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【中图分类号】R973.2【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）8
静脉血栓栓塞症（VTE）为癌症患者的主要并发症，发生率为4%～20%，并且为导致死亡的原因。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌症患者DVT的风险增加数倍，住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。目前在临床被广泛应用的包括低分子肝素、凝血Xa 因子抑制剂（直接和间接）以及华法林等。本文主要对VTE的药物预防概况、各药物比较、药物预防的禁忌症与注意事项及最新进展进行阐述。
1 VTE预防药物的比较
1.1低分子肝素：低分子肝素抗凝效果肯定、起效快、剂量恒定、不需监测、生物利用度高达90%严重出血风险明显降低，过量时可用鱼精蛋白对抗。低分子肝素保留了抗血栓形成的作用而对血液总的凝固性影响较小。
1.2阿司匹林：阿司匹林是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成，从而抑制血小板聚集，起抗血栓作用。
1.3华法林：华法林是双香豆素类中效抗凝剂，作用机制是竞争性对抗维生素K，抑制肝细胞中维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ以及X的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。
1.4间接凝血酶抑制剂：间接凝血酶抑制剂普通肝素是一种分子量介于12 000～15000D之间的糖氨基多糖（GAG）混合物，通过显著提高抗凝血酶Ⅲ活性（AT 1）来抑制凝血因子Ⅱa、Xa及Ⅸa，并可直接与凝血酶结合而合凝血酶失活，从而发挥抗凝作用。缺点是：（1）剂量个体化差异大，需要常规监测活化部分凝血活酶时问（APTF），或直接测定血浆肝素水平、抗因子X a活性来调整剂量，维持APTF在正常对照的1.5～2.5倍（50～70s）；（2）各种出血风险；（3）引起血小板减少，甚至血小板减少综合征；（4）长期应用可导至骨质疏松。
2药物预防的禁忌症与注意事项
2.1药物预防禁忌证
（1）绝对禁忌证：①近期有活动性出血及凝血障碍；②骨筋膜间室综合征；③严重头颅外伤或急性脊髓损伤；④血小板低于20×109/L；⑤肝素诱发血小板减少症者，禁用肝素和低分子肝素；⑥孕妇禁用华法林。
（2）相对禁忌证：①既往颅内出血；②既往胃肠道出血；③急性颅内损害或肿物；④血小板减少至（20～100）×109/L；⑤类风湿视网膜病患者。
2.2药物预防注意事项
（1）由于作用机制、分子质量、单位、剂量以及抗Ⅹa 和抗Ⅱa 因子活性等存在差异，因此，药物预防过程中只能使用一种药物，不能换用。每种药物都有各自的使用说明、注意事项及副作用。
（2）对存在肾功能、肝功能损害的患者，应注意药物剂量。低分子肝素、磺达肝癸钠不适用于严重肾损害患者。
（3）椎管内血肿少见，但后果严重。因此，在行椎管内操作（如手术、穿刺等）前、后的短时间内，应避免使用抗凝药物。
（4）对使用区域阻滞麻醉或镇痛（腰丛等）者，应注意用药、停药及拔管时间。神经阻滞前7天停用氯吡格雷；术前5 天停用阿司匹林；若使用低分子肝素，应于末次给药18小时后拔管；若使用肝素，应于末次给药8～12小时后拔管，拔管2～4 小时后才能再次给药；如使用华法林，不建议采用硬膜外麻醉，或必须于末次给药48 小时后拔管；磺达肝癸钠半衰期较长，不建议在硬膜外麻醉或镇痛前使用。
3药物预防的新进展
3.1阿哌沙班
阿哌沙班（apixaban）是一种X a因子直接抑制剂（同时阻断内源性和外源性凝血途径）。口服药物的生物利用度超过50%，3～4 h后血浆药物浓度达峰值，半衰期10～14 h，体内代谢受CYP3A4影响，肾脏排泄25%。阿哌沙班不与肝药酶CYP3A4发生抑制或促进作用，所以与其他药物的相互作用很少。
3.2达比加群酯
