疗IgA肾病尚没有共识。有观点认为轻度蛋白尿（<1g/24h），肾功能正常和病理组织学病变轻微的病人只需要观察，而大量蛋白尿，肾功能受损，病理组织学病变中度到重度的病人需要特殊的治疗。临床上快速进展的IgA肾病的病人可联合激素和细胞毒药物治疗[1]。MMF是一种抗代谢免疫抑制剂，在狼疮性肾炎，原发性小血管炎肾损害和难治性肾病中的使用有较多报道，受到国内专家推荐[2]。国内外MMF治疗IgA肾病的临床研究不多，结论不尽相同，本文就其进展作一综述。
1MMF的药理作用
MMF（Mycophenolate Mofetil，霉酚酸酯，骁悉）是从青霉族菌中提取、纯化而得到的一种微生物产物，是霉酚酸（Mycophenolic acid， MPA）的2-乙基脂类衍生物，它吸收入体内后水解成为MPA，约99.99%存在于血浆中，其中97.5%的MPA与蛋白结合，失去生物活性，仅2.5%处于游离状态，具有生物活性[3]。
MPA①能非竞争性、选择性及可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）。IMPDH通过阻止鸟嘌呤起始合成途经，阻断DNA和RNA的合成。T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖仅依赖于鸟嘌呤的起始合成途径，而其它细胞则可以通过补救途径合成，所以MMF特异性强，在体内选择性抑制T细胞和B细胞的增殖，尤其对激活的淋巴细胞作用最强，抑制B淋巴细胞抗体的生成[4]；②抑制细胞表面粘附分子的合成；抑制白细胞与内皮细胞的粘附[5]，阻止炎细胞与内皮细胞的粘附，阻止炎细胞在局部的聚集，抑制炎症反应；③体外实验研究认为MMF可抑制单核细胞增殖、分化；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；治疗剂量的MMF对成纤维细胞、内皮细胞及中性粒细胞无抑制作用[6，7]。
2MMF治疗IgA肾病的研究
2.1治疗有效的研究
陈香美等[8]曾选择病理诊断IgA肾病IV～V级（Lee分级），蛋白尿>2.0g/d，血肌酐<355umol/l的患者共62例，分为MMF组和对照组。MMF组初始剂量1.0 g/d（体重<50 kg）或1.5g/d（体重>50 kg），治疗6个月后减量至0.75～1.0g/d，12个月后减至0.5～0.75g/d；对照组给予醋酸泼尼松片0.8 mg/kg/d，规律减量。分别于治疗前及治疗后3、6、12、18、24个月测定尿蛋白定量、内生肌酐清除率、血浆尿素氮、血肌酐、白蛋白、甘油三酯、胆固醇及肝功能等多项临床指标。治疗3个月时，MMF组尿蛋白定量（1.9 g/24 h±1.6 g/24 h）较治疗前（3.2 g/24 h±1.7g/24 h）明显减少（P <0.01），白蛋白（41g/l±6g/l）较治疗前（37g/l±7g/l）明显升高（P <0.01）；治疗12、18个月时，MMF组尿蛋白定量（0.8g/24 h±0.8g/24 h、0.6g/24 h±0.7g/24 h）明显低于对照组（1.4g/24 h±1.6g/24 h、1.4 g/24 h±1.3/24 h，P <0.05）。MMF组治疗18个月时尿蛋白定量较3个月时明显降低（P <0.01），而且完全缓解率（44.4%）及总有效率（88.9%）明显高于对照组（19.1%、61.9%，P <0.05）。MMF组胆固醇、甘油三酯水平在治疗6、12及18个月后较治疗前明显降低（P <0.05），而对照组血脂水平治疗前后无变化。MMF组5例重复肾活检患者平均用药时间9.8±2.3（7～12）个月，肾小管、间质炎细胞浸润均有不同程度的减轻，未见肾毒性副作用。治疗过程中病人对MMF耐受性好。
Tang S等[9]把40个持续尿蛋白（>1g/24小时）的IgA肾病病人，随机分成2组，一组使用MMF24周（1组），另一组使用传统疗法（2组），随访72周。主要终点是尿蛋白比入组时减少50%或更多。结果1组的16个病人（80 %），2组的6个病人（30%）达到主要终点（P =0.0019）。1组的平均尿蛋白随时间变化呈显著下降，而2组则表现出轻度的上升（P = 0.003）。到72周时，1组和2组的平均尿蛋白分别是相应基线值的62.0%±7.7%（ P = 0.003）和120.5%±14.1%（ P = 0.351）。1组的病人还伴随着血清白蛋白的上升和血清IgA水平的下降，而2组的没有。两组的基础病理组织学分级，血压控制，血清肌酐和肌酐清除率等级没有差异。
随后Tang S等[10]继续对40个中国IgA肾病病人随访6年，所有病人接受血管紧张素阻断药物治疗。6年后，11个病人需要透析（2个MMF组，9个对照组）。MMF组只有3个病人（而对照组10个）血清肌酐成倍升高或发展成为终末期肾病。MMF组肾小球滤过率的下降较对照组少。MMF组在治疗的第一个24个月中尿蛋白的排出和白蛋白肌酐比值更低，其他指标两组之间没有差别。在病理改变轻微而尿蛋白持续的中国IgA肾病病人中，MMF在短期可使尿蛋白暂时性的部分消退，在长期有肾脏保护作用。
