论文部分内容阅读
摘要：高密度脂蛋白水平升高是动脉硬化性心血管病的预防因子之一。流行病学研究表明，HDL的浓度与动脉硬化性心血管病患病风险之间存在独立的负相关关系。但有在研究中发现HDLs是一类结构和功能上异质的颗粒。一项随访研究表明，小颗粒HDL有促进粥样斑块形成的风险，大颗粒HDL可防止粥样斑块形成。因此，临床上单纯测量HDL-c并不能完全作为CHD的危险因素的参考指标，于是，测量特定的HDL亚组分可能更有助于评估心血管事件的风险。近年关于高密度脂蛋白亚组分的分离及检测正在不断改进更新，本文就高密度脂蛋白亚组分与心血管疾病的关系及最新分离检测方法等予以综述。
关键词：高密度脂蛋白;亚组分;动脉硬化性心血管疾病;研究进展
中图分类号：R541.4
Abstract： Increasing High-density lipoprotein （HDL） cholesterol levels are one of the major prevention factors for atherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD）. Epidemiological studies have shown HDL-C levelis strongly and inversely correlated with the risk of atherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD）. Although a large number of researches have found that HDLs are a class of structurally and functionally heterogeneous particles.A follow-up shows，small particles of HDL can promote atheromatous plaque formation ，while large particles can prevent it. Therefore，simply measurement of HDL-C can hardly be the risk factor of CHD. The possibility to measure the levels of specific HDL subfractions in patients might help to better define their cardiovascular risk. The measurements of High-density lipoprotein is update continuously in recent year.The purpose of this paper is to discuss the advances in the association between HDL subfractions and atherosclerotic cardiovascular disease and detection research of plasma HDL subunits.
Key words： High-density lipoprotein， subfractions， atherosclerotic cardiovascular disease， research progress
相关数据显示，HDL的水平与动脉硬化性心血管病患病风险具有明确相关性，专家认为，HDL水平升高能大大降低CHD的患病风险[1， 2]。根据相关研究显示[3]，94%的CHD可由以下九个高危因素引起：高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、肥胖、饮酒、缺乏锻炼、较少的蔬果摄入量、不良情绪因素。自上个世纪八十年代，高密度脂蛋白（HDL）越来越受到人们的关注，在动物模型上施加干预措施也发现其对心血管疾病能产生积极影响。研究发现，HDL主要在胆固醇逆向转运中发挥重要作用外，除此之外还可能参与炎症、氧化、抗细胞凋亡、血管生成等过程[4-6]。但是，大量实验研究发现，HDL-C的水平仅表示血浆中HDL-C的含量，不能反映HDL抗AS的能力[7]。研究已明确指出，HDLs是一类结构和功能上异质的颗粒[8]。根据最新技术，用不同的分离检测方法，目前可分离出10个HDL亚种。目前国内外对于HDL 亞组分在动脉粥样硬化发病中的具体作用尚有争议，临床研究表明，小颗粒HDL有促进粥样斑块形成的风险，大颗粒HDL可防止粥样斑块形成[9]。因此，临床上单纯测量 HDL 并不能完全作为CHD的危险因素指标。于是，检测高密度脂蛋白某些亚组分从而进一步预测CHD的发生就成为近年大家关注的热点。本文就高密度脂蛋白亚组分与心血管疾病的关系及最新分离检测方法等予以综述。
1. HDL亚组分的分离检测方法及类型
