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[摘 要]血有病是一种较典型的X伴性隐性遗传病，它是由于X染色体上的隐性致病基因导致血液中缺乏一种凝血因子——抗血友病球蛋白或血浆凝血活素因子引起的。患者常常自发性出血或某处破裂流血不止，尤以关节腔、肌肉、皮下粘膜及泌尿系统最易出血，此病患者最后会因流血过多而死亡。致病基因定位于Xq28，患者几乎全为男性，女性为致病基因的纯合体很少，多为携带致病基因者。到目前为止还没有根治的办法，但通过增加患者凝血因子的活性水平可以有效地消除患者的症状。从1989年起，每年的4月17日被定为“世界血有病日”。
[关键词]致病基因 伴性遗传病 血友病 凝血因子
中图分类号：Q311 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）27-0097-01
1 皇家病
19世纪的英国王室出现了血友病，并波及欧洲各王室。Victoria这位有着欧洲祖母之称的女皇，是历史上最著名的血友病携带者。她的9个子女中：1.3.5.6.9是女儿2.4.7.8是儿子。3女儿Alice和9女儿Beatrice是血友病携带者。Alice和Beatrice分别嫁给了德国黑森大公爵Luois二世的两个孙子，将血友病带给了黑森家族，Alice的女儿Irene也是血友病携带者嫁给了德国皇帝的儿子，把血友病基因带到了普鲁士家族系中，Alice的另一个女儿Alix也是血友病携带者嫁给了俄国沙皇Nicholasll致使沙皇儿子患有血友病；Beatrice的女儿Victoria携带血友病基因嫁给了西班牙国王Alfonso XIII由此将血友病基因也带入西班牙王族。
2 血友病的遗传方式和发病机制
血友病（Hemophilia）是一组先天性凝血因子缺乏，以致凝血活性酶生成障碍的出血性疾病。其中包括血友病A（因子VIII、AHG缺乏），血友病B（因子IX、PTC缺乏）及因子XI缺乏症，血友病A、B和因子XI缺乏症的发病率之比是16：3：1
血友病发病的分子机制：可以是基因突变、缺失、插入异常片段、基因重组等。其中FXIII内含子22基因重组是45%重症血友病A的发病机制。由于位于X染色体上的相关的基因发生突变、缺失、重组、插入异常片段等，使其不能正常表达，无法产生与凝血相关的血浆蛋白，即凝血因子。凝血因子在血液凝固过程中具有加速以及加强反应的效果，缺乏凝血因子的协助，就可能发生凝血功能异常，导致出血时间延长。血有病患者的凝血因子比正常人要少，因此血管破裂后，血液不容易凝固，导致出血难止。
血友病A和血友病B均为X伴性隐性遗传，女性一般不发病，但可以携带致病基因。携带致病基因的女性与正常男性的后代中，男性有50%的概率发病，女性有50%的概率携带致病基因。患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。因此，这两种血友病表现为隔代遗传。但患病男性与携带致病基因的女性的后代，有可能为患病女性，不过由于女性有月经，所以一般来说患病女性青春期后的存活率很低。
3 血友病的临床表现
血友病的临床表现有皮肤、黏膜出血，关节积血，血尿，创伤或外科手术后出血及其他出血引起的压迫症和并发症。
4 血友病的诊断—基因诊断
（1） 直接基因诊断：采用分子生物学方法（PCR、DGGE、SSCP、DNA测序等）直接测定致病基因的缺陷，FVIII22内含子到位分析可作为重型血友病的筛选试验，是目前唯一用于临床诊断的直接基因检测方法。
（2）间接基因诊断：利用致病基因内外的限制性片段长度多态性作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行DNA多态性分析的遗传学诊断（RFLP、VNTR、STR等方法），可使诊断率高达99%。
（3）产前诊断：对高危胎儿可在妊娠9-12周通过绒毛膜活检；妊娠12-16周进行羊水穿刺，还可在胚胎植入前通过早期胚胎（8个细胞时）获取胎儿DNA，通过DNA基因型和遗传表型确定胎儿性别，以及进一步判断是否为血友病或携带者。
5 血友病的检查
（1）血象：一般为无贫血，白细胞、血小板计数正常。
（2）凝血检查：出血时间正常；凝血时间延长；凝血酶原时间（PT）正常；活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，能被正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病A；能被正常血清纠正但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病B。
