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中图分类号：G804.5 文献标识：A 文章编号：1009-9328（2017）01-021-02
摘 要 运动诱导机体产生内源性保护机制，提高心肌细胞耐受缺血缺氧的能力。本文采用文献综述法，对运动预适应的心肌细胞保护效应的研究进展进行分析总结，探讨运动预适应的心肌细胞保护机制，为运动实践中保护心脏提供新思路。
关键词 运动预适应 心肌 细胞保护 缺血预适应 缺血再灌注
一、引言
根据世界卫生组织公布的数据显示，在世界一体的2020年，心血管疾病将成为主要的死亡原因，事实上，大量的科学研究支持规律的体育锻炼是可以保护心脏的，例如，Kumar等[1]研究发现，27%总死亡率的降低和31%心血管疾病死亡率的降低与规律的体育运动有关。
心血管疾病包括冠心病、心肌梗死、心脏缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion，I/R ）损伤及心衰等，而心肌损伤与这些疾病的发生联系密切。心肌损伤的预防和治疗一直是心血管领域研究的热点。
运动预适应（Exercise Preconditioning，EP）亦可诱导机体产生IP的保护效应[2]，是IP的一种特殊形式，也符合生理性缺血训练的概念。
本文主要论述缺血预适应和运动预适应最新的概念，重点阐述运动预实验与心脏保护的研究进展，讨论分析运动预实验产生心脏保护效应的分子机制。
二、缺血预适应与心肌细胞保护
（一）缺血预适应概述
预适应的经典形式是缺血预适应，已经研究证实IP具有两个保护时相，早期保护作用在IP后发生，持续2-3小时；延迟保护作用在IP后12小时发生，但其作用较早期有所减弱。除了缺血外，氧化应激、缺氧、某些药物干预、热应激等也会诱导IP保护效应。有研究指出，IP是减轻心肌I/R损伤的有效方式之一，其特点是保护作用强、保护范围广。Thielmann等已经通过对临床心脏病患者研究发现，IP可以减轻心肌损伤。
（二）缺血预适应的可能机制
近年来的研究表明预适应起保护作用的途径主要分为3个环节：（1）释放内源性活性触发物质，并通过相应受体发挥调节作用；（2）通过中介物质蛋白激酶等激活细胞内信号转导途径；（3）产生效应物发挥作用，其中每一个环节都包含许多物质的参与，它们的作用可能相互独立，也可能相互交叉影响。
三、运动预适应
EP作为一种独特的预适应方式，在充分调动人体各系统功能的前提下，发挥心肌保护作用，具有创伤性小、简便易行、强度可控的特点。
（一）运动预适应保护心肌结构
1.减小心肌梗死面积
Parra等在对狗的研究中发现，运动预适应对心肌起保护作用，其通过增加细胞内钙离子和激活早期预适应中NADPH氧化酶介导，从而减少对心肌的损伤。
2.促进心肌舒张收缩功能恢复
Lennon等研究发现，在晚期预适应效应中，中等和大强度在离体心脏缺血再灌注损伤中心输出量和心脏做功能力的恢复程度明显提高，心肌收缩功能的恢复效果明显。
3.减轻心肌细胞结构的损伤
研究发现运动预适应通过晚期预适应保护机制诱导机体产生缺血再灌注保护效应，减轻过度运动对心肌的急性损伤程度。
4.减少心肌细胞凋亡的发生
心肌缺血再灌注时导致的细胞坏死是心肌功能损伤的主要原因，Rachmat等通过临床研究也发现心肌预适应能够抑制和减少心肌细胞的凋亡，改善心功能。
5.降低心律失常发生率
Brown等研究发现EP不仅能够降低I/R心律失常的發生率，对缺血性心律失常发生率也有明显降低作用。
（二）不同形式的运动预适应产生的心肌保护效益
1.单次EP诱导心肌保护作用
有研究发现，一次EP可以诱导产生减轻异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）導致的心肌损伤，对ISO所致心肌损伤产生晚期保护作用。
2.短期EP诱导心肌保护作用
Quindry等用SD大鼠进行速度为30m/min，为期3天的运动，研究发现，短期EP能使I/ R损伤后室性心律失常明显减轻，对抗心律失常产生晚期保护作用。
3.长期EP诱导心肌保护作用
