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摘 要：本文简单的探讨了藏药玛诺系汤解毒颗粒的生产工艺，认为煎煮提取法是首选提取方法，藏木香中含有较多的挥发油成分，在煎煮过程中容易丧失，故需要先进行处理提取，而后在制的成品颗粒后添加进去，药渣需要反复提取，获得滤液依次采用真空压缩、喷雾干燥获得药粉粒与颗粒，最后采用干法制粒。今后研究的重点诺系汤药物的有效成分、有效成分的理化性质特别是热定性研究上，为工艺优化提供理论支持。
关键词：生产工艺；藏药；玛诺系汤；颗粒
藏药是我国民族医药的重要组成部分，玛诺系汤是经典的藏药汤剂，具有清热解毒、发汗功效，早在公元8世纪便被记载在《四部医典》，主要用于治疗瘟病，包括流感初期、恶寒头痛、关节酸痛、类风湿关节炎等，被誉为藏药汤剂之母，现已衍生出100余种“诺玛系汤”，开始用于心脑血管病、肺病、胃病、肝胆疾病等症治疗，疗效肯定，受到医药界的关注[1]。但汤剂存在服用不方便等缺陷，影响其市场推广，颗粒剂药物在最大可能保留伴有汤剂的有效成分的基础上，进行浓缩，去除杂质，方便冲服。本次研究尝试简单的就藏药玛诺系汤解毒颗粒的生产工艺进展进行概述。
1 天然药物生产技术
天然药物的生产技术，主要包括提取、浓缩、干燥、处方筛选、成型、包装等，對于不同的复方采用不同的提取、干燥以及成型方式，传统的提取方法包括水提法、水提醇沉法、醇提水沉法、浸渍法等，浓缩工艺采用真空减压浓缩法，设备越成熟，浓缩的效率越高。干燥方式一般选择真空干燥，近年来根据不同的物料性质，个体化选择真空波干燥、冷冻干燥等方法更受欢迎。
2 关注重点与需要解决的问题
玛诺系汤主要药材为藏木香、悬构木、宽筋藤、水柏枝，其中藏木香中含有较多的挥发油成分，在煎煮过程中容易丧失，故需要先进行处理提取，而后在制的成品颗粒后添加进去[2]。为提高回收效率，需要对藏木香药渣与其他三味原料药合并提取。
提取原料药中的有效成分方法较多，针对以上原料药的药效物质基础研究仍较滞后，同时考虑到汤剂药渣比重较高，采用水煎提取法更为合适，煎煮可有效的去掉药渣。同时从汤剂的性质来看，煎煮提取法是首选，操作简单、溶剂成本价格低廉、提取比较完全。需注意的是当前，煎煮法去可以去掉原料中的色素、树胶、鞣质等无效成分，减少服用量，药物中的有效物质热稳定性也较好[3]。但需注意的是，目前诊断煎煮对玛诺系汤药物成分的影响研究较少，需要开展相关试验设计。首先星点设计-响应面试验法，相较于正交试验敏感性更好，适合非线性的关系分析，有助于寻找极值。一项完整的煎煮处理玛诺系汤药分析，应以四类药物的有效成分为响应值，以料液比、加热温度、持续时间作为因变量，进行因素分析。笔者研究发现很难在玛诺系汤四种成分中找到适合所有药物的煎煮技术工艺。从既往经验来看，玛诺系汤的煎煮工艺范围应在——料液比1：5～6，温度70～75℃，时间2～3h，药渣反复提取2-3次，有助于有效成分的析出。需注意的是，不同机构所采用的煎煮设备存在较大的差异，理论上煎煮设备越大，越不利于内部的温度控制，在煎煮过程中，可能会出现内部温度不均情况，具体的煎煮工艺，需要根据实际情况而定。为最大程度的获得有效成分，可进行多次提取，对于前文先提取过挥发油的藏木香，需要合并滤液提取。