专家一致认为，高密度脂蛋白为动脉硬化性心血管病的防御因素，大量数据发现，HDLs为结构和功能上都具有明显异质性的颗粒，HDL发挥的作用可能与其组成成分有关的观点也得到很多专家的认可，因不同的检测HDL亚组分的方法得到的HDL颗粒不同，自上个世纪五十年代以来，科学家就通过不断改进HDL亚组分的检测方法开展关于HDL各亚组分的相关性研究，就目前而言，不一样的测量方法所得的HDL如下表所示[10]。
密度梯度超速离心（UC）是分离血浆中大颗粒的HDL2和小颗粒的HDL3的第一种广泛使用的分离技术[11]。超速离心法进行分离检测，该技术是根据高密度脂蛋白密度差异分离出各亚组分，该法得到的颗粒纯度高，因此准确度高，但耗时较长且费用高，并且需要严格掌握实验操作。后期经过改进后的差速离心法缩短了之前繁琐的步骤和分离时间，因此所得的结果也没有一般超速离心法精确。直到上世纪九十年代垂直自动超速离心（VAP）的出现，大大减少耗时，耗时约一小时即可分离出相应的HDL颗粒，但该技术所得结果会随实验改变而改变，缺乏一致性[12]。在1988年，Castro等首次应用一种新改进技术将HDL分为不同大小的亚组分，即二维琼脂糖/聚丙烯酰胺凝胶电泳（2D-PAGE）[13]。几年后学者也通过核磁共振（NMR）分离的脂蛋白颗粒进行首次分析[14]。近年有研究就各种分离检测方法进行对比发现，与VAP，2D-PAGE，前β1-ELISA相比，尤其当检测对象HDL-C较低时，NMR分析得到大颗粒HDL浓度逐渐降低，对于这种大颗粒HDL测量之间的误差，导致NMR得到的结果与另外三者不具有可比性。另外，当测量中颗粒HDL和小颗粒HDL亚组分时，2D-PAGE和NMR也有较大的差异。因此，这些数据不可比[15]。 2. 高密度脂蛋白亚组分与动脉粥样硬化性心血管病高危因素的相关研究进展
2.1高密度脂蛋白亚组分与高血压的关系
既往研究推测LDL-C亚组分的改变可能与高血压促进血管粥样硬化的机制有关[16]，后来更多研究显示HDL-C的结构和功能比LDL-C更具异质性。Paynter等[17]在随访中发现大颗粒的HDL亚组分与较低的高血压风险相关，而小颗粒的HDL亚组分与较高的高血压风险相关。Yan等[18]在953例未接受降脂药物治疗的患者中进一步验证了这一观点，高血压患者的HDL大亚组显著降低，而HDL小亚组显著升高，并且不受抗高血压药物的影响。同时发现高血压患者在血压控制良好的情况下，小颗粒HDL含量也较低（P<0.05）。
2.2高密度脂蛋白亚组分与糖尿病的关系
以往大量研究显示糖尿病患者血清HDL水平正常或降低，这与糖尿病并发冠心病的风险性，以及HDL与CAD发生的风险性均一致。一项研究使用微流芯片技术[19]测定空腹血清 HDL、HDL2b、HDL2b/HDL比率，最终发现2型糖尿病患者具有更低的HDL2b，而对应地10年CHD 发生风险显著升高。有学者通过随访研究发现了糖尿病患者的pre-β-HDL浓度要高于非糖尿病的受试者[20]。Yu 等[21]分析实验结果时发现HDL2-C和HDL3-C两者均能较HDL-C更好地预测糖尿病患者发生冠心病的风险，且HDL3-C具有更显著的差异性。另一项研究也表明了有糖尿病的冠心病患者与没有糖尿病的冠心病患者的比较有较高的HDL3和较低的HDL2[22， 23]。这进一步说明了这类小颗粒的HDL3可能对CAD的发生为相对不利的颗粒，而大颗粒的HDL2则更为有益。
2.3高密度脂蛋白亚组分与吸烟的关系
吸烟已确立为的动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素之一，相关研究表明吸烟与HDL水平呈负相关。近期几项研究进一步发现，吸烟可以降低HDL2的分数[24]。Zhao[25]等通过检测收集到的吸烟者和不吸烟者的HDL亚组分发现，吸烟组大/中颗粒HDL- c浓度显著降低（P < 0.001），而小颗粒HDL-c和中LDL- c浓度显著升高，而戒烟可以在一定程度上逆转这些变化。
2.4高密度脂蛋白亚组分与肥胖的关系
很早以前，有学者在报道中表明HDL2较HDL、HDL3与CAD更具负相关性，在伴有高甘油三酯血症时，HDL2的降低更为显著，因此认为HDL2可作为CAD发病和冠状动脉狭窄程度的重要预报因子。血清淀粉样蛋白A（SAA）作为一种炎症分子，与HDL结合使其功能失调。一项利用SAA为生物标志物的实验中发现[26]，随着BMI升高，HDL2和HDL3的SAA均升高，但与超重及正常体重者相比，肥胖者HDL2的SAA升高更为明显，与正常体重者相比，超重和肥胖者HDL3的SAA显着更高。因此是否可以推测BMI越高，HDL2和HDL3会一定程度降低，从而加快CAD的发生。Susana[27]等通过研究也发现减肥可使HDL升高，其中大颗粒HDL和中颗粒HDL亚组分增加，小颗粒HDL亚组分减少。
2.5高密度脂蛋白亚组分与性别、年龄的关系