彭峰林等用SD大鼠进行速度为16m/min和50m/min，持续时间为7周的间歇运动训练，结果表明，长期EP能提高心肌I/R损伤后的抗氧化能力，对I/R损伤产生晚期保护作用。
综上所述，一次、短期和长期EP均可诱导心肌预适应保护作用。但关于EP动物模型的运动方式、强度和时间还没有严格统一的标准。
（三）运动预适应的心肌细胞保护机制
运动预适应有较强的心肌细胞保护作用：提高内皮细胞功能，防止动脉硬化和冠状动脉闭塞；防止心梗后心肌重塑；延迟由冠状动脉闭塞引起的急性缺血损伤等。
1.氧化应激炎症途径
EP的心脏保护作用机制是多种活性物质、蛋白激酶、离子通道和效应蛋白共同参与的一个复杂的应激过程。EP触发心脏释放多种内源性活性物质，通过与细胞膜上受体结合后，激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）引起磷酸化级联反应并激活下游酶和开放KATP通道，KATP通道的开放可增加钾外流，使动作电位时程缩短，减少心肌细胞内Ca2+超负荷，从而减轻心肌缺血损伤。此外，PKC还可移位到核内，使转录蛋白磷酸化，加速转录因子的活化，诱导SOD和HSP72的合成，使心肌细胞的抗氧化防御能力增强，对心脏发挥保护作用。
2.运动保护效益直接途径
研究发现运动预适应心肌保护机制可能与运动直接诱导心肌细胞产生适应性保护效应有关，这种适应性心肌保护机制可能与运动训练引起机体肾上腺素受体的介导、NO与cGMP途径作用、心肌内质网应激蛋白表达改变、降低心肌凋亡基因表达和心肌ATP敏感钾通道开放、细胞信号转导通路及其分子机制、以及一些递质产生的保护性效应有关。 3.應激蛋白途径
运动预适应可能是由于提前的运动作为一种弱刺激促进了内源性保护物质应激蛋白的合成与释放，经常性的运动可促使应激蛋白持续不断的合成与释放，以实现其适应性细胞保护。反复刺激（规则的运动）可能会导致心肌热休克蛋白的堆积，从而产生运动预适应心脏保护作用的效果。当细胞蛋白降解过多或合成不足时，细胞的内稳态失衡，可能导致细胞死亡。为避免出现这种现象的出现，细胞通过合成一些的应激蛋白来保护机体免于损伤。热休克蛋白是最主要的应激蛋白，其通过调节蛋白的合成、折叠、运输和降解以及抗氧化酶的活性，保护质膜和线粒体结构的稳定性，通過对Bcl-2的稳定作用以及抑制细胞色素酶C的释放，实现抑制和减少细胞凋亡，修复和维持受损的细胞结构蛋白。相关分析、细胞转染和转基因动物实验均证实热休克蛋白保护缺血再灌注心肌。
4.内皮细胞途径
细胞治疗是利用细胞的再生潜能的一种很有前途的替代，以释放自分泌和旁分泌因子促进细胞存活、血管生成和组织重塑。有学者指出，运动中反复短暂缺血再灌注可作为触发因子，促使内皮细胞产生低水平的自由基，自由基与一氧化氮相互作用形成中间介质，进而触发机体产生信号分子的级联反应、激活转录因子、介导“保护性蛋白”的基因表达。内皮细胞可产生内皮素作为介质起到扩微小血管作用，促使心肌毛细血管功能性开放有效的保护心肌细胞。
四、结语与展望
运动预适应可诱导心肌细胞产生适应性细胞保护，其是一种无损伤性预适应方式，对大强度运动导致的运动性心肌损伤起到保护作用。掌握不同运动强度对运动心脏保护作用的规律，从而指导运动员实施合理、有效、安全的训练方案具有重要意义。对冠心病的运动康复，心肌梗塞的预防，避免运动性猝死都将产生有益的影响。运动预适应机制复杂，其仍处于基础研究阶段，还没有广泛应用于运动实践和临床心脏病康复的研究中。其具体的运动方式、运动强度、运动时间、间隔时间还没有完全阐明，对其进一步、深入的研究是今后研究的重点。
参考文献：
[1] Kumar A， Kar S， Fay WP. Thrombosis， physical activity， and acute coronary syndromes. J Appl Physiol 2011； 111： 599-605.
[2] Kavazis A N.Exercise preconditioning of the myocardium[J].Sports Med，2009， 39（11）：923- 935.