干燥工艺一般包括真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、真空微波干燥，其中真空干燥应用最广，设备简单、物料与空气接触机会少，有助于避免被氧化与污染，干燥时间长，但其对黏度较大的物料干燥不彻底、劳动强度独大。当前尚无大规模生产的上市的玛诺系汤解毒颗粒剂，药物主要依靠医疗机构自行生产，后者不同于大型制药厂，设备是否有限，真空浓缩设备小型化、对少量的药液，可选择离心干燥。从既往的经验来看，真空压缩干燥适合第一步干燥，在60℃左右获得清膏，过120目筛，去除杂质，获得的清液，再选择喷雾干燥，干燥过程迅速，十几秒便可完成，确保热敏性物质得到最大程度的保留，生产效率高，获得的颗粒与粉粒易于成型，但需要一次性处理较大的物料，对前期干燥的质量要求较高，否则容易因黏度过高导致喷嘴被堵。
制粒工艺目前主要可分为湿法以及干法两类，前者应较广泛，技术比较传统，需要优选处方，确保颗粒崩解性与溶出性，但本文中玛诺系汤有效成分湿热稳定性不足，与此同时容易因为敷料、药物浸膏稠度控制难度较大，颗粒的质量不稳定，步骤较多，成本较高。本文选择干法制颗粒剂，选择一台干法制粒机，无需加入任何的粘合剂，适合热敏物料制剂[5]。在干法制剂过程中，需要考察浸膏粉的压缩度、含水量，干轧制粒机的送料速度、滚轮壓力均与颗粒获得率、颗粒的崩解特性等特性之间的相关性。
3 稳定性分析
对于所活动的玛诺系汤解毒颗粒，必须进行稳定性的研究，分析制剂中物理、化学、生物学与微生物能力与原料药之间的关系，参照2006中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》，考察颗粒剂的稳定性进行性状、成分的测定，同时需要对获得颗粒剂包装后的散包装进行质量的稳定性考察，必要时需要进行药物的污染检查，包括细菌检查、病毒等生物检查[6]。
4 小结
当前，玛诺系汤药物的有效成分、有效成分的；理化性质特别是热定性的研究较少，一定程度上限制了玛诺系汤清热颗粒剂的制作。当前，我国天然药物的颗粒剂制作的技术水平、管理水平仍比较落后，制作获得的颗粒剂质量不稳定，容易出现污染、颗粒不均匀等质量问题。从药材提取、干燥、制粒、质量分析等各个环节，都需要加强质控，在进行生产工艺优化时，需要充分的考虑药物有效成分的理化特点，进行实验设计，获得最佳的生产工艺。最后，需注意的是，实验室获得的最佳工艺，在放大后，可能会出现工艺参数偏差，制剂效果不理想等情况。工艺设计者还需要充分考虑制剂机构的生产技术条件，选择符合机构现状的颗粒剂制作工艺。
参考文献：
[1]东知多杰，多杰拉旦，赛桑杰，等.浅论藏药“玛诺系汤”系列方剂的发展现状中国民族医药杂质，2015，5（5）：45-46.
[2]尼玛才让，赛桑杰，多杰拉旦.玛诺西汤颗粒中藏木香水煎煮控制对土木香内酯含量的影响[J].中国民族医药杂质，2013，19（2）：66-68.
[3]何旭. 散装药材、小包装中药饮片和中药配方颗粒优缺点分析[J]. 广州医药，2014，45（06）：77-79.
[4]陈尚鑫， 袁圆. 中药提取工艺研究概述[J].医药前沿， 2013， 2（6）： 75-76.
[5] Liu W， Xiong X J， Wang J. Study on pathogenesis and treatment of prehypertension in traditional Chinese medicine[J]. China Journal of Chinese Medicinal Materials， 2013， 38（14）： 2416-2420.
[6]Feng H， Yin Y， Tang J， Microwave Drying of Food and Agricultural Materials： Basics and Heat and Mass Transfer Modeling[J].Food Engineering Reviews， 2012， 4（2）： 89-106.