（3）凝血活性因子测定：因子VIII促凝活性（VIII：C）测定明显减少为血友病A，因子IX促凝活性（IX：C）测定减少为血友病B。
6 血友病的预防与治疗
血友病患者应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作来减少出血的发生；避免进行肌内注射；患病或携带者家属要注意优生优育，产前羊水穿刺确诊血友病应终止妊娠；心态平和，避免因精神而诱发的出血；一旦由外伤或其他原因出血要及时处置；需手术时必须在手术前按血浆VIII：C水平及手术大小、部位把血友病的预防与治疗VIII因子提到替代治疗效果，另外也要注意饮食，禁食可抑制血小板凝集的食物，如海鲜、鱼类、黑木耳等。
7血友病的治疗
（1） 局部止血治疗
伤口小者局部按压5min以上；伤口大者用纱布或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于伤口，加压包扎。当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用止血，疗效较好，关节腔内出血时应减少活动，局部冷敷当肿胀不再继续加重时改为热敷。
（2）替代疗法
替代疗法是治疗血友病的有效疗法，目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平。当FVIII：C水平达正常人3%-5%时，患者一般不会有自发性出血，外伤或手术时才出血；但重型患者出血频繁，需替代治疗。
（3）DDAVP（1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素）
DDAVP是一种人工合成的抗利尿激素衍生物，有抗利尿及增加血浆因子VIII水平的作用，静脉注射后可使VIII：C及VIIIR：Ag增加2～3倍，适用于轻型血友病和血友病携带者。
（4）基因治疗
正在研究中，动物实验中取得初步成功
（5）血友病患者外科手术问题
手术前应充分估计凝血因子缺乏程度，手术中补充达到需要止血的浓度，替代疗法必须维持到创口完全愈合。
8 世界血有病日
为了纪念世界血友病联盟发起人—舒纳波先生对于血友病患的贡献，以及唤起大众对于血友病的正确认识，自1989年起，特别选中他的生日4月17日作为“世界血友病日”。
2014年世界血友病日的主题是“发出你的声音，疾病因你而改变”。
参考文献
[1] 杨仁池，王鸿利.血友病.上海科学技术出版社，2008.12.
[2] 孙乃嗯.分子遗传学.南京大学出版社，1990.8.1.
[3] 杨金水.基因组学（第2版）.高等教育出版社，2002.6.1.
[关键词]致病基因 伴性遗传病 血友病 凝血因子
中图分类号：Q311 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）27-0097-01
1 皇家病
19世纪的英国王室出现了血友病，并波及欧洲各王室。Victoria这位有着欧洲祖母之称的女皇，是历史上最著名的血友病携带者。她的9个子女中：1.3.5.6.9是女儿2.4.7.8是儿子。3女儿Alice和9女儿Beatrice是血友病携带者。Alice和Beatrice分别嫁给了德国黑森大公爵Luois二世的两个孙子，将血友病带给了黑森家族，Alice的女儿Irene也是血友病携带者嫁给了德国皇帝的儿子，把血友病基因带到了普鲁士家族系中，Alice的另一个女儿Alix也是血友病携带者嫁给了俄国沙皇Nicholasll致使沙皇儿子患有血友病；Beatrice的女儿Victoria携带血友病基因嫁给了西班牙国王Alfonso XIII由此将血友病基因也带入西班牙王族。
2 血友病的遗传方式和发病机制
血友病（Hemophilia）是一组先天性凝血因子缺乏，以致凝血活性酶生成障碍的出血性疾病。其中包括血友病A（因子VIII、AHG缺乏），血友病B（因子IX、PTC缺乏）及因子XI缺乏症，血友病A、B和因子XI缺乏症的发病率之比是16：3：1
血友病发病的分子机制：可以是基因突变、缺失、插入异常片段、基因重组等。其中FXIII内含子22基因重组是45%重症血友病A的发病机制。由于位于X染色体上的相关的基因发生突变、缺失、重组、插入异常片段等，使其不能正常表达，无法产生与凝血相关的血浆蛋白，即凝血因子。凝血因子在血液凝固过程中具有加速以及加强反应的效果，缺乏凝血因子的协助，就可能发生凝血功能异常，导致出血时间延长。血有病患者的凝血因子比正常人要少，因此血管破裂后，血液不容易凝固，导致出血难止。