还有一些小样本的研究报道。Frutos MA等[11]报道同一家医院里8个根据临床表现和数据分析显示的短中期进展至慢性肾衰的风险高的且活检证实IgA肾病的病人接受了MMF的治疗，并全部使用血管紧张素阻断药物。治疗2-3个月后2个病人因为疾病的进展和严重的液体潴留停用了MMF，另外6个病人使用MMF的平均持续时间是15（范围10-18） 个月，平均血清肌酐水平从1.82±0.47mg/dl下降到1.55±0.41mg /dl（P = 0.04），24小时尿蛋白从1.95±1.35g/d下降到0.77±0.58g /d（P = 0.02）。而且MMF耐受性好。
Grcevska等[12]认为MMF不论在疾病的早期作为一个免疫抑制药物还是在疾病的晚期作为一个抗纤维化药物都产生了作用。研究中3个I级IgA肾病病人的肾病综合征症状明显缓解，5个III级的病人部分缓解。
2.2治疗无效的研究
Maes等[13]随机研究了34个限盐，血管紧张素转换酶抑制剂和MMF 2g/d （n =21）或安慰剂（n=13）治疗的IgA肾病病人。MMF组有2个病人发展到终末期肾衰。3年来两组病人的百分数在菊粉清除率下降大于等于25%或血清肌酐增加大于等于50%方面没有差别。两组线性回归分析计算的年血清肌酐变化速率也没有显著差异。两组的菊粉清除率，血清肌酐，尿蛋白，血压或其他肾功能指标没有显著差异。但是作者也认为需要更大样本的随机研究来证实或否定这些结果。
Gershon等[14]进行了MMF和安慰剂治疗有高危因素向严重病变进展的北美IgA肾病病人的双盲随机对照实验。32个18-75岁至少有1g/d尿蛋白的IgA肾病病人，包括至少以下2个危险因素：（i）男性； （ii）血压> 150/90mmHg或需要使用降压药物；（iii）使用24小时尿计算的肌酐清除率<80但>20 ml/min；（iv）肾活检病理有小球硬化或小管间质萎缩和纤维化。随机分成2组，一组使用1年的MMF，1000 mg bid， 一组使用安慰剂。总共随访2年。所有的病人接受血管紧张素抑制治疗。第一结果是血清肌酐增加基础值的50%，第二结果是血清肌酐增加0.5mg/dl ，进展到终末期肾病，和尿蛋白减少50%。结果没有统计学差异。MMF治疗的17个病人中的5个病人和安慰剂治疗15个病人中的2个病人血清肌酐增加50%（ P =0.4）。两组病人达到第一结果的全部进展到终末期肾病。10个MMF治疗的和7个安慰剂治疗的病人血清肌酐增加0.5 mg /dl（P =0.7）。只有3个MMF和2个安慰剂治疗的病人24小时尿蛋白减少50%。任一组没有严重副作用发生。
2.3综合四个随机对照试验 [8，9，13，14]的Meta分析
Tan [15]等将四个主要的随机对照试验 [8，9，13，14]研究进行了Meta分析，结果表明MMF对血清肌酐水平，尿蛋白的减少没有益处。与安慰剂比较，在治疗末期，MMF的使用没有显著降低尿蛋白（4个随机对照试验，168个病人：RR 1.37， 95% CI 0.79–2.38）或者血清肌酐（3个随机对照试验，106 patients： RR 1.19， 95% CI 0.62–2.25）。最后需要肾脏替代治疗的病人（3个随机对照试验， 128 patients： RR 1.10， 95% CI 0.46–2.64）和对照组比较也没有差别[16]。
MMF不能改善进展期IgA肾病病人的结果，但能有效减少早期IgA肾病病人的尿蛋白[15]。MMF缺乏益处可能只是因为研究的开始疾病已经相对进展，组织学病变已经不可逆，而且分析的样本量并不够大，治疗的时间也不够长去评估这个缓慢进展的慢性疾病。有效的两个研究[8，9]其研究对象都是中国人群，而无效的两个研究[13，14]都是非中国人群，推测MMF的疗效可能与人种有关。在任一个随机对照试验中MMF的使用没有严重的副作用[15，16]。
3结论
MMF能有效降低IgA肾病病人的尿蛋白，稳定或提高肾功能方面疗效待定。MMF治疗安全性好。MMF治疗IgA肾病的确切疗效需要更多、更大样本量、更多病理改变轻重不同的病人、更长治疗时间的国际间的合作研究来证实。
参考文献
[1] Goumenos DS， Brown CB. Therapeutic approach of patients with IgA nephropathy. Ren Fail，2004，26（2）：171-7.
[2] 吗替麦考酚酯在肾内科应用专家协作组.吗替麦考吩酯在肾内科应用的指导意见[J].中华肾脏病杂志，2004， 20（5）：385.
[3] Shaw LM，Nowak I.Mycophenolic acid：Measurement and relationship to pharmacologic effect.Ther Drug Monit，1995，17（6）：685-9.