大量研究指出，男性与女性发生冠状动脉粥样硬化的过程存在差异，在20世纪八十年代，有学者发现育龄期的女性HDL2水平较男性高，于是有了推断这可能与雌激素相关。上世纪90年代，Drexel等[28]在报告中指出在男性观察者中，冠心病病变范围越广，病变程度越高的患者检测的HDL2的水平也越低，由此认为CAD主要通过改变HDL2而影响HDL水平。近期国外一个研究发现，与绝经前女性相比，绝经后女性HDL2较低（p<0.001），而HDL3则无差异（p=0.8）。有报道指出，绝经的女性，由于HDL2的逆转运功能在一定程度上减弱，而对应地胆固醇浓度升高，因此可能加快CAD的發生[29]，后来，Steven等进一步研究发现与绝经前或绝经后女性相比，男性具有更强的动脉粥样硬化特征，其HDL2和HDL3均较低（p<0.001）[30]。
3. 小结与展望
HDL亚组分与动脉硬化性心血管疾病危险因素之间的相关性的结果是复杂的。尽管很多研究显示血清HDL浓度和CAD发生风险呈负相关，但大量证据表明HDL的抗动脉粥样硬化作用并不是简单地由血清HDL浓度决定的，单纯测量HDL并不能完全作为CHD的危险因素的参考指标，因此，近年关于HDL亚组分的检测方法及其与CAD相关危险因素的关系已成为研究的热点。尽管目前检测HDL亚组分的方法越来越先进，但应用不同的分离检测技术测定高密度脂蛋白亚组分还欠缺统一的标准，因此对于科学研究结论存在一定程度上的差异，这可能造成了HDL亚组分相关研究的不足。而且，因为价格高昂、检测耗时长、欠缺统一的标准、临床实用性低等原因也限制了其在临床上的普及。就目前而言，微流控芯片检测HDL亚组分的方法由于其耗时较短，价格尚可被患者接受，有可能作为临床检测的新技术被推广。目前对动脉硬化性心血管病患者的HDL亚组分的研究显著丰富了既往关于HDL与CHD之间关系。国内外普遍认可的是小颗粒HDL有促进粥样斑块形成的风险，大颗粒HDL可防止粥样斑块形成，最后，就现阶段而言，关于HDL亚组分与CAD的发生的具体机制仍未有一致的说法，也尚缺乏相关性的前瞻性研究进一步说明HDL亚组分在药物干预下的水平变化，随着HDL亚组分相关研究的开展，希望可以获得更多可靠的临床试验数据，以便更进一步了解各亚组分与CAD的关系及作用机制，为临床治疗CAD提供更多帮助。
参考文献：
[1]. Kaur， J.， A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract， 2014. 2014： p. 943162. [2]. Mahdy， A.K.， et al.， Cardiovascular disease risk reduction by raising HDL cholesterol--current therapies and future opportunities. Br J Pharmacol， 2012. 167（6）： p. 1177-94.
[3].陳伟伟等， 《中国心血管病报告2016》概要. 中国循环杂志， 2017. 32（06）： 第521-530页.
[4]. Kosmas， C.E.， et al.， High-density lipoprotein （HDL） functionality and its relevance to atherosclerotic cardiovascular disease. Drugs Context， 2018. 7： p. 212525.
[5]. Kontush， A. and M.J. Chapman， Antiatherogenic small， dense HDL--guardian angel of the arterial wall？ Nat Clin Pract Cardiovasc Med， 2006. 3（3）： p. 144-53.
[6]. Ashby， D.T.， et al.， Factors influencing the ability of HDL to inhibit expression of vascular cell adhesion molecule-1 in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 1998. 18（9）： p. 1450-5.
[7]. Ronsein， G.E. and T. Vaisar， Inflammation， remodeling， and other factors affecting HDL cholesterol efflux. Curr Opin Lipidol， 2017. 28（1）： p. 52-59.
[8]. Camont， L.， M.J. Chapman and A. Kontush， Biological activities of HDL subpopulations and their relevance to cardiovascular disease. Trends Mol Med， 2011. 17（10）： p. 594-603.
