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【摘要】子痫前期是严重的妊娠期合并症，是孕产妇和围产儿发病率和死亡率最高的疾病之一，同时是远期心血管疾病的独立危险因素。子痫前期不止影响母亲的健康，同时还对其子代的远期健康产生巨大影响。本综述通过探讨子痫前期远期代谢风险的流行病学及发病机制，从而增加对子痫前期的认知，降低母子两代心血管疾病的发病风险。
【关键词】子痫前期;心血管疾病
【中图分类号】R331.3 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-071-01
妊娠期高血压疾病是孕产妇死亡的主要原因之一，全球每1700-2100个合并妊娠期高血压疾病的孕产妇中就有一人死亡，而其中大部分的死亡病人集中于合并子痫前期或子痫的孕产妇中。子痫前期对健康的影响不止局限于产妇妊娠期，其远期心血管代谢疾病也明显增加，并且暴露于母体子痫前期的子代也受到显著的影响。
1.子痫前期与远期心血管疾病的流行病学研究
子痫前期可导致许多急性母体并发症，包括严重高血压、脑血管出血、HELLP综合征、肺水肿、急性肾功能衰竭等，同时，子痫前期还与不良的新生儿结局有关，如新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿视网膜病变、甚至新生儿死亡[2]。如今，越来越多的研究证据表明其对妇女及其子女的长期不利影响可能更加严重[3]。子痫前期对母亲和儿童都有着持久的影响，妊娠并发子痫前期的产妇发生晚期心血管疾病的风险增加了4倍，通过MRI扫描显示发生脑白质病变以及认知功能障碍、糖尿病和血脂异常也显著升高。在一项包括1960年至2006年间约300万名妇女的荟萃分析中，平均随访14年后，子痫前期产妇远期发生高血压的估计相对风险（95%置信区间）为3.70（2.70-5.05）。而另一项纳入150万初产妇的队列研究表明，与正常血压妊娠相比，合并妊娠期高血压疾病产妇在产后一年内抗高血压药物的使用率更高（分别为11%和0.5%）[4]。此外，子痫前期可导致婴儿对未来心血管疾病、代谢和肾脏疾病以及心理、神经或行为改变的易感性增加。儿童和青年的体重指数和血压值也处于较高的水平[5]。
2.子痫前期远期心血管疾病的发病机制研究
妊娠期高血压疾病和心血管疾病共享多种危险因素：高血压，肥胖，胰岛素抵抗，糖尿病，血脂异常，体重指数增加（BMI）和血管内皮功能障碍[6]。子痫前期起源于母体多种因素的相互作用，包括已存在的代谢异常，胎盘源性产物和适应机制的过度反应。而这些与心血管异常出现的代谢综合征，炎症反应和高凝状态极为类似，另外，与心血管疾病相似，内皮功能不良在子痫前期的发生起着关键作用。
子痫前期发生的生物过程导致阻力血管内皮依赖性血管舒张功能降低，动脉僵硬度和动脉粥样硬化增加，毛细血管密度降低，内皮激活释放的生物标志物增加。孕产妇内皮功能不良在临床症状出现前便已经发生，并在产后三年后人仍对母体产生影响。应激诱导的内皮功能失调在产后16个月仍然存在。然而，内皮功能不良的介质例如细胞纤连蛋白或E选择素却没有发生改变。内皮功能障碍的特征在于内皮素-1（ET-1）的增加。由于系统性血管反应机制尚不明确，因此内皮功能不良的调节例如一氧化氮（NO）的降低与子痫前期高血压的发生密切相关。
子痫前期的病因学涉及多种生物途径的激活从而导致妊娠期特有的高血压。母体异常激活的炎症反应和氧化应激也是导致子前期高血压发生的原因，而在产后数年这些途径仍然持续被激活，炎症反应因子例如肿瘤坏死因子-α在母体血浆中升高，然而研究表明与妊娠平衡环境相关的因子参与高血压的发生机制，证明如果不伴随其他因子改变单纯的炎症因子例如TNF-α可能不足以诱导高血压的发生。另外，C反应蛋白在子痫前期中水平升高，同样在心血管疾病中也升高。而子痫前期中白细胞粘附至血管内皮激活炎症反应，与动脉粥样硬化的发病机理类似。越来越多的证据表明，子痫前期是远期心血管疾病的独立危险因子[7]。
