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【摘要】 迄今为止，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治疗的效果仍然差强人意，因此，中西医结合疗法有责任，也有希望在CHB治疗中发挥重要作用。
【关键词】 慢性；乙型肝炎；中西医结合；疗效
时至今日，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染仍然是世界范围内严重的公共卫生问题及我国的沉重社会负担。据世界卫生组织报道，全世界曾因HBV感染人有20亿，其中3.5亿人已经成为CHB患者，每年大约有100万人死于因HBV感染而引起的肝衰竭、肝硬化和肝癌疾病 [1，2]。我国为HBV感染中度流行区，2006年我国全国范围内HBV流行病学调查结果显示，我国1岁～59岁人群中乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）的携带率为7.18%，而5岁以下儿童的携带率仅为0.96%[3,4]。据此估计，我国现有的HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例[5]。因此，必须重视CHB的治疗。
CHB不仅成为医学问题，而且也是社会问题，严重影响了人们的生活质量，目前尚无满意的治疗药物，而祖国医学治疗慢性肝病已有数千年历史，有着丰富的宝贵经验，虽然迄今尚无一种中药能进入肝细胞核直接杀灭病毒，清除HBV，但对改善临床症状，提高患者生活质量有较为满意的效果。因此，中西医结合疗法有责任、有希望在CHB治疗中发挥重要作用，前提和关键在于准确把握“切入点”和“结合点”。
1.中西医对CHB病机的认识
1.1中医的认识
CHB属于中医学“胁痛”、“疫毒”、“黄疸”等范畴，有内、外两个方面的因素。内因主要认为与正气不足有关，宗于“邪之所凑，其气必虚”理论，外因多与湿热病邪有关。王灵台[6]认为其病机主要体现在肾精肾气亏损或命门之火不足，肾精肾气是否充足和CHB的发生发展及转归有密切联系。关幼波[7]认为CHB的病因病机包括正气虚弱、湿热羁留两个方面，若正不抗邪，易致外邪留恋深窜，造成迁延复发，以致长期不愈。赵庆君[8]认为病因当属杂气范畴，其病邪性质为湿热，其基本病机为湿热杂气侵袭，胶固难解，损伤脏腑气血阴阳，病势进展大多处于慢性迁延，少数可发生骤变。亦有从伤寒论、六经角度认为感邪后邪气陷于少阳半表半里者[9]。
1.2西医的认识
慢性HBV感染的自然史分为4阶段: 免疫耐受期、 免疫清除期、 非活动期及恢复期。一般认为HBV不直接损害肝细胞，而是通过宿主的免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏，导致相应的临床表现。HBV病毒复制的保守机制亦为病毒持续感染的原因，HBV复制以共价闭合环状DNA (covalent closed circular DNA，cccDNA)为模板，转录后模板依然完整。病毒外膜蛋白可调节cccDNA，当cccDNA 复制过量时，病毒外膜蛋白可抑制cccDNA复制，反之，可负反馈调节其复制。由于这一机制存在，cccDNA 可十分稳定地贮存在细胞核中，长期使用抑制HBV DNA复制药物对cccDNA可无明显影响，一旦停药，可能继续作为模板而重新复制。因此，cccDNA很难从人体内彻底清除[10]。
2.中西医对CHB的治疗
2.1中医治疗
2.1.1辨证分型治疗
中医以辨证论治为根本，辨病和辨证相结合，把辨证分型和现代医学紧密结合起来。中国中医药学会内科肝病专业委员会把CHB分为湿热中阻证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、淤血阻络证、脾肾阳虚证5种证型[11]，为中医辩证制订了标准，但吴春城、毛乾国[12]指出上述5种证型不能包括所有的CHB患者，存在隐证型。赵汉鸣[13]将CHB分5型论治，即寒湿痰涎证，拟通阳化湿镯毒汤加减；湿热痰浊证，拟清热利湿解毒汤加减；脾肾气虚证，拟补脾益肾祛毒汤加味；肝肾阴虚证，拟肝肾败毒汤加味；气滞血瘀痰阻证，拟疏肝活血涤毒汤加味。
2.1.2中药制剂的应用