[9]. Otvos， J.D.， et al.， Low-density lipoprotein and high-density lipoprotein particle subclasses predict coronary events and are favorably changed by gemfibrozil therapy in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial. Circulation， 2006. 113（12）： p. 1556-63.
[10]. Rizzo， M.， et al.， Subfractions and subpopulations of HDL： an update. Curr Med Chem， 2014. 21（25）： p. 2881-91.
[11]. Gofman， J.W.， W. Young and R. Tandy， Ischemic heart disease， atherosclerosis， and longevity. Circulation， 1966. 34（4）： p. 679-97.
[12]. Kulkarni， K.R.， et al.， Quantification of HDL2 and HDL3 cholesterol by the Vertical Auto Profile-II （VAP-II） methodology. J Lipid Res， 1997. 38（11）： p. 2353-64.
[13]. Castro， G.R. and C.J. Fielding， Early incorporation of cell-derived cholesterol into pre-beta-migrating high-density lipoprotein. Biochemistry， 1988. 27（1）： p. 25-9.
[14]. Otvos， J.D.， E.J. Jeyarajah and D.W. Bennett， Quantification of plasma lipoproteins by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy. Clin Chem， 1991. 37（3）： p. 377-86.
[15]. Matera， R.， et al.， HDL Particle Measurement： Comparison of 5 Methods. Clin Chem， 2018. 64（3）： p. 492-500.
[16]. Takiwaki， M.， et al.， Increased levels of small dense low-density lipoprotein cholesterol associated with hemorheological abnormalities in untreated， early-stage essential hypertensives. Hypertens Res， 2014. 37（11）： p. 1008-13. [17]. Paynter， N.P.， et al.， Lipoprotein subclass abnormalities and incident hypertension in initially healthy women. Clin Chem， 2011. 57（8）： p. 1178-87.
[18]. Zhang， Y.， et al.， Distribution of High-Density Lipoprotein Subfractions and Hypertensive Status： A Cross-Sectional Study. Medicine （Baltimore）， 2015. 94（43）： p. e1912.
[19].馬亚红等， 2型糖尿病HDL2b的变化特点及对预测冠心病风险的意义. 首都医科大学学报， 2011. 32（05）： 第609-613页.
[20]. Hirayama， S.， et al.， Pre beta1-HDL concentration is a predictor of carotid atherosclerosis in type 2 diabetic patients. Diabetes Care， 2007. 30（5）： p. 1289-91.
[21]. Yu， S.， et al.， High density lipoprotein subfractions and the risk of coronary heart disease： 9-years follow-up in the Caerphilly Study. Atherosclerosis， 2003. 166（2）： p. 331-8.
[22]. Tian， L.， et al.， High-density lipoprotein subclass and particle size in coronary heart disease patients with or without diabetes. Lipids Health Dis， 2012. 11： p. 54.
[23]. Tian， L.T.， et al.， Liver abscesses in adult patients with and without diabetes mellitus： an analysis of the clinical characteristics， features of the causative pathogens， outcomes and predictors of fatality： a report based on a large population， retrospective study in China. Clin Microbiol Infect， 2012. 18（9）： p. E314-30.
[24]. Moffatt， R.J.， et al.， Acute exposure to environmental tobacco smoke reduces HDL-C and HDL2-C. Prev Med， 2004. 38（5）： p. 637-41.
[25]. Zhao， X.， et al.， Impact of Smoking Status on Lipoprotein Subfractions： Data from an Untreated Chinese Cohort. Biomed Environ Sci， 2017. 30（4）： p. 235-243.
[26]. McEneny， J.， et al.， High-density lipoprotein subfractions display proatherogenic properties in overweight and obese children. Pediatr Res， 2013. 74（3）： p. 279-83.
[27]. Coimbra， S.， et al.， Weight loss achieved by bariatric surgery modifies high-density lipoprotein subfractions and low-density lipoprotein oxidation towards atheroprotection. Clin Biochem， 2019. 63： p. 46-53.
[28]. Drexel， H.， et al.， Relation of the level of high-density lipoprotein subfractions to the presence and extent of coronary artery disease. Am J Cardiol， 1992. 70（4）： p. 436-40.
