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摘 要：工艺布局设置原则为防止交叉污染、防止人为差错。工艺布局应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计。本文对无菌药品工艺布局设计进行研究。
关键词：新版；工艺；设计
“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，1969年，世界卫生组织向世界各国推荐使用GMP，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度[1-6]。GMP要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善[7-13]。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。无菌药品工艺布局设计是复杂的思维反映过程。项目设計需要涉及制药工艺、设备、公用工程、环境控制、人员管理等各种技术手段。厂房设施的布局必须进行整体设计，除了考虑进行合理的装饰之外，还必须符合相关防火规范和建筑法规的要求。本文对无菌药品工艺布局设计进行研究。
1 无菌药品工艺布局设计的原则
工艺布局设置原则为防止交叉污染、防止人为差错。工艺布局主要包括工程服务区（空调、冷冻、空压、水系统等）、仓贮区（待验、取样、合格、不合格）、称量区（备料、称量、暂存）、生产区（各生产岗位）、辅助区（清洗、工具存放、工衣洗涤）、中间库、包装区（内、外包装）、人物流通道（防止人、物混杂，交叉污染）等。每部分生产设施的设计都应致力于将污染风险降至最低，满足GMP和可验证模块化设计的要求。工艺布局应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计，高致敏性药品或生物制品，必须采用专用和独立的厂房；生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、高活性化学药品、β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用独立的空气净化系统并与其它药品生产区严格分开，如采取特别防护措施必要验证。生产区和贮存区应有足够的空间，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行；无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，应采用正压气流保护并监测压差；产尘操作间应保持相对负压，应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。
2 无菌药品工艺布局的设计
2.1 人流、物流的设计
针对不区域之间的活动建立清晰的人流物流步骤。对不同洁净级别间，使用空气流向的气锁室进行控制，气锁系统的设计应能防止人员同时进入同一地方。人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，极易造成污染的物料宜设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线尽量要短。减少人员、产品暴露到不适当洁净环境中带来的污染风险，最好设计为单向人流。人员和物料进入洁净室（区），应有各自的净化用室和设施。操作过程中的废弃物应该在不与产品接触的条件下立即从无菌区域挪出。输送人员和物料的电梯宜分开。电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施。
2.2 房间布置的要求
合理确定室内层高，满足工艺要求前提下尽量降低室内层高；空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；不同洁净度之间，应有防止污染的措施；室内易产生污染工序﹑工艺设备应安排在回﹑排风口附近。
2.3 粉尘控制设计
粉尘控制原理为气流控制。产尘操作间应保持相对负压，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。洁净室（区）内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施，回风与排风阀自动互锁，称量操作时尘气直接排放；单向流风速不应该影响称量天平灵敏度。必要时减小风速，防止称量过程中产生不准确结果。
2.4 不同洁净/无菌区域间物料的传递方式设计
非洁净区域/洁净区域，洁净/洁净区域间物料的传递通常设置气闸室或层流传递窗。设置湿热或干热灭菌设备将C级区域物料灭菌后传递至B级区域（例如各类器具的传递）；设置B级无菌气闸室与C级洁净气闸室组合屏障解决大量器具从B级区域运输到C级区域（单向）。
2.5 建筑设计
洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。洁净室的基本功能是为特定的活动和其相关设备提供一个密封的环境。门的硬件配件应最少，推荐使用闭门器，可使用自动近距离传感器。
各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位。排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。洁净厂房夹层的墙面、顶棚应平整、光滑，需在技术夹层内更换高效过滤器的，墙面和顶棚宜涂料饰面。建筑风道和回风地沟的内表面装修标准，应与整个送回风系统相适应并易于除尘。洁净区域的门、窗不应采用木质材料，以免生霉生菌或变形。
参考文献
[1]屈浩鹏，俞坚静，张凤梅，张娟，李卫华，张如坤，宋然然，江滨，杨松.药品GMP检查指南规范性研究[J].首都医药，2012（16）.
[2]邓绍友.加强药品生产的监管 顺利实施新版药品生产质量管理规范（GMP）[J].卫生软科学，2011（8）.
[3]张斌涛.T制药公司内部质量管理改进研究[D].上海：上海外国语大学，2014.
[4]马东光，张爱萍.2008～2010年我国生物制品生产企业GMP检查缺陷项目分析[J].中国药事，2011（7）.
[5]糜启春.我国原料药企业FDA注册及GMP实施过程中存在的问题剖析及解决方案探讨[D].上海：上海交通大学，2011.
[6]邹毅，吴生齐，丁德海.基于EBGMP理念的药品GMP认证现场检查工作分析[J].广东药学院学报，2011（4）.
[7]李素霞，韩月芝，王刚，边虹铮.GMP在药品生产企业中的实践与应用[J].华章，2009（21）.
[8]梁毅.构建符合我国药品生产实际的GMP管理体系[J].医药工程设计，2011（3）.
[9]刘树林.无菌药品生产企业实施2010版GMP的策略研究[D].天津：天津大学，2011.
[10]姜琛.关于中国医药产品GMP验证的研究与分析[D].济南：山东大学，2012.
[11]刘渊，毕军，邹毅.国内外药品GMP检查员制度对比分析[J].中国药师，2011（6）.
[12]黄新兰，季红兰，赵沈娟.GMP认证现场检查对QC实验室的要求[J].中国药业，2009（6）.