交感神经系统和肾素血管紧张素系统的激活对在许多高血压实验模型中参与高血压机制的发生。然而这些调节系统对高血压的发生和远期心血管疾病风险增加影响的确切机制尚不明确。有研究显示交感神经系统的慢性激活在妊娠期高血压患者远期生活中不构成导致血压升高的影响[8]，然而肾素血管紧张素系统的敏感性可能是一个关键调节者，在子痫前期史产后8个月对血管紧张素2敏感性增加仍然存在。在子痫前期产妇中，循环血管紧张素II 1型自身抗体（AAT-AAS）可以与血管紧张素1型受体结合，并在产后18个月仍然升高。因此，尽管增加对ANG II敏感性增加的机制不明但这可能参与远期高血压等心血管疾病的发生[9]。
最近研究显示表观遗传机制可能导致妊娠期合并症的发生，表观遗传修饰可以造成基因功能可遗传的改变而不改变核苷酸序列。目前直接研究表观遗传修饰对于远期心血管疾病影响的研究较少，但是表觀遗传修饰参与子痫前期的发病机制，因此在一定程度上可能会对远期心血管疾病造成影响[10]。
总之，子痫前期与远期心血管疾病的发生关系密切，因此，增加患者对两者的认知也是产科医生身负的一项重要任务。另外，继续开展大规模多中心研究，深入对子痫前期病人远期心血管疾病风险的探讨，重视对子痫前期的预测，诊断和治疗及对远期心血管疾病的预防是降低母子两代心血管疾病风险的重要措施。
参考文献：
[1] Garrido-Gimenez， C.， et al.， Angiogenic Factors and Long-Term Cardiovascular Risk in Women That Developed Preeclampsia During Pregnancy. Hypertension， 2020. 76（6）： p. 1808-1816.
[2] 毕石磊，张丽姿等早发型与晚发型子痫前期的临床特点及母儿结局分析. 中华产科急救电子杂志. 2021，10（02） [3] Bergman， L.， et al.， Multi-Fetal Pregnancy， Preeclampsia， and Long-Term Cardiovascular Disease. Hypertension， 2020. 76（1）： p. 167-175.
[4] Oikonomou， P.， et al.， Preeclampsia and long-term coronary artery disease： How to minimize the odds？ Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2020. 255： p. 253-258.
[5] deMartelly， V.A.， et al.， Long-Term Postpartum Cardiac Function and Its Association With Preeclampsia. J Am Heart Assoc， 2021. 10（5）： p. e018526.
[6] 贾艳菊，崔洪艳等子痫前期与母体远期疾病. 国际妇产科学杂志. 2020，47（04）
[7] Suvakov， S.， et al.， Overlapping pathogenic signalling pathways and biomarkers in preeclampsia and cardiovascular disease. Pregnancy Hypertens， 2020. 20： p. 131-136.
[8] Collen， A.C.， K. Manhem， and Y.B. Sverrisdottir， Sympathetic nerve activity in women 40 years after a hypertensive pregnancy. J Hypertens， 2012. 30（6）： p. 1203-10.
[9] Chourdakis， E.， et al.， Preeclampsia Emerging as a Risk Factor of Cardiovascular Disease in Women. High Blood Press Cardiovasc Prev， 2021. 28（2）： p. 103-114.
[10] ntapad S， Alexander BT. Pregnancy Complications and Later Development of Hypertension.Current cardiovascular risk reports. 2013;7（3）：183-9.