[29]. Williams， P.T. and D.E. Feldman， Prospective study of coronary heart disease vs. HDL2， HDL3， and other lipoproteins in Gofman's Livermore Cohort. Atherosclerosis， 2011. 214（1）： p. 196-202.
[30]. Anagnostis， P.， et al.， Effects of menopause， gender and age on lipids and high-density lipoprotein cholesterol subfractions. Maturitas， 2015. 81（1）： p. 62-8.
关键词：高密度脂蛋白;亚组分;动脉硬化性心血管疾病;研究进展
中图分类号：R541.4
Abstract： Increasing High-density lipoprotein （HDL） cholesterol levels are one of the major prevention factors for atherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD）. Epidemiological studies have shown HDL-C levelis strongly and inversely correlated with the risk of atherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD）. Although a large number of researches have found that HDLs are a class of structurally and functionally heterogeneous particles.A follow-up shows，small particles of HDL can promote atheromatous plaque formation ，while large particles can prevent it. Therefore，simply measurement of HDL-C can hardly be the risk factor of CHD. The possibility to measure the levels of specific HDL subfractions in patients might help to better define their cardiovascular risk. The measurements of High-density lipoprotein is update continuously in recent year.The purpose of this paper is to discuss the advances in the association between HDL subfractions and atherosclerotic cardiovascular disease and detection research of plasma HDL subunits.
Key words： High-density lipoprotein， subfractions， atherosclerotic cardiovascular disease， research progress
相关数据显示，HDL的水平与动脉硬化性心血管病患病风险具有明确相关性，专家认为，HDL水平升高能大大降低CHD的患病风险[1， 2]。根据相关研究显示[3]，94%的CHD可由以下九个高危因素引起：高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、肥胖、饮酒、缺乏锻炼、较少的蔬果摄入量、不良情绪因素。自上个世纪八十年代，高密度脂蛋白（HDL）越来越受到人们的关注，在动物模型上施加干预措施也发现其对心血管疾病能产生积极影响。研究发现，HDL主要在胆固醇逆向转运中发挥重要作用外，除此之外还可能参与炎症、氧化、抗细胞凋亡、血管生成等过程[4-6]。但是，大量实验研究发现，HDL-C的水平仅表示血浆中HDL-C的含量，不能反映HDL抗AS的能力[7]。研究已明确指出，HDLs是一类结构和功能上异质的颗粒[8]。根据最新技术，用不同的分离检测方法，目前可分离出10个HDL亚种。目前国内外对于HDL 亞组分在动脉粥样硬化发病中的具体作用尚有争议，临床研究表明，小颗粒HDL有促进粥样斑块形成的风险，大颗粒HDL可防止粥样斑块形成[9]。因此，临床上单纯测量 HDL 并不能完全作为CHD的危险因素指标。于是，检测高密度脂蛋白某些亚组分从而进一步预测CHD的发生就成为近年大家关注的热点。本文就高密度脂蛋白亚组分与心血管疾病的关系及最新分离检测方法等予以综述。
1. HDL亚组分的分离检测方法及类型