祖国医学中药制剂药源丰富，品类繁多，历史悠久，价格低廉，中医药治疗CHB，主要从改善患者症状，增强患者的免疫力及加强抑制HBV的作用入手。体外抑制HBV DNA的中药有蚤休、北山豆根、虎杖、大黄、赤芍、丹参、何首乌抑制作用最强；体外抑制HBsAg的中药有虎杖、黄柏、大黄、夏枯草、重楼淡竹叶、丹参、赤芍、丹皮、紫草及何首乌、肉桂等 [14]。保肝、恢复肝功能的中药有五味子、水飞蓟、山豆根、苦参、垂盆草、丹参等降转氨酶，茵陈蒿、山栀、大黄、赤芍等降胆红素，黄芪、党参、枸杞子、蚕蛹、三七、阿胶、水牛角等升白蛋白，当归、赤芍、丹参、桃仁、茜草、草河车等降球蛋白[15]。当飞利肝宁胶囊以当归的提取物和水飞蓟素总黄酮配伍而成，药理实验表明对肝细胞膜具有稳定作用，能有效地保护肝细胞，防止或减轻肝细胞损伤，并促进受损肝细胞修复，增加肝细胞内的糖原及核糖核酸，具有一定的抗炎和清热利湿、解毒退黄的功效，但未发现其在乙型肝炎e抗原（Hepatitis B e Antigens，HBeAg）及HBV DNA阴转率方面的突出疗效[16]。
2.2西医治疗
CHB抗病毒治疗的总体目标：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。CHB治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[10]。目前我国可用于CHB治疗的药物有普通干扰素α（interferon-alpha，IFN-α）、聚乙二醇化IFNα、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦。IFNα治疗6月，HBeAg血清转换率仅33%，即便个体化长疗程（疗程中位数10月），持续HBeAg血清转换率也仅仅提高到45.3%[17]。亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次聚乙二醇化IFNα-2α治疗24周，随访24周时HBeAg血清学转换率尽管高于普通IFNα，也仅达32%(32%:25%，p<0.05)[18]。恩替卡韦是核苷（酸）类似物中疗效最高者，治疗96周时，HBV DNA<300 copies /ml的比例高达80%，但停药24周内超过60%的患者不能维持HBV DNA<300 copies/ml[19]。而且，核苷（酸）类似物疗程很长，且长期治疗会导致HBV耐药从而降低疗效，加之长期治疗费用较高，也限制了其应用。
3.中西医结合治疗可提高抗病毒疗效
综上所述，单纯中药或者西药治疗持续效应并不理想，寻找更加高效的抗病毒治疗途径将是治疗CHB的永恒主题之一。蔡晓明[20]设对照组32例，服用拉米夫定，治疗组32例，服用拉米夫定加叶下珠片（由叶下珠1000g及淀粉47.5g制成，大理白族自治州中药制药有限公司生产)，每次5片，每日3次，疗程均为 6个月，结果治疗结束时治疗组较对照组可提高HBV DNA 转阴率、HBeAg转阴率、HBeAb转阳率。苏亚勇、毛乾国[22]以IFN-α伍用益血生胶囊为联合组治疗CHB患者，以单用IFNα为对照组，结果治疗结束时，联合治疗组、IFN-α单药治疗组联合应答率分别为60.7%（51/84）和47.4%（46/97）（χ2=3.443,p=0.179）,随访6月时分别为54.8%（46/84）和34.0%（33/97）（χ2=8.140,p=0.017），联合治疗组、IFN-α单药治疗组的复发率分别为9.8%（5/51）和28.3%（13/46）（χ2=5.452,p=0.020）。因此中西医结合治疗CHB具有其独特的优势。
展望
CHB的治疗目前仍是一个世界性的难题，中医药治疗慢性肝病源远流长，为我国人民的身体健康作出了巨大贡献，遗憾的是在中国这个CHB大国，我们中医界至今没有一份被世界权威杂志认可的临床研究报告。中西医结合将是未来治疗CHB的主要趋势，无论是西药或是中药，都有其优点和不足，西药从分子基因角度出发，具有针对性较强的优势，在抗病毒方面优于中药，而中医药优势在于辨证施治，整体调控，因此中西医结合可以扬长避短。从现阶段来看，临床上广泛应用中西药结合治疗CHB患者，具有重要的现实意义和实用价值。因此，采用中西医结合治疗CHB，引进循证医学的方法，能取得更好的疗效。
参考文献
[1]Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences[J].N Engl J Med, 2004,350:1118-1129.