达比加群酯（dabigatran etexilate）直接抑制游离凝血酶和血栓结合的凝血酶。经口服的达比加群酯在肝代谢中迅速转化为达比加群，血浆药物浓度1.5 h可以达峰值，稳定期半衰期为15～17 h，口服生物利用度为7.2%，未吸收的达比加群酯主要经粪便排泄。尽管部分达比加群酯生物转化过程在肝内进行，但并不涉及P450系统。达比加群酯主要与奎尼丁类和维拉帕米类药物发生相互作用。经肝激活后的达比加群主要经肾脏（80%以上）排泄，所以建议对轻—中度。肾功能不全患者减量使用，而对重度肾功能不全患者禁忌使用。
3.3利伐沙班
利伐沙班（rivaroxaban）也是1种X a因子直接抑制剂，口服后3 h达峰值，稳定的药物半衰期4～9 h（大于75岁可能为12 h）。很少发生药物和食物相互作用，口服生物利用度可以达到80%。与阿哌沙班相近，利伐沙班也同时抑制游离和结合的X因子。66%的药物经肾脏代谢，其余通过胆汁代谢。目前对于肌酐清除率小于30 ml/min的病例，禁忌使用利伐沙班。另外，对于轻-中度肾功能不全患者使用利伐沙班也需小心，目前尚无相关的剂量调整方案。
通过上述3种药物临床试验结果，可以发现目前这3种口服抗凝药物在安全性和有效性方面均不劣于传统低分子肝素+VKA治疗；但是否能得出优于后者的结果，还需要慎重看待。一般认为，未来新抗凝药物应该具有以下几个主要特征：
（1）易于使用；
（2）作用位点尽量单一，作用方式可以为直接或间接作用；
（3）特异性强；
（4）使用途径尽量以口服为宜；
（5）药代动力学方面，应该起效快，停药后的后续效果时间短；
（6）与其他药物相互作用少；
（7）实验室监测要求低；
（8）出血、肝肾功能损害等不良反应少；
（9）有特异性或非特异性抗体拮抗，以便及时治疗出血等不良反应。
参考文献：
[1]丁殿柱.吕柏南.腹部手术患者静脉血栓栓塞症的预防策略. 中国普通外科杂志.2011.20（9）： 987～989
[2]尹知训.骨科大手术后静脉血栓栓塞症预防的进展.中华关节外科杂志.2012.6 （6） ：83～86
[3]邱贵兴.王炜.骨科领域静脉血栓栓塞症的预防.中国血管外科杂志.2011.3（1）：9～11
[4]石建平.癌症患者静脉血栓栓塞症的预防进展.心脑肺血管病杂志.2012.20（9）：1431～1432
静脉血栓栓塞症（VTE）为癌症患者的主要并发症，发生率为4%～20%，并且为导致死亡的原因。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌症患者DVT的风险增加数倍，住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。目前在临床被广泛应用的包括低分子肝素、凝血Xa 因子抑制剂（直接和间接）以及华法林等。本文主要对VTE的药物预防概况、各药物比较、药物预防的禁忌症与注意事项及最新进展进行阐述。
1 VTE预防药物的比较
1.1低分子肝素：低分子肝素抗凝效果肯定、起效快、剂量恒定、不需监测、生物利用度高达90%严重出血风险明显降低，过量时可用鱼精蛋白对抗。低分子肝素保留了抗血栓形成的作用而对血液总的凝固性影响较小。
1.2阿司匹林：阿司匹林是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成，从而抑制血小板聚集，起抗血栓作用。
1.3华法林：华法林是双香豆素类中效抗凝剂，作用机制是竞争性对抗维生素K，抑制肝细胞中维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ以及X的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。
1.4间接凝血酶抑制剂：间接凝血酶抑制剂普通肝素是一种分子量介于12 000～15000D之间的糖氨基多糖（GAG）混合物，通过显著提高抗凝血酶Ⅲ活性（AT 1）来抑制凝血因子Ⅱa、Xa及Ⅸa，并可直接与凝血酶结合而合凝血酶失活，从而发挥抗凝作用。缺点是：（1）剂量个体化差异大，需要常规监测活化部分凝血活酶时问（APTF），或直接测定血浆肝素水平、抗因子X a活性来调整剂量，维持APTF在正常对照的1.5～2.5倍（50～70s）；（2）各种出血风险；（3）引起血小板减少，甚至血小板减少综合征；（4）长期应用可导至骨质疏松。