摘 要 运动诱导机体产生内源性保护机制，提高心肌细胞耐受缺血缺氧的能力。本文采用文献综述法，对运动预适应的心肌细胞保护效应的研究进展进行分析总结，探讨运动预适应的心肌细胞保护机制，为运动实践中保护心脏提供新思路。
关键词 运动预适应 心肌 细胞保护 缺血预适应 缺血再灌注
一、引言
根据世界卫生组织公布的数据显示，在世界一体的2020年，心血管疾病将成为主要的死亡原因，事实上，大量的科学研究支持规律的体育锻炼是可以保护心脏的，例如，Kumar等[1]研究发现，27%总死亡率的降低和31%心血管疾病死亡率的降低与规律的体育运动有关。
心血管疾病包括冠心病、心肌梗死、心脏缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion，I/R ）损伤及心衰等，而心肌损伤与这些疾病的发生联系密切。心肌损伤的预防和治疗一直是心血管领域研究的热点。
运动预适应（Exercise Preconditioning，EP）亦可诱导机体产生IP的保护效应[2]，是IP的一种特殊形式，也符合生理性缺血训练的概念。
本文主要论述缺血预适应和运动预适应最新的概念，重点阐述运动预实验与心脏保护的研究进展，讨论分析运动预实验产生心脏保护效应的分子机制。
二、缺血预适应与心肌细胞保护
（一）缺血预适应概述
预适应的经典形式是缺血预适应，已经研究证实IP具有两个保护时相，早期保护作用在IP后发生，持续2-3小时；延迟保护作用在IP后12小时发生，但其作用较早期有所减弱。除了缺血外，氧化应激、缺氧、某些药物干预、热应激等也会诱导IP保护效应。有研究指出，IP是减轻心肌I/R损伤的有效方式之一，其特点是保护作用强、保护范围广。Thielmann等已经通过对临床心脏病患者研究发现，IP可以减轻心肌损伤。
（二）缺血预适应的可能机制
近年来的研究表明预适应起保护作用的途径主要分为3个环节：（1）释放内源性活性触发物质，并通过相应受体发挥调节作用；（2）通过中介物质蛋白激酶等激活细胞内信号转导途径；（3）产生效应物发挥作用，其中每一个环节都包含许多物质的参与，它们的作用可能相互独立，也可能相互交叉影响。
三、运动预适应
EP作为一种独特的预适应方式，在充分调动人体各系统功能的前提下，发挥心肌保护作用，具有创伤性小、简便易行、强度可控的特点。
（一）运动预适应保护心肌结构
1.减小心肌梗死面积
Parra等在对狗的研究中发现，运动预适应对心肌起保护作用，其通过增加细胞内钙离子和激活早期预适应中NADPH氧化酶介导，从而减少对心肌的损伤。
2.促进心肌舒张收缩功能恢复
Lennon等研究发现，在晚期预适应效应中，中等和大强度在离体心脏缺血再灌注损伤中心输出量和心脏做功能力的恢复程度明显提高，心肌收缩功能的恢复效果明显。
3.减轻心肌细胞结构的损伤
研究发现运动预适应通过晚期预适应保护机制诱导机体产生缺血再灌注保护效应，减轻过度运动对心肌的急性损伤程度。
4.减少心肌细胞凋亡的发生
心肌缺血再灌注时导致的细胞坏死是心肌功能损伤的主要原因，Rachmat等通过临床研究也发现心肌预适应能够抑制和减少心肌细胞的凋亡，改善心功能。
5.降低心律失常发生率
Brown等研究发现EP不仅能够降低I/R心律失常的發生率，对缺血性心律失常发生率也有明显降低作用。
（二）不同形式的运动预适应产生的心肌保护效益
1.单次EP诱导心肌保护作用
有研究发现，一次EP可以诱导产生减轻异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）導致的心肌损伤，对ISO所致心肌损伤产生晚期保护作用。
2.短期EP诱导心肌保护作用
Quindry等用SD大鼠进行速度为30m/min，为期3天的运动，研究发现，短期EP能使I/ R损伤后室性心律失常明显减轻，对抗心律失常产生晚期保护作用。
3.长期EP诱导心肌保护作用
彭峰林等用SD大鼠进行速度为16m/min和50m/min，持续时间为7周的间歇运动训练，结果表明，长期EP能提高心肌I/R损伤后的抗氧化能力，对I/R损伤产生晚期保护作用。