[4] Ransom JT. Mechanism of action of mycophenolate mofetil. Ther Drug Monit， 1995，17（6）：681-4.
[5] Allison AC， Kowalski WJ， Muller CJ， et a1.Mycophenolic acid and brequinar， inhibitors of purine and pyrimidine synthesis，block the glycosylation of adhesion molecules.Transplant Proc，1993，25（3 suppl 2）： 67-70.
[6] Raisanen-Sokolowski A，Vuoristo P，Myllamiemi M，et a1. Mycophenolate mofetil （MMF，RS-61443） inhibits inflammation and smooth muscle cell proliferation in rat aortic allografts.Transpl Immunal，1995，3（4）：342.
[7] Hauser IA，Renders L，Radeke HH，et a1.Mycophenolate mofetil inhibits rat and human mesangial cell proliferation by guanosine depletion.Nephrol Dial Transplant， 1999，14（1）：58-63.
[8] Chen X， Chen P， Cai G ， et al. A randomized control trial of mycophenolate mofeil treatment in severe IgA nephropathy.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2002，82（12）： 796-801.
[9] Tang S， Leung JC， Chan LY，et al. Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int， 2005，68（2）：802-12.
[10] Tang SC， Tang AW， Wong SS， Leung JC， Ho YW， Lai K.Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int.，2010， 77（6）：543-9.
[11] Frutos MA， López V，Alférez MJ，et al. Mycophenolate mofetil in high risk IgA glomerulonephritis. Nefrologia，2005，25（4）：387-92.
[12] Grcevska L，Polenakovic M. Mycophenolate mofetil in the treatment of glomerular diseases. Prilozi，2007，28（1）：57-68.
[13] Maes BD， Oyen R， Claes K， et al. Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy： results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study. Kidney Int.，2004，65（5）：1842-9.
[14] Gershon Frisch， Julie Lin， Jordan Rosenstock，et al. Mycophenolate mofetil （MMF） vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy： a double-blind randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant， 2005， 20（10）： 2139-45.
[15] Tan C H R， Loh P T， Yang W S， et al.Mycophenolate mofetil in the treatment of IgA nephropathy： a systematic review. Singapore Med J， 2008， 49 （10） ： 780-5.
[16] Xu G， Tu W ， Jiang D，et al. Mycophenolate Mofetil Treatment for IgA Nephropathy： A Meta-Analysis. Am J Nephrol，2009，29（5）：362–7.