专家一致认为，高密度脂蛋白为动脉硬化性心血管病的防御因素，大量数据发现，HDLs为结构和功能上都具有明显异质性的颗粒，HDL发挥的作用可能与其组成成分有关的观点也得到很多专家的认可，因不同的检测HDL亚组分的方法得到的HDL颗粒不同，自上个世纪五十年代以来，科学家就通过不断改进HDL亚组分的检测方法开展关于HDL各亚组分的相关性研究，就目前而言，不一样的测量方法所得的HDL如下表所示[10]。
密度梯度超速离心（UC）是分离血浆中大颗粒的HDL2和小颗粒的HDL3的第一种广泛使用的分离技术[11]。超速离心法进行分离检测，该技术是根据高密度脂蛋白密度差异分离出各亚组分，该法得到的颗粒纯度高，因此准确度高，但耗时较长且费用高，并且需要严格掌握实验操作。后期经过改进后的差速离心法缩短了之前繁琐的步骤和分离时间，因此所得的结果也没有一般超速离心法精确。直到上世纪九十年代垂直自动超速离心（VAP）的出现，大大减少耗时，耗时约一小时即可分离出相应的HDL颗粒，但该技术所得结果会随实验改变而改变，缺乏一致性[12]。在1988年，Castro等首次应用一种新改进技术将HDL分为不同大小的亚组分，即二维琼脂糖/聚丙烯酰胺凝胶电泳（2D-PAGE）[13]。几年后学者也通过核磁共振（NMR）分离的脂蛋白颗粒进行首次分析[14]。近年有研究就各种分离检测方法进行对比发现，与VAP，2D-PAGE，前β1-ELISA相比，尤其当检测对象HDL-C较低时，NMR分析得到大颗粒HDL浓度逐渐降低，对于这种大颗粒HDL测量之间的误差，导致NMR得到的结果与另外三者不具有可比性。另外，当测量中颗粒HDL和小颗粒HDL亚组分时，2D-PAGE和NMR也有较大的差异。因此，这些数据不可比[15]。 2. 高密度脂蛋白亚组分与动脉粥样硬化性心血管病高危因素的相关研究进展
2.1高密度脂蛋白亚组分与高血压的关系
既往研究推测LDL-C亚组分的改变可能与高血压促进血管粥样硬化的机制有关[16]，后来更多研究显示HDL-C的结构和功能比LDL-C更具异质性。Paynter等[17]在随访中发现大颗粒的HDL亚组分与较低的高血压风险相关，而小颗粒的HDL亚组分与较高的高血压风险相关。Yan等[18]在953例未接受降脂药物治疗的患者中进一步验证了这一观点，高血压患者的HDL大亚组显著降低，而HDL小亚组显著升高，并且不受抗高血压药物的影响。同时发现高血压患者在血压控制良好的情况下，小颗粒HDL含量也较低（P<0.05）。
2.2高密度脂蛋白亚组分与糖尿病的关系
以往大量研究显示糖尿病患者血清HDL水平正常或降低，这与糖尿病并发冠心病的风险性，以及HDL与CAD发生的风险性均一致。一项研究使用微流芯片技术[19]测定空腹血清 HDL、HDL2b、HDL2b/HDL比率，最终发现2型糖尿病患者具有更低的HDL2b，而对应地10年CHD 发生风险显著升高。有学者通过随访研究发现了糖尿病患者的pre-β-HDL浓度要高于非糖尿病的受试者[20]。Yu 等[21]分析实验结果时发现HDL2-C和HDL3-C两者均能较HDL-C更好地预测糖尿病患者发生冠心病的风险，且HDL3-C具有更显著的差异性。另一项研究也表明了有糖尿病的冠心病患者与没有糖尿病的冠心病患者的比较有较高的HDL3和较低的HDL2[22， 23]。这进一步说明了这类小颗粒的HDL3可能对CAD的发生为相对不利的颗粒，而大颗粒的HDL2则更为有益。
2.3高密度脂蛋白亚组分与吸烟的关系
吸烟已确立为的动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素之一，相关研究表明吸烟与HDL水平呈负相关。近期几项研究进一步发现，吸烟可以降低HDL2的分数[24]。Zhao[25]等通过检测收集到的吸烟者和不吸烟者的HDL亚组分发现，吸烟组大/中颗粒HDL- c浓度显著降低（P < 0.001），而小颗粒HDL-c和中LDL- c浓度显著升高，而戒烟可以在一定程度上逆转这些变化。
2.4高密度脂蛋白亚组分与肥胖的关系
很早以前，有学者在报道中表明HDL2较HDL、HDL3与CAD更具负相关性，在伴有高甘油三酯血症时，HDL2的降低更为显著，因此认为HDL2可作为CAD发病和冠状动脉狭窄程度的重要预报因子。血清淀粉样蛋白A（SAA）作为一种炎症分子，与HDL结合使其功能失调。一项利用SAA为生物标志物的实验中发现[26]，随着BMI升高，HDL2和HDL3的SAA均升高，但与超重及正常体重者相比，肥胖者HDL2的SAA升高更为明显，与正常体重者相比，超重和肥胖者HDL3的SAA显着更高。因此是否可以推测BMI越高，HDL2和HDL3会一定程度降低，从而加快CAD的发生。Susana[27]等通过研究也发现减肥可使HDL升高，其中大颗粒HDL和中颗粒HDL亚组分增加，小颗粒HDL亚组分减少。
2.5高密度脂蛋白亚组分与性别、年龄的关系
大量研究指出，男性与女性发生冠状动脉粥样硬化的过程存在差异，在20世纪八十年代，有学者发现育龄期的女性HDL2水平较男性高，于是有了推断这可能与雌激素相关。上世纪90年代，Drexel等[28]在报告中指出在男性观察者中，冠心病病变范围越广，病变程度越高的患者检测的HDL2的水平也越低，由此认为CAD主要通过改变HDL2而影响HDL水平。近期国外一个研究发现，与绝经前女性相比，绝经后女性HDL2较低（p<0.001），而HDL3则无差异（p=0.8）。有报道指出，绝经的女性，由于HDL2的逆转运功能在一定程度上减弱，而对应地胆固醇浓度升高，因此可能加快CAD的發生[29]，后来，Steven等进一步研究发现与绝经前或绝经后女性相比，男性具有更强的动脉粥样硬化特征，其HDL2和HDL3均较低（p<0.001）[30]。