综上所述，一次、短期和长期EP均可诱导心肌预适应保护作用。但关于EP动物模型的运动方式、强度和时间还没有严格统一的标准。
（三）运动预适应的心肌细胞保护机制
运动预适应有较强的心肌细胞保护作用：提高内皮细胞功能，防止动脉硬化和冠状动脉闭塞；防止心梗后心肌重塑；延迟由冠状动脉闭塞引起的急性缺血损伤等。
1.氧化应激炎症途径
EP的心脏保护作用机制是多种活性物质、蛋白激酶、离子通道和效应蛋白共同参与的一个复杂的应激过程。EP触发心脏释放多种内源性活性物质，通过与细胞膜上受体结合后，激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）引起磷酸化级联反应并激活下游酶和开放KATP通道，KATP通道的开放可增加钾外流，使动作电位时程缩短，减少心肌细胞内Ca2+超负荷，从而减轻心肌缺血损伤。此外，PKC还可移位到核内，使转录蛋白磷酸化，加速转录因子的活化，诱导SOD和HSP72的合成，使心肌细胞的抗氧化防御能力增强，对心脏发挥保护作用。
2.运动保护效益直接途径
研究发现运动预适应心肌保护机制可能与运动直接诱导心肌细胞产生适应性保护效应有关，这种适应性心肌保护机制可能与运动训练引起机体肾上腺素受体的介导、NO与cGMP途径作用、心肌内质网应激蛋白表达改变、降低心肌凋亡基因表达和心肌ATP敏感钾通道开放、细胞信号转导通路及其分子机制、以及一些递质产生的保护性效应有关。 3.應激蛋白途径
运动预适应可能是由于提前的运动作为一种弱刺激促进了内源性保护物质应激蛋白的合成与释放，经常性的运动可促使应激蛋白持续不断的合成与释放，以实现其适应性细胞保护。反复刺激（规则的运动）可能会导致心肌热休克蛋白的堆积，从而产生运动预适应心脏保护作用的效果。当细胞蛋白降解过多或合成不足时，细胞的内稳态失衡，可能导致细胞死亡。为避免出现这种现象的出现，细胞通过合成一些的应激蛋白来保护机体免于损伤。热休克蛋白是最主要的应激蛋白，其通过调节蛋白的合成、折叠、运输和降解以及抗氧化酶的活性，保护质膜和线粒体结构的稳定性，通過对Bcl-2的稳定作用以及抑制细胞色素酶C的释放，实现抑制和减少细胞凋亡，修复和维持受损的细胞结构蛋白。相关分析、细胞转染和转基因动物实验均证实热休克蛋白保护缺血再灌注心肌。
4.内皮细胞途径
细胞治疗是利用细胞的再生潜能的一种很有前途的替代，以释放自分泌和旁分泌因子促进细胞存活、血管生成和组织重塑。有学者指出，运动中反复短暂缺血再灌注可作为触发因子，促使内皮细胞产生低水平的自由基，自由基与一氧化氮相互作用形成中间介质，进而触发机体产生信号分子的级联反应、激活转录因子、介导“保护性蛋白”的基因表达。内皮细胞可产生内皮素作为介质起到扩微小血管作用，促使心肌毛细血管功能性开放有效的保护心肌细胞。
四、结语与展望
运动预适应可诱导心肌细胞产生适应性细胞保护，其是一种无损伤性预适应方式，对大强度运动导致的运动性心肌损伤起到保护作用。掌握不同运动强度对运动心脏保护作用的规律，从而指导运动员实施合理、有效、安全的训练方案具有重要意义。对冠心病的运动康复，心肌梗塞的预防，避免运动性猝死都将产生有益的影响。运动预适应机制复杂，其仍处于基础研究阶段，还没有广泛应用于运动实践和临床心脏病康复的研究中。其具体的运动方式、运动强度、运动时间、间隔时间还没有完全阐明，对其进一步、深入的研究是今后研究的重点。
参考文献：
[1] Kumar A， Kar S， Fay WP. Thrombosis， physical activity， and acute coronary syndromes. J Appl Physiol 2011； 111： 599-605.
[2] Kavazis A N.Exercise preconditioning of the myocardium[J].Sports Med，2009， 39（11）：923- 935.