血友病A和血友病B均为X伴性隐性遗传，女性一般不发病，但可以携带致病基因。携带致病基因的女性与正常男性的后代中，男性有50%的概率发病，女性有50%的概率携带致病基因。患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。因此，这两种血友病表现为隔代遗传。但患病男性与携带致病基因的女性的后代，有可能为患病女性，不过由于女性有月经，所以一般来说患病女性青春期后的存活率很低。
3 血友病的临床表现
血友病的临床表现有皮肤、黏膜出血，关节积血，血尿，创伤或外科手术后出血及其他出血引起的压迫症和并发症。
4 血友病的诊断—基因诊断
（1） 直接基因诊断：采用分子生物学方法（PCR、DGGE、SSCP、DNA测序等）直接测定致病基因的缺陷，FVIII22内含子到位分析可作为重型血友病的筛选试验，是目前唯一用于临床诊断的直接基因检测方法。
（2）间接基因诊断：利用致病基因内外的限制性片段长度多态性作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行DNA多态性分析的遗传学诊断（RFLP、VNTR、STR等方法），可使诊断率高达99%。
（3）产前诊断：对高危胎儿可在妊娠9-12周通过绒毛膜活检；妊娠12-16周进行羊水穿刺，还可在胚胎植入前通过早期胚胎（8个细胞时）获取胎儿DNA，通过DNA基因型和遗传表型确定胎儿性别，以及进一步判断是否为血友病或携带者。
5 血友病的检查
（1）血象：一般为无贫血，白细胞、血小板计数正常。
（2）凝血检查：出血时间正常；凝血时间延长；凝血酶原时间（PT）正常；活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，能被正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病A；能被正常血清纠正但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病B。
（3）凝血活性因子测定：因子VIII促凝活性（VIII：C）测定明显减少为血友病A，因子IX促凝活性（IX：C）测定减少为血友病B。
6 血友病的预防与治疗
血友病患者应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作来减少出血的发生；避免进行肌内注射；患病或携带者家属要注意优生优育，产前羊水穿刺确诊血友病应终止妊娠；心态平和，避免因精神而诱发的出血；一旦由外伤或其他原因出血要及时处置；需手术时必须在手术前按血浆VIII：C水平及手术大小、部位把血友病的预防与治疗VIII因子提到替代治疗效果，另外也要注意饮食，禁食可抑制血小板凝集的食物，如海鲜、鱼类、黑木耳等。
7血友病的治疗
（1） 局部止血治疗
伤口小者局部按压5min以上；伤口大者用纱布或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于伤口，加压包扎。当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用止血，疗效较好，关节腔内出血时应减少活动，局部冷敷当肿胀不再继续加重时改为热敷。
（2）替代疗法
替代疗法是治疗血友病的有效疗法，目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平。当FVIII：C水平达正常人3%-5%时，患者一般不会有自发性出血，外伤或手术时才出血；但重型患者出血频繁，需替代治疗。
（3）DDAVP（1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素）
DDAVP是一种人工合成的抗利尿激素衍生物，有抗利尿及增加血浆因子VIII水平的作用，静脉注射后可使VIII：C及VIIIR：Ag增加2～3倍，适用于轻型血友病和血友病携带者。
（4）基因治疗
正在研究中，动物实验中取得初步成功
（5）血友病患者外科手术问题
手术前应充分估计凝血因子缺乏程度，手术中补充达到需要止血的浓度，替代疗法必须维持到创口完全愈合。
8 世界血有病日
为了纪念世界血友病联盟发起人—舒纳波先生对于血友病患的贡献，以及唤起大众对于血友病的正确认识，自1989年起，特别选中他的生日4月17日作为“世界血友病日”。
2014年世界血友病日的主题是“发出你的声音，疾病因你而改变”。
参考文献
[1] 杨仁池，王鸿利.血友病.上海科学技术出版社，2008.12.
[2] 孙乃嗯.分子遗传学.南京大学出版社，1990.8.1.
[3] 杨金水.基因组学（第2版）.高等教育出版社，2002.6.1.