关键词：MMFIgA肾病尿蛋白
Abstract： Immunoglobulin A （IgA） nephropathy is a worldwide disease， and is the most commom type of glomerulonephritis， that causes end-stage kidney disease （ESRD） in up to 15-20% of affected patients within 10 years from the apparent onset of disease and in up to 30-40% of individuals within 20 years from diagnosis. Mycophenolate mofetil （MMF） is an antimetabolic immunosuppressant，which is gradually used to treat patients with IgA nephropathy. This article discusses the role and the safety of MMF in IgA nephropathy.
Key words： MMF IgA nephropathyurine protein
中图分类号：R322.6 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2010）12-0015-04
目前治疗IgA肾病尚没有共识。有观点认为轻度蛋白尿（<1g/24h），肾功能正常和病理组织学病变轻微的病人只需要观察，而大量蛋白尿，肾功能受损，病理组织学病变中度到重度的病人需要特殊的治疗。临床上快速进展的IgA肾病的病人可联合激素和细胞毒药物治疗[1]。MMF是一种抗代谢免疫抑制剂，在狼疮性肾炎，原发性小血管炎肾损害和难治性肾病中的使用有较多报道，受到国内专家推荐[2]。国内外MMF治疗IgA肾病的临床研究不多，结论不尽相同，本文就其进展作一综述。
1MMF的药理作用
MMF（Mycophenolate Mofetil，霉酚酸酯，骁悉）是从青霉族菌中提取、纯化而得到的一种微生物产物，是霉酚酸（Mycophenolic acid， MPA）的2-乙基脂类衍生物，它吸收入体内后水解成为MPA，约99.99%存在于血浆中，其中97.5%的MPA与蛋白结合，失去生物活性，仅2.5%处于游离状态，具有生物活性[3]。
MPA①能非竞争性、选择性及可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）。IMPDH通过阻止鸟嘌呤起始合成途经，阻断DNA和RNA的合成。T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖仅依赖于鸟嘌呤的起始合成途径，而其它细胞则可以通过补救途径合成，所以MMF特异性强，在体内选择性抑制T细胞和B细胞的增殖，尤其对激活的淋巴细胞作用最强，抑制B淋巴细胞抗体的生成[4]；②抑制细胞表面粘附分子的合成；抑制白细胞与内皮细胞的粘附[5]，阻止炎细胞与内皮细胞的粘附，阻止炎细胞在局部的聚集，抑制炎症反应；③体外实验研究认为MMF可抑制单核细胞增殖、分化；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；治疗剂量的MMF对成纤维细胞、内皮细胞及中性粒细胞无抑制作用[6，7]。
2MMF治疗IgA肾病的研究
2.1治疗有效的研究
陈香美等[8]曾选择病理诊断IgA肾病IV～V级（Lee分级），蛋白尿>2.0g/d，血肌酐<355umol/l的患者共62例，分为MMF组和对照组。MMF组初始剂量1.0 g/d（体重<50 kg）或1.5g/d（体重>50 kg），治疗6个月后减量至0.75～1.0g/d，12个月后减至0.5～0.75g/d；对照组给予醋酸泼尼松片0.8 mg/kg/d，规律减量。分别于治疗前及治疗后3、6、12、18、24个月测定尿蛋白定量、内生肌酐清除率、血浆尿素氮、血肌酐、白蛋白、甘油三酯、胆固醇及肝功能等多项临床指标。治疗3个月时，MMF组尿蛋白定量（1.9 g/24 h±1.6 g/24 h）较治疗前（3.2 g/24 h±1.7g/24 h）明显减少（P <0.01），白蛋白（41g/l±6g/l）较治疗前（37g/l±7g/l）明显升高（P <0.01）；治疗12、18个月时，MMF组尿蛋白定量（0.8g/24 h±0.8g/24 h、0.6g/24 h±0.7g/24 h）明显低于对照组（1.4g/24 h±1.6g/24 h、1.4 g/24 h±1.3/24 h，P <0.05）。MMF组治疗18个月时尿蛋白定量较3个月时明显降低（P <0.01），而且完全缓解率（44.4%）及总有效率（88.9%）明显高于对照组（19.1%、61.9%，P <0.05）。MMF组胆固醇、甘油三酯水平在治疗6、12及18个月后较治疗前明显降低（P <0.05），而对照组血脂水平治疗前后无变化。MMF组5例重复肾活检患者平均用药时间9.8±2.3（7～12）个月，肾小管、间质炎细胞浸润均有不同程度的减轻，未见肾毒性副作用。治疗过程中病人对MMF耐受性好。