[2]World Health Organization. Hepatitis B. ( Revised August2008).. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/［2010-12-9］
[3]Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009,27:6550-6557.
[4]Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China. J Infect Dis, 2009,200:39-47.
[5]Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl), 2009,122:3-4.
[6]赵钢，陈建杰.王灵台教授论补肾法为主治疗慢性乙型肝炎的机制[J].中国中医杂志，2005，25(1):78-79.
[7]赵伯智主编.关幼波肝病杂病论[M].北京:世界图书出版公司北京公司出版，1997:48-49.
[8]喻剑华,赵庆君.治疗慢性乙型肝炎经验[J].中西医结合肝病杂志，2001，11（3）：167-168.
[9]李伟林.慢性乙型肝炎病因及其证治简释[J].中医药学刊，2003，21(11)：1924-1925.
[10]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中国预防医学杂志，2011，12(1)：1-15.
[11]中国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准(试行)[J].中医杂志，1992，33(5)：39-40.
[12]吴春城，毛乾国.闽南地区慢性乙型肝炎中医证型分布及人口学和生物学基础.中国优秀硕士学位论文全文数据库.
[13]赵汉鸣，吴德兴.诊治直经验[J].江西中医药，2000，31(4)：3-4.
[14]薛涛.乙型肝炎的中医治疗和家庭保健[M].西安：陕西科技出版社，1993: 7-10.
[15]李家琦，任世禾.干扰素诱导剂中药中多糖成分的探讨[J].中成药，1990，12(8)：34-35.
[16]亓民，孟玉娟，张国强，等.当飞利肝宁治疗慢性乙型肝炎30例[J].中医杂志，2002，43(10)：767.
[17]K.Luo,Q.Mao,P.Karayiannis,et al.Tailored regimen of interferon alpha for HBeAg-positive chronic hepatitis B:a prospective controlled study[J].Journal of Viral Hepatitis,2008,15:684-689.
[18]Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX,et al.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med, 2005,352:2682-2695.
[19]Liaw YF,Sung JJ,Chow WC,et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J].N Engl J Med,2004, 351:1521-1531.
[20]蔡晓明.叶下珠片联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎32例[J].中西医结合肝病杂志，2006，16（6）：368-369.
[21]杨华升.加味真武汤联合干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床研究[J].中西医结合肝病杂志，2007，17（4）：200-202.
[22]苏亚勇，毛乾国，等.干扰素-a伍用益血生胶囊治疗慢性乙肝肝炎.医学信息 内·外科版，2009，22（5）：387-390.