3. 小结与展望
HDL亚组分与动脉硬化性心血管疾病危险因素之间的相关性的结果是复杂的。尽管很多研究显示血清HDL浓度和CAD发生风险呈负相关，但大量证据表明HDL的抗动脉粥样硬化作用并不是简单地由血清HDL浓度决定的，单纯测量HDL并不能完全作为CHD的危险因素的参考指标，因此，近年关于HDL亚组分的检测方法及其与CAD相关危险因素的关系已成为研究的热点。尽管目前检测HDL亚组分的方法越来越先进，但应用不同的分离检测技术测定高密度脂蛋白亚组分还欠缺统一的标准，因此对于科学研究结论存在一定程度上的差异，这可能造成了HDL亚组分相关研究的不足。而且，因为价格高昂、检测耗时长、欠缺统一的标准、临床实用性低等原因也限制了其在临床上的普及。就目前而言，微流控芯片检测HDL亚组分的方法由于其耗时较短，价格尚可被患者接受，有可能作为临床检测的新技术被推广。目前对动脉硬化性心血管病患者的HDL亚组分的研究显著丰富了既往关于HDL与CHD之间关系。国内外普遍认可的是小颗粒HDL有促进粥样斑块形成的风险，大颗粒HDL可防止粥样斑块形成，最后，就现阶段而言，关于HDL亚组分与CAD的发生的具体机制仍未有一致的说法，也尚缺乏相关性的前瞻性研究进一步说明HDL亚组分在药物干预下的水平变化，随着HDL亚组分相关研究的开展，希望可以获得更多可靠的临床试验数据，以便更进一步了解各亚组分与CAD的关系及作用机制，为临床治疗CAD提供更多帮助。
参考文献：
[1]. Kaur， J.， A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract， 2014. 2014： p. 943162. [2]. Mahdy， A.K.， et al.， Cardiovascular disease risk reduction by raising HDL cholesterol--current therapies and future opportunities. Br J Pharmacol， 2012. 167（6）： p. 1177-94.
[3].陳伟伟等， 《中国心血管病报告2016》概要. 中国循环杂志， 2017. 32（06）： 第521-530页.
[4]. Kosmas， C.E.， et al.， High-density lipoprotein （HDL） functionality and its relevance to atherosclerotic cardiovascular disease. Drugs Context， 2018. 7： p. 212525.
[5]. Kontush， A. and M.J. Chapman， Antiatherogenic small， dense HDL--guardian angel of the arterial wall？ Nat Clin Pract Cardiovasc Med， 2006. 3（3）： p. 144-53.
[6]. Ashby， D.T.， et al.， Factors influencing the ability of HDL to inhibit expression of vascular cell adhesion molecule-1 in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 1998. 18（9）： p. 1450-5.
[7]. Ronsein， G.E. and T. Vaisar， Inflammation， remodeling， and other factors affecting HDL cholesterol efflux. Curr Opin Lipidol， 2017. 28（1）： p. 52-59.
[8]. Camont， L.， M.J. Chapman and A. Kontush， Biological activities of HDL subpopulations and their relevance to cardiovascular disease. Trends Mol Med， 2011. 17（10）： p. 594-603.
[9]. Otvos， J.D.， et al.， Low-density lipoprotein and high-density lipoprotein particle subclasses predict coronary events and are favorably changed by gemfibrozil therapy in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial. Circulation， 2006. 113（12）： p. 1556-63.