Tang S等[9]把40个持续尿蛋白（>1g/24小时）的IgA肾病病人，随机分成2组，一组使用MMF24周（1组），另一组使用传统疗法（2组），随访72周。主要终点是尿蛋白比入组时减少50%或更多。结果1组的16个病人（80 %），2组的6个病人（30%）达到主要终点（P =0.0019）。1组的平均尿蛋白随时间变化呈显著下降，而2组则表现出轻度的上升（P = 0.003）。到72周时，1组和2组的平均尿蛋白分别是相应基线值的62.0%±7.7%（ P = 0.003）和120.5%±14.1%（ P = 0.351）。1组的病人还伴随着血清白蛋白的上升和血清IgA水平的下降，而2组的没有。两组的基础病理组织学分级，血压控制，血清肌酐和肌酐清除率等级没有差异。
随后Tang S等[10]继续对40个中国IgA肾病病人随访6年，所有病人接受血管紧张素阻断药物治疗。6年后，11个病人需要透析（2个MMF组，9个对照组）。MMF组只有3个病人（而对照组10个）血清肌酐成倍升高或发展成为终末期肾病。MMF组肾小球滤过率的下降较对照组少。MMF组在治疗的第一个24个月中尿蛋白的排出和白蛋白肌酐比值更低，其他指标两组之间没有差别。在病理改变轻微而尿蛋白持续的中国IgA肾病病人中，MMF在短期可使尿蛋白暂时性的部分消退，在长期有肾脏保护作用。
还有一些小样本的研究报道。Frutos MA等[11]报道同一家医院里8个根据临床表现和数据分析显示的短中期进展至慢性肾衰的风险高的且活检证实IgA肾病的病人接受了MMF的治疗，并全部使用血管紧张素阻断药物。治疗2-3个月后2个病人因为疾病的进展和严重的液体潴留停用了MMF，另外6个病人使用MMF的平均持续时间是15（范围10-18） 个月，平均血清肌酐水平从1.82±0.47mg/dl下降到1.55±0.41mg /dl（P = 0.04），24小时尿蛋白从1.95±1.35g/d下降到0.77±0.58g /d（P = 0.02）。而且MMF耐受性好。
Grcevska等[12]认为MMF不论在疾病的早期作为一个免疫抑制药物还是在疾病的晚期作为一个抗纤维化药物都产生了作用。研究中3个I级IgA肾病病人的肾病综合征症状明显缓解，5个III级的病人部分缓解。
2.2治疗无效的研究
Maes等[13]随机研究了34个限盐，血管紧张素转换酶抑制剂和MMF 2g/d （n =21）或安慰剂（n=13）治疗的IgA肾病病人。MMF组有2个病人发展到终末期肾衰。3年来两组病人的百分数在菊粉清除率下降大于等于25%或血清肌酐增加大于等于50%方面没有差别。两组线性回归分析计算的年血清肌酐变化速率也没有显著差异。两组的菊粉清除率，血清肌酐，尿蛋白，血压或其他肾功能指标没有显著差异。但是作者也认为需要更大样本的随机研究来证实或否定这些结果。
Gershon等[14]进行了MMF和安慰剂治疗有高危因素向严重病变进展的北美IgA肾病病人的双盲随机对照实验。32个18-75岁至少有1g/d尿蛋白的IgA肾病病人，包括至少以下2个危险因素：（i）男性； （ii）血压> 150/90mmHg或需要使用降压药物；（iii）使用24小时尿计算的肌酐清除率<80但>20 ml/min；（iv）肾活检病理有小球硬化或小管间质萎缩和纤维化。随机分成2组，一组使用1年的MMF，1000 mg bid， 一组使用安慰剂。总共随访2年。所有的病人接受血管紧张素抑制治疗。第一结果是血清肌酐增加基础值的50%，第二结果是血清肌酐增加0.5mg/dl ，进展到终末期肾病，和尿蛋白减少50%。结果没有统计学差异。MMF治疗的17个病人中的5个病人和安慰剂治疗15个病人中的2个病人血清肌酐增加50%（ P =0.4）。两组病人达到第一结果的全部进展到终末期肾病。10个MMF治疗的和7个安慰剂治疗的病人血清肌酐增加0.5 mg /dl（P =0.7）。只有3个MMF和2个安慰剂治疗的病人24小时尿蛋白减少50%。任一组没有严重副作用发生。
2.3综合四个随机对照试验 [8，9，13，14]的Meta分析
Tan [15]等将四个主要的随机对照试验 [8，9，13，14]研究进行了Meta分析，结果表明MMF对血清肌酐水平，尿蛋白的减少没有益处。与安慰剂比较，在治疗末期，MMF的使用没有显著降低尿蛋白（4个随机对照试验，168个病人：RR 1.37， 95% CI 0.79–2.38）或者血清肌酐（3个随机对照试验，106 patients： RR 1.19， 95% CI 0.62–2.25）。最后需要肾脏替代治疗的病人（3个随机对照试验， 128 patients： RR 1.10， 95% CI 0.46–2.64）和对照组比较也没有差别[16]。