【关键词】 慢性；乙型肝炎；中西医结合；疗效
时至今日，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染仍然是世界范围内严重的公共卫生问题及我国的沉重社会负担。据世界卫生组织报道，全世界曾因HBV感染人有20亿，其中3.5亿人已经成为CHB患者，每年大约有100万人死于因HBV感染而引起的肝衰竭、肝硬化和肝癌疾病 [1，2]。我国为HBV感染中度流行区，2006年我国全国范围内HBV流行病学调查结果显示，我国1岁～59岁人群中乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）的携带率为7.18%，而5岁以下儿童的携带率仅为0.96%[3,4]。据此估计，我国现有的HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例[5]。因此，必须重视CHB的治疗。
CHB不仅成为医学问题，而且也是社会问题，严重影响了人们的生活质量，目前尚无满意的治疗药物，而祖国医学治疗慢性肝病已有数千年历史，有着丰富的宝贵经验，虽然迄今尚无一种中药能进入肝细胞核直接杀灭病毒，清除HBV，但对改善临床症状，提高患者生活质量有较为满意的效果。因此，中西医结合疗法有责任、有希望在CHB治疗中发挥重要作用，前提和关键在于准确把握“切入点”和“结合点”。
1.中西医对CHB病机的认识
1.1中医的认识
CHB属于中医学“胁痛”、“疫毒”、“黄疸”等范畴，有内、外两个方面的因素。内因主要认为与正气不足有关，宗于“邪之所凑，其气必虚”理论，外因多与湿热病邪有关。王灵台[6]认为其病机主要体现在肾精肾气亏损或命门之火不足，肾精肾气是否充足和CHB的发生发展及转归有密切联系。关幼波[7]认为CHB的病因病机包括正气虚弱、湿热羁留两个方面，若正不抗邪，易致外邪留恋深窜，造成迁延复发，以致长期不愈。赵庆君[8]认为病因当属杂气范畴，其病邪性质为湿热，其基本病机为湿热杂气侵袭，胶固难解，损伤脏腑气血阴阳，病势进展大多处于慢性迁延，少数可发生骤变。亦有从伤寒论、六经角度认为感邪后邪气陷于少阳半表半里者[9]。
1.2西医的认识
慢性HBV感染的自然史分为4阶段: 免疫耐受期、 免疫清除期、 非活动期及恢复期。一般认为HBV不直接损害肝细胞，而是通过宿主的免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏，导致相应的临床表现。HBV病毒复制的保守机制亦为病毒持续感染的原因，HBV复制以共价闭合环状DNA (covalent closed circular DNA，cccDNA)为模板，转录后模板依然完整。病毒外膜蛋白可调节cccDNA，当cccDNA 复制过量时，病毒外膜蛋白可抑制cccDNA复制，反之，可负反馈调节其复制。由于这一机制存在，cccDNA 可十分稳定地贮存在细胞核中，长期使用抑制HBV DNA复制药物对cccDNA可无明显影响，一旦停药，可能继续作为模板而重新复制。因此，cccDNA很难从人体内彻底清除[10]。
2.中西医对CHB的治疗
2.1中医治疗
2.1.1辨证分型治疗
中医以辨证论治为根本，辨病和辨证相结合，把辨证分型和现代医学紧密结合起来。中国中医药学会内科肝病专业委员会把CHB分为湿热中阻证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、淤血阻络证、脾肾阳虚证5种证型[11]，为中医辩证制订了标准，但吴春城、毛乾国[12]指出上述5种证型不能包括所有的CHB患者，存在隐证型。赵汉鸣[13]将CHB分5型论治，即寒湿痰涎证，拟通阳化湿镯毒汤加减；湿热痰浊证，拟清热利湿解毒汤加减；脾肾气虚证，拟补脾益肾祛毒汤加味；肝肾阴虚证，拟肝肾败毒汤加味；气滞血瘀痰阻证，拟疏肝活血涤毒汤加味。
2.1.2中药制剂的应用