[10]. Rizzo， M.， et al.， Subfractions and subpopulations of HDL： an update. Curr Med Chem， 2014. 21（25）： p. 2881-91.
[11]. Gofman， J.W.， W. Young and R. Tandy， Ischemic heart disease， atherosclerosis， and longevity. Circulation， 1966. 34（4）： p. 679-97.
[12]. Kulkarni， K.R.， et al.， Quantification of HDL2 and HDL3 cholesterol by the Vertical Auto Profile-II （VAP-II） methodology. J Lipid Res， 1997. 38（11）： p. 2353-64.
[13]. Castro， G.R. and C.J. Fielding， Early incorporation of cell-derived cholesterol into pre-beta-migrating high-density lipoprotein. Biochemistry， 1988. 27（1）： p. 25-9.
[14]. Otvos， J.D.， E.J. Jeyarajah and D.W. Bennett， Quantification of plasma lipoproteins by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy. Clin Chem， 1991. 37（3）： p. 377-86.
[15]. Matera， R.， et al.， HDL Particle Measurement： Comparison of 5 Methods. Clin Chem， 2018. 64（3）： p. 492-500.
[16]. Takiwaki， M.， et al.， Increased levels of small dense low-density lipoprotein cholesterol associated with hemorheological abnormalities in untreated， early-stage essential hypertensives. Hypertens Res， 2014. 37（11）： p. 1008-13. [17]. Paynter， N.P.， et al.， Lipoprotein subclass abnormalities and incident hypertension in initially healthy women. Clin Chem， 2011. 57（8）： p. 1178-87.
[18]. Zhang， Y.， et al.， Distribution of High-Density Lipoprotein Subfractions and Hypertensive Status： A Cross-Sectional Study. Medicine （Baltimore）， 2015. 94（43）： p. e1912.
[19].馬亚红等， 2型糖尿病HDL2b的变化特点及对预测冠心病风险的意义. 首都医科大学学报， 2011. 32（05）： 第609-613页.
[20]. Hirayama， S.， et al.， Pre beta1-HDL concentration is a predictor of carotid atherosclerosis in type 2 diabetic patients. Diabetes Care， 2007. 30（5）： p. 1289-91.
[21]. Yu， S.， et al.， High density lipoprotein subfractions and the risk of coronary heart disease： 9-years follow-up in the Caerphilly Study. Atherosclerosis， 2003. 166（2）： p. 331-8.
[22]. Tian， L.， et al.， High-density lipoprotein subclass and particle size in coronary heart disease patients with or without diabetes. Lipids Health Dis， 2012. 11： p. 54.
[23]. Tian， L.T.， et al.， Liver abscesses in adult patients with and without diabetes mellitus： an analysis of the clinical characteristics， features of the causative pathogens， outcomes and predictors of fatality： a report based on a large population， retrospective study in China. Clin Microbiol Infect， 2012. 18（9）： p. E314-30.
[24]. Moffatt， R.J.， et al.， Acute exposure to environmental tobacco smoke reduces HDL-C and HDL2-C. Prev Med， 2004. 38（5）： p. 637-41.
[25]. Zhao， X.， et al.， Impact of Smoking Status on Lipoprotein Subfractions： Data from an Untreated Chinese Cohort. Biomed Environ Sci， 2017. 30（4）： p. 235-243.
[26]. McEneny， J.， et al.， High-density lipoprotein subfractions display proatherogenic properties in overweight and obese children. Pediatr Res， 2013. 74（3）： p. 279-83.
[27]. Coimbra， S.， et al.， Weight loss achieved by bariatric surgery modifies high-density lipoprotein subfractions and low-density lipoprotein oxidation towards atheroprotection. Clin Biochem， 2019. 63： p. 46-53.
[28]. Drexel， H.， et al.， Relation of the level of high-density lipoprotein subfractions to the presence and extent of coronary artery disease. Am J Cardiol， 1992. 70（4）： p. 436-40.
[29]. Williams， P.T. and D.E. Feldman， Prospective study of coronary heart disease vs. HDL2， HDL3， and other lipoproteins in Gofman's Livermore Cohort. Atherosclerosis， 2011. 214（1）： p. 196-202.
[30]. Anagnostis， P.， et al.， Effects of menopause， gender and age on lipids and high-density lipoprotein cholesterol subfractions. Maturitas， 2015. 81（1）： p. 62-8.