[13]邹华容.新GMP实施后CM公司药品质量管理研究[D].成都：四川师范大学，2012.
关键词：新版；工艺；设计
“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，1969年，世界卫生组织向世界各国推荐使用GMP，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度[1-6]。GMP要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善[7-13]。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。无菌药品工艺布局设计是复杂的思维反映过程。项目设計需要涉及制药工艺、设备、公用工程、环境控制、人员管理等各种技术手段。厂房设施的布局必须进行整体设计，除了考虑进行合理的装饰之外，还必须符合相关防火规范和建筑法规的要求。本文对无菌药品工艺布局设计进行研究。
1 无菌药品工艺布局设计的原则
工艺布局设置原则为防止交叉污染、防止人为差错。工艺布局主要包括工程服务区（空调、冷冻、空压、水系统等）、仓贮区（待验、取样、合格、不合格）、称量区（备料、称量、暂存）、生产区（各生产岗位）、辅助区（清洗、工具存放、工衣洗涤）、中间库、包装区（内、外包装）、人物流通道（防止人、物混杂，交叉污染）等。每部分生产设施的设计都应致力于将污染风险降至最低，满足GMP和可验证模块化设计的要求。工艺布局应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计，高致敏性药品或生物制品，必须采用专用和独立的厂房；生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、高活性化学药品、β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用独立的空气净化系统并与其它药品生产区严格分开，如采取特别防护措施必要验证。生产区和贮存区应有足够的空间，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行；无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，应采用正压气流保护并监测压差；产尘操作间应保持相对负压，应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。
2 无菌药品工艺布局的设计
2.1 人流、物流的设计
针对不区域之间的活动建立清晰的人流物流步骤。对不同洁净级别间，使用空气流向的气锁室进行控制，气锁系统的设计应能防止人员同时进入同一地方。人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，极易造成污染的物料宜设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线尽量要短。减少人员、产品暴露到不适当洁净环境中带来的污染风险，最好设计为单向人流。人员和物料进入洁净室（区），应有各自的净化用室和设施。操作过程中的废弃物应该在不与产品接触的条件下立即从无菌区域挪出。输送人员和物料的电梯宜分开。电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施。
2.2 房间布置的要求
合理确定室内层高，满足工艺要求前提下尽量降低室内层高；空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；不同洁净度之间，应有防止污染的措施；室内易产生污染工序﹑工艺设备应安排在回﹑排风口附近。
2.3 粉尘控制设计
粉尘控制原理为气流控制。产尘操作间应保持相对负压，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。洁净室（区）内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施，回风与排风阀自动互锁，称量操作时尘气直接排放；单向流风速不应该影响称量天平灵敏度。必要时减小风速，防止称量过程中产生不准确结果。
2.4 不同洁净/无菌区域间物料的传递方式设计
非洁净区域/洁净区域，洁净/洁净区域间物料的传递通常设置气闸室或层流传递窗。设置湿热或干热灭菌设备将C级区域物料灭菌后传递至B级区域（例如各类器具的传递）；设置B级无菌气闸室与C级洁净气闸室组合屏障解决大量器具从B级区域运输到C级区域（单向）。
2.5 建筑设计
洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。洁净室的基本功能是为特定的活动和其相关设备提供一个密封的环境。门的硬件配件应最少，推荐使用闭门器，可使用自动近距离传感器。
各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位。排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。洁净厂房夹层的墙面、顶棚应平整、光滑，需在技术夹层内更换高效过滤器的，墙面和顶棚宜涂料饰面。建筑风道和回风地沟的内表面装修标准，应与整个送回风系统相适应并易于除尘。洁净区域的门、窗不应采用木质材料，以免生霉生菌或变形。
参考文献
[1]屈浩鹏，俞坚静，张凤梅，张娟，李卫华，张如坤，宋然然，江滨，杨松.药品GMP检查指南规范性研究[J].首都医药，2012（16）.
[2]邓绍友.加强药品生产的监管 顺利实施新版药品生产质量管理规范（GMP）[J].卫生软科学，2011（8）.
[3]张斌涛.T制药公司内部质量管理改进研究[D].上海：上海外国语大学，2014.
[4]马东光，张爱萍.2008～2010年我国生物制品生产企业GMP检查缺陷项目分析[J].中国药事，2011（7）.
[5]糜启春.我国原料药企业FDA注册及GMP实施过程中存在的问题剖析及解决方案探讨[D].上海：上海交通大学，2011.
[6]邹毅，吴生齐，丁德海.基于EBGMP理念的药品GMP认证现场检查工作分析[J].广东药学院学报，2011（4）.
[7]李素霞，韩月芝，王刚，边虹铮.GMP在药品生产企业中的实践与应用[J].华章，2009（21）.
[8]梁毅.构建符合我国药品生产实际的GMP管理体系[J].医药工程设计，2011（3）.
[9]刘树林.无菌药品生产企业实施2010版GMP的策略研究[D].天津：天津大学，2011.
[10]姜琛.关于中国医药产品GMP验证的研究与分析[D].济南：山东大学，2012.
[11]刘渊，毕军，邹毅.国内外药品GMP检查员制度对比分析[J].中国药师，2011（6）.
[12]黄新兰，季红兰，赵沈娟.GMP认证现场检查对QC实验室的要求[J].中国药业，2009（6）.
[13]邹华容.新GMP实施后CM公司药品质量管理研究[D].成都：四川师范大学，2012.