祖国医学中药制剂药源丰富，品类繁多，历史悠久，价格低廉，中医药治疗CHB，主要从改善患者症状，增强患者的免疫力及加强抑制HBV的作用入手。体外抑制HBV DNA的中药有蚤休、北山豆根、虎杖、大黄、赤芍、丹参、何首乌抑制作用最强；体外抑制HBsAg的中药有虎杖、黄柏、大黄、夏枯草、重楼淡竹叶、丹参、赤芍、丹皮、紫草及何首乌、肉桂等 [14]。保肝、恢复肝功能的中药有五味子、水飞蓟、山豆根、苦参、垂盆草、丹参等降转氨酶，茵陈蒿、山栀、大黄、赤芍等降胆红素，黄芪、党参、枸杞子、蚕蛹、三七、阿胶、水牛角等升白蛋白，当归、赤芍、丹参、桃仁、茜草、草河车等降球蛋白[15]。当飞利肝宁胶囊以当归的提取物和水飞蓟素总黄酮配伍而成，药理实验表明对肝细胞膜具有稳定作用，能有效地保护肝细胞，防止或减轻肝细胞损伤，并促进受损肝细胞修复，增加肝细胞内的糖原及核糖核酸，具有一定的抗炎和清热利湿、解毒退黄的功效，但未发现其在乙型肝炎e抗原（Hepatitis B e Antigens，HBeAg）及HBV DNA阴转率方面的突出疗效[16]。
2.2西医治疗
CHB抗病毒治疗的总体目标：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。CHB治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[10]。目前我国可用于CHB治疗的药物有普通干扰素α（interferon-alpha，IFN-α）、聚乙二醇化IFNα、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦。IFNα治疗6月，HBeAg血清转换率仅33%，即便个体化长疗程（疗程中位数10月），持续HBeAg血清转换率也仅仅提高到45.3%[17]。亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次聚乙二醇化IFNα-2α治疗24周，随访24周时HBeAg血清学转换率尽管高于普通IFNα，也仅达32%(32%:25%，p<0.05)[18]。恩替卡韦是核苷（酸）类似物中疗效最高者，治疗96周时，HBV DNA<300 copies /ml的比例高达80%，但停药24周内超过60%的患者不能维持HBV DNA<300 copies/ml[19]。而且，核苷（酸）类似物疗程很长，且长期治疗会导致HBV耐药从而降低疗效，加之长期治疗费用较高，也限制了其应用。
3.中西医结合治疗可提高抗病毒疗效
综上所述，单纯中药或者西药治疗持续效应并不理想，寻找更加高效的抗病毒治疗途径将是治疗CHB的永恒主题之一。蔡晓明[20]设对照组32例，服用拉米夫定，治疗组32例，服用拉米夫定加叶下珠片（由叶下珠1000g及淀粉47.5g制成，大理白族自治州中药制药有限公司生产)，每次5片，每日3次，疗程均为 6个月，结果治疗结束时治疗组较对照组可提高HBV DNA 转阴率、HBeAg转阴率、HBeAb转阳率。苏亚勇、毛乾国[22]以IFN-α伍用益血生胶囊为联合组治疗CHB患者，以单用IFNα为对照组，结果治疗结束时，联合治疗组、IFN-α单药治疗组联合应答率分别为60.7%（51/84）和47.4%（46/97）（χ2=3.443,p=0.179）,随访6月时分别为54.8%（46/84）和34.0%（33/97）（χ2=8.140,p=0.017），联合治疗组、IFN-α单药治疗组的复发率分别为9.8%（5/51）和28.3%（13/46）（χ2=5.452,p=0.020）。因此中西医结合治疗CHB具有其独特的优势。
展望
CHB的治疗目前仍是一个世界性的难题，中医药治疗慢性肝病源远流长，为我国人民的身体健康作出了巨大贡献，遗憾的是在中国这个CHB大国，我们中医界至今没有一份被世界权威杂志认可的临床研究报告。中西医结合将是未来治疗CHB的主要趋势，无论是西药或是中药，都有其优点和不足，西药从分子基因角度出发，具有针对性较强的优势，在抗病毒方面优于中药，而中医药优势在于辨证施治，整体调控，因此中西医结合可以扬长避短。从现阶段来看，临床上广泛应用中西药结合治疗CHB患者，具有重要的现实意义和实用价值。因此，采用中西医结合治疗CHB，引进循证医学的方法，能取得更好的疗效。
参考文献
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[22]苏亚勇，毛乾国，等.干扰素-a伍用益血生胶囊治疗慢性乙肝肝炎.医学信息 内·外科版，2009，22（5）：387-390.