作者簡介：梁萌梦，1990，女，民族：汉族，籍贯（省市）：广东省广州市，学历：研究生，单位：广东省妇幼保健院产科，研究方向：妊娠期代谢性疾病。
【关键词】子痫前期;心血管疾病
【中图分类号】R331.3 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-071-01
妊娠期高血压疾病是孕产妇死亡的主要原因之一，全球每1700-2100个合并妊娠期高血压疾病的孕产妇中就有一人死亡，而其中大部分的死亡病人集中于合并子痫前期或子痫的孕产妇中。子痫前期对健康的影响不止局限于产妇妊娠期，其远期心血管代谢疾病也明显增加，并且暴露于母体子痫前期的子代也受到显著的影响。
1.子痫前期与远期心血管疾病的流行病学研究
子痫前期可导致许多急性母体并发症，包括严重高血压、脑血管出血、HELLP综合征、肺水肿、急性肾功能衰竭等，同时，子痫前期还与不良的新生儿结局有关，如新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿视网膜病变、甚至新生儿死亡[2]。如今，越来越多的研究证据表明其对妇女及其子女的长期不利影响可能更加严重[3]。子痫前期对母亲和儿童都有着持久的影响，妊娠并发子痫前期的产妇发生晚期心血管疾病的风险增加了4倍，通过MRI扫描显示发生脑白质病变以及认知功能障碍、糖尿病和血脂异常也显著升高。在一项包括1960年至2006年间约300万名妇女的荟萃分析中，平均随访14年后，子痫前期产妇远期发生高血压的估计相对风险（95%置信区间）为3.70（2.70-5.05）。而另一项纳入150万初产妇的队列研究表明，与正常血压妊娠相比，合并妊娠期高血压疾病产妇在产后一年内抗高血压药物的使用率更高（分别为11%和0.5%）[4]。此外，子痫前期可导致婴儿对未来心血管疾病、代谢和肾脏疾病以及心理、神经或行为改变的易感性增加。儿童和青年的体重指数和血压值也处于较高的水平[5]。
2.子痫前期远期心血管疾病的发病机制研究
妊娠期高血压疾病和心血管疾病共享多种危险因素：高血压，肥胖，胰岛素抵抗，糖尿病，血脂异常，体重指数增加（BMI）和血管内皮功能障碍[6]。子痫前期起源于母体多种因素的相互作用，包括已存在的代谢异常，胎盘源性产物和适应机制的过度反应。而这些与心血管异常出现的代谢综合征，炎症反应和高凝状态极为类似，另外，与心血管疾病相似，内皮功能不良在子痫前期的发生起着关键作用。
子痫前期发生的生物过程导致阻力血管内皮依赖性血管舒张功能降低，动脉僵硬度和动脉粥样硬化增加，毛细血管密度降低，内皮激活释放的生物标志物增加。孕产妇内皮功能不良在临床症状出现前便已经发生，并在产后三年后人仍对母体产生影响。应激诱导的内皮功能失调在产后16个月仍然存在。然而，内皮功能不良的介质例如细胞纤连蛋白或E选择素却没有发生改变。内皮功能障碍的特征在于内皮素-1（ET-1）的增加。由于系统性血管反应机制尚不明确，因此内皮功能不良的调节例如一氧化氮（NO）的降低与子痫前期高血压的发生密切相关。
子痫前期的病因学涉及多种生物途径的激活从而导致妊娠期特有的高血压。母体异常激活的炎症反应和氧化应激也是导致子前期高血压发生的原因，而在产后数年这些途径仍然持续被激活，炎症反应因子例如肿瘤坏死因子-α在母体血浆中升高，然而研究表明与妊娠平衡环境相关的因子参与高血压的发生机制，证明如果不伴随其他因子改变单纯的炎症因子例如TNF-α可能不足以诱导高血压的发生。另外，C反应蛋白在子痫前期中水平升高，同样在心血管疾病中也升高。而子痫前期中白细胞粘附至血管内皮激活炎症反应，与动脉粥样硬化的发病机理类似。越来越多的证据表明，子痫前期是远期心血管疾病的独立危险因子[7]。
交感神经系统和肾素血管紧张素系统的激活对在许多高血压实验模型中参与高血压机制的发生。然而这些调节系统对高血压的发生和远期心血管疾病风险增加影响的确切机制尚不明确。有研究显示交感神经系统的慢性激活在妊娠期高血压患者远期生活中不构成导致血压升高的影响[8]，然而肾素血管紧张素系统的敏感性可能是一个关键调节者，在子痫前期史产后8个月对血管紧张素2敏感性增加仍然存在。在子痫前期产妇中，循环血管紧张素II 1型自身抗体（AAT-AAS）可以与血管紧张素1型受体结合，并在产后18个月仍然升高。因此，尽管增加对ANG II敏感性增加的机制不明但这可能参与远期高血压等心血管疾病的发生[9]。
