【摘 要】
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目的 探讨金诺芬（auranofin, ANF）逆转非小细胞肺癌（non-small cell cancer, NSCLC）细胞奥希替尼（osimertinib, Osi）获得性耐药的作用。方法利用Osi敏感性NSCLC细胞株H1975和PC9，建立Osi获得性耐药的NSCLC细胞株H1975/OR和PC9/OR；通过CCK-8法在FDA批准的1 470种药物分子库中高通量筛选Osi获得性耐药的逆
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（No 82073938）； 重庆市自然科学基金资助项目（No cstc2020jcyj-msxmX0246）；
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目的 探讨金诺芬（auranofin, ANF）逆转非小细胞肺癌（non-small cell cancer, NSCLC）细胞奥希替尼（osimertinib, Osi）获得性耐药的作用。方法利用Osi敏感性NSCLC细胞株H1975和PC9，建立Osi获得性耐药的NSCLC细胞株H1975/OR和PC9/OR；通过CCK-8法在FDA批准的1 470种药物分子库中高通量筛选Osi获得性耐药的逆转剂，Compusyn软件计算Osi与ANF联用时的药物联合指数；CCK-8、EdU细胞增殖、流式细胞术、Transwell实验检测Osi、ANF及两者联用对Osi获得性耐药NSCLC细胞生长增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响；RNA-seq检测联合用药与单独用药后耐药株中差异变化的mRNA，目的基因和蛋白表达量用qRT-PCR和Western blot进行验证。结果 与Osi敏感性H1975和PC9细胞相比，H1975/OR和PC9/OR在Osi处理后生长增殖能力明显升高，凋亡率明显降低，其耐药指数分别为70.31和136.99；在FDA批准的1 470种药物分子库中，只有ANF可同时增强Osi对两种耐药细胞株的杀伤作用；1μmol·L-1ANF与2μmol·L-1Osi联用时，对NSCLC细胞Osi获得性耐药的逆转作用最为显著，可明显抑制耐药细胞株的生长增殖与侵袭、迁移能力，提高细胞凋亡率；联合用药后HSPB8和LC3-II/LC3-I上调导致自噬增多。结论 ANF与Osi联用增强Osi对NSCLC耐药细胞的敏感性，其机制与HSPB8的上调导致自噬增多有关。
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