2药物预防的禁忌症与注意事项
2.1药物预防禁忌证
（1）绝对禁忌证：①近期有活动性出血及凝血障碍；②骨筋膜间室综合征；③严重头颅外伤或急性脊髓损伤；④血小板低于20×109/L；⑤肝素诱发血小板减少症者，禁用肝素和低分子肝素；⑥孕妇禁用华法林。
（2）相对禁忌证：①既往颅内出血；②既往胃肠道出血；③急性颅内损害或肿物；④血小板减少至（20～100）×109/L；⑤类风湿视网膜病患者。
2.2药物预防注意事项
（1）由于作用机制、分子质量、单位、剂量以及抗Ⅹa 和抗Ⅱa 因子活性等存在差异，因此，药物预防过程中只能使用一种药物，不能换用。每种药物都有各自的使用说明、注意事项及副作用。
（2）对存在肾功能、肝功能损害的患者，应注意药物剂量。低分子肝素、磺达肝癸钠不适用于严重肾损害患者。
（3）椎管内血肿少见，但后果严重。因此，在行椎管内操作（如手术、穿刺等）前、后的短时间内，应避免使用抗凝药物。
（4）对使用区域阻滞麻醉或镇痛（腰丛等）者，应注意用药、停药及拔管时间。神经阻滞前7天停用氯吡格雷；术前5 天停用阿司匹林；若使用低分子肝素，应于末次给药18小时后拔管；若使用肝素，应于末次给药8～12小时后拔管，拔管2～4 小时后才能再次给药；如使用华法林，不建议采用硬膜外麻醉，或必须于末次给药48 小时后拔管；磺达肝癸钠半衰期较长，不建议在硬膜外麻醉或镇痛前使用。
3药物预防的新进展
3.1阿哌沙班
阿哌沙班（apixaban）是一种X a因子直接抑制剂（同时阻断内源性和外源性凝血途径）。口服药物的生物利用度超过50%，3～4 h后血浆药物浓度达峰值，半衰期10～14 h，体内代谢受CYP3A4影响，肾脏排泄25%。阿哌沙班不与肝药酶CYP3A4发生抑制或促进作用，所以与其他药物的相互作用很少。
3.2达比加群酯
达比加群酯（dabigatran etexilate）直接抑制游离凝血酶和血栓结合的凝血酶。经口服的达比加群酯在肝代谢中迅速转化为达比加群，血浆药物浓度1.5 h可以达峰值，稳定期半衰期为15～17 h，口服生物利用度为7.2%，未吸收的达比加群酯主要经粪便排泄。尽管部分达比加群酯生物转化过程在肝内进行，但并不涉及P450系统。达比加群酯主要与奎尼丁类和维拉帕米类药物发生相互作用。经肝激活后的达比加群主要经肾脏（80%以上）排泄，所以建议对轻—中度。肾功能不全患者减量使用，而对重度肾功能不全患者禁忌使用。
3.3利伐沙班
利伐沙班（rivaroxaban）也是1种X a因子直接抑制剂，口服后3 h达峰值，稳定的药物半衰期4～9 h（大于75岁可能为12 h）。很少发生药物和食物相互作用，口服生物利用度可以达到80%。与阿哌沙班相近，利伐沙班也同时抑制游离和结合的X因子。66%的药物经肾脏代谢，其余通过胆汁代谢。目前对于肌酐清除率小于30 ml/min的病例，禁忌使用利伐沙班。另外，对于轻-中度肾功能不全患者使用利伐沙班也需小心，目前尚无相关的剂量调整方案。
通过上述3种药物临床试验结果，可以发现目前这3种口服抗凝药物在安全性和有效性方面均不劣于传统低分子肝素+VKA治疗；但是否能得出优于后者的结果，还需要慎重看待。一般认为，未来新抗凝药物应该具有以下几个主要特征：
（1）易于使用；
（2）作用位点尽量单一，作用方式可以为直接或间接作用；
（3）特异性强；
（4）使用途径尽量以口服为宜；
（5）药代动力学方面，应该起效快，停药后的后续效果时间短；
（6）与其他药物相互作用少；
（7）实验室监测要求低；
（8）出血、肝肾功能损害等不良反应少；
（9）有特异性或非特异性抗体拮抗，以便及时治疗出血等不良反应。
参考文献：
[1]丁殿柱.吕柏南.腹部手术患者静脉血栓栓塞症的预防策略. 中国普通外科杂志.2011.20（9）： 987～989
[2]尹知训.骨科大手术后静脉血栓栓塞症预防的进展.中华关节外科杂志.2012.6 （6） ：83～86
[3]邱贵兴.王炜.骨科领域静脉血栓栓塞症的预防.中国血管外科杂志.2011.3（1）：9～11
[4]石建平.癌症患者静脉血栓栓塞症的预防进展.心脑肺血管病杂志.2012.20（9）：1431～1432