最近研究显示表观遗传机制可能导致妊娠期合并症的发生，表观遗传修饰可以造成基因功能可遗传的改变而不改变核苷酸序列。目前直接研究表观遗传修饰对于远期心血管疾病影响的研究较少，但是表觀遗传修饰参与子痫前期的发病机制，因此在一定程度上可能会对远期心血管疾病造成影响[10]。
总之，子痫前期与远期心血管疾病的发生关系密切，因此，增加患者对两者的认知也是产科医生身负的一项重要任务。另外，继续开展大规模多中心研究，深入对子痫前期病人远期心血管疾病风险的探讨，重视对子痫前期的预测，诊断和治疗及对远期心血管疾病的预防是降低母子两代心血管疾病风险的重要措施。
参考文献：
[1] Garrido-Gimenez， C.， et al.， Angiogenic Factors and Long-Term Cardiovascular Risk in Women That Developed Preeclampsia During Pregnancy. Hypertension， 2020. 76（6）： p. 1808-1816.
[2] 毕石磊，张丽姿等早发型与晚发型子痫前期的临床特点及母儿结局分析. 中华产科急救电子杂志. 2021，10（02） [3] Bergman， L.， et al.， Multi-Fetal Pregnancy， Preeclampsia， and Long-Term Cardiovascular Disease. Hypertension， 2020. 76（1）： p. 167-175.
[4] Oikonomou， P.， et al.， Preeclampsia and long-term coronary artery disease： How to minimize the odds？ Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2020. 255： p. 253-258.
[5] deMartelly， V.A.， et al.， Long-Term Postpartum Cardiac Function and Its Association With Preeclampsia. J Am Heart Assoc， 2021. 10（5）： p. e018526.
[6] 贾艳菊，崔洪艳等子痫前期与母体远期疾病. 国际妇产科学杂志. 2020，47（04）
[7] Suvakov， S.， et al.， Overlapping pathogenic signalling pathways and biomarkers in preeclampsia and cardiovascular disease. Pregnancy Hypertens， 2020. 20： p. 131-136.
[8] Collen， A.C.， K. Manhem， and Y.B. Sverrisdottir， Sympathetic nerve activity in women 40 years after a hypertensive pregnancy. J Hypertens， 2012. 30（6）： p. 1203-10.
[9] Chourdakis， E.， et al.， Preeclampsia Emerging as a Risk Factor of Cardiovascular Disease in Women. High Blood Press Cardiovasc Prev， 2021. 28（2）： p. 103-114.
[10] ntapad S， Alexander BT. Pregnancy Complications and Later Development of Hypertension.Current cardiovascular risk reports. 2013;7（3）：183-9.
作者簡介：梁萌梦，1990，女，民族：汉族，籍贯（省市）：广东省广州市，学历：研究生，单位：广东省妇幼保健院产科，研究方向：妊娠期代谢性疾病。