MMF不能改善进展期IgA肾病病人的结果，但能有效减少早期IgA肾病病人的尿蛋白[15]。MMF缺乏益处可能只是因为研究的开始疾病已经相对进展，组织学病变已经不可逆，而且分析的样本量并不够大，治疗的时间也不够长去评估这个缓慢进展的慢性疾病。有效的两个研究[8，9]其研究对象都是中国人群，而无效的两个研究[13，14]都是非中国人群，推测MMF的疗效可能与人种有关。在任一个随机对照试验中MMF的使用没有严重的副作用[15，16]。
3结论
MMF能有效降低IgA肾病病人的尿蛋白，稳定或提高肾功能方面疗效待定。MMF治疗安全性好。MMF治疗IgA肾病的确切疗效需要更多、更大样本量、更多病理改变轻重不同的病人、更长治疗时间的国际间的合作研究来证实。
参考文献
[1] Goumenos DS， Brown CB. Therapeutic approach of patients with IgA nephropathy. Ren Fail，2004，26（2）：171-7.
[2] 吗替麦考酚酯在肾内科应用专家协作组.吗替麦考吩酯在肾内科应用的指导意见[J].中华肾脏病杂志，2004， 20（5）：385.
[3] Shaw LM，Nowak I.Mycophenolic acid：Measurement and relationship to pharmacologic effect.Ther Drug Monit，1995，17（6）：685-9.
[4] Ransom JT. Mechanism of action of mycophenolate mofetil. Ther Drug Monit， 1995，17（6）：681-4.
[5] Allison AC， Kowalski WJ， Muller CJ， et a1.Mycophenolic acid and brequinar， inhibitors of purine and pyrimidine synthesis，block the glycosylation of adhesion molecules.Transplant Proc，1993，25（3 suppl 2）： 67-70.
[6] Raisanen-Sokolowski A，Vuoristo P，Myllamiemi M，et a1. Mycophenolate mofetil （MMF，RS-61443） inhibits inflammation and smooth muscle cell proliferation in rat aortic allografts.Transpl Immunal，1995，3（4）：342.
[7] Hauser IA，Renders L，Radeke HH，et a1.Mycophenolate mofetil inhibits rat and human mesangial cell proliferation by guanosine depletion.Nephrol Dial Transplant， 1999，14（1）：58-63.
[8] Chen X， Chen P， Cai G ， et al. A randomized control trial of mycophenolate mofeil treatment in severe IgA nephropathy.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2002，82（12）： 796-801.
[9] Tang S， Leung JC， Chan LY，et al. Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int， 2005，68（2）：802-12.
[10] Tang SC， Tang AW， Wong SS， Leung JC， Ho YW， Lai K.Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int.，2010， 77（6）：543-9.
[11] Frutos MA， López V，Alférez MJ，et al. Mycophenolate mofetil in high risk IgA glomerulonephritis. Nefrologia，2005，25（4）：387-92.
[12] Grcevska L，Polenakovic M. Mycophenolate mofetil in the treatment of glomerular diseases. Prilozi，2007，28（1）：57-68.
[13] Maes BD， Oyen R， Claes K， et al. Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy： results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study. Kidney Int.，2004，65（5）：1842-9.
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