关键词：生产工艺；藏药；玛诺系汤；颗粒
藏药是我国民族医药的重要组成部分，玛诺系汤是经典的藏药汤剂，具有清热解毒、发汗功效，早在公元8世纪便被记载在《四部医典》，主要用于治疗瘟病，包括流感初期、恶寒头痛、关节酸痛、类风湿关节炎等，被誉为藏药汤剂之母，现已衍生出100余种“诺玛系汤”，开始用于心脑血管病、肺病、胃病、肝胆疾病等症治疗，疗效肯定，受到医药界的关注[1]。但汤剂存在服用不方便等缺陷，影响其市场推广，颗粒剂药物在最大可能保留伴有汤剂的有效成分的基础上，进行浓缩，去除杂质，方便冲服。本次研究尝试简单的就藏药玛诺系汤解毒颗粒的生产工艺进展进行概述。
1 天然药物生产技术
天然药物的生产技术，主要包括提取、浓缩、干燥、处方筛选、成型、包装等，對于不同的复方采用不同的提取、干燥以及成型方式，传统的提取方法包括水提法、水提醇沉法、醇提水沉法、浸渍法等，浓缩工艺采用真空减压浓缩法，设备越成熟，浓缩的效率越高。干燥方式一般选择真空干燥，近年来根据不同的物料性质，个体化选择真空波干燥、冷冻干燥等方法更受欢迎。
2 关注重点与需要解决的问题
玛诺系汤主要药材为藏木香、悬构木、宽筋藤、水柏枝，其中藏木香中含有较多的挥发油成分，在煎煮过程中容易丧失，故需要先进行处理提取，而后在制的成品颗粒后添加进去[2]。为提高回收效率，需要对藏木香药渣与其他三味原料药合并提取。
提取原料药中的有效成分方法较多，针对以上原料药的药效物质基础研究仍较滞后，同时考虑到汤剂药渣比重较高，采用水煎提取法更为合适，煎煮可有效的去掉药渣。同时从汤剂的性质来看，煎煮提取法是首选，操作简单、溶剂成本价格低廉、提取比较完全。需注意的是当前，煎煮法去可以去掉原料中的色素、树胶、鞣质等无效成分，减少服用量，药物中的有效物质热稳定性也较好[3]。但需注意的是，目前诊断煎煮对玛诺系汤药物成分的影响研究较少，需要开展相关试验设计。首先星点设计-响应面试验法，相较于正交试验敏感性更好，适合非线性的关系分析，有助于寻找极值。一项完整的煎煮处理玛诺系汤药分析，应以四类药物的有效成分为响应值，以料液比、加热温度、持续时间作为因变量，进行因素分析。笔者研究发现很难在玛诺系汤四种成分中找到适合所有药物的煎煮技术工艺。从既往经验来看，玛诺系汤的煎煮工艺范围应在——料液比1：5～6，温度70～75℃，时间2～3h，药渣反复提取2-3次，有助于有效成分的析出。需注意的是，不同机构所采用的煎煮设备存在较大的差异，理论上煎煮设备越大，越不利于内部的温度控制，在煎煮过程中，可能会出现内部温度不均情况，具体的煎煮工艺，需要根据实际情况而定。为最大程度的获得有效成分，可进行多次提取，对于前文先提取过挥发油的藏木香，需要合并滤液提取。
干燥工艺一般包括真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、真空微波干燥，其中真空干燥应用最广，设备简单、物料与空气接触机会少，有助于避免被氧化与污染，干燥时间长，但其对黏度较大的物料干燥不彻底、劳动强度独大。当前尚无大规模生产的上市的玛诺系汤解毒颗粒剂，药物主要依靠医疗机构自行生产，后者不同于大型制药厂，设备是否有限，真空浓缩设备小型化、对少量的药液，可选择离心干燥。从既往的经验来看，真空压缩干燥适合第一步干燥，在60℃左右获得清膏，过120目筛，去除杂质，获得的清液，再选择喷雾干燥，干燥过程迅速，十几秒便可完成，确保热敏性物质得到最大程度的保留，生产效率高，获得的颗粒与粉粒易于成型，但需要一次性处理较大的物料，对前期干燥的质量要求较高，否则容易因黏度过高导致喷嘴被堵。
制粒工艺目前主要可分为湿法以及干法两类，前者应较广泛，技术比较传统，需要优选处方，确保颗粒崩解性与溶出性，但本文中玛诺系汤有效成分湿热稳定性不足，与此同时容易因为敷料、药物浸膏稠度控制难度较大，颗粒的质量不稳定，步骤较多，成本较高。本文选择干法制颗粒剂，选择一台干法制粒机，无需加入任何的粘合剂，适合热敏物料制剂[5]。在干法制剂过程中，需要考察浸膏粉的压缩度、含水量，干轧制粒机的送料速度、滚轮壓力均与颗粒获得率、颗粒的崩解特性等特性之间的相关性。
3 稳定性分析
对于所活动的玛诺系汤解毒颗粒，必须进行稳定性的研究，分析制剂中物理、化学、生物学与微生物能力与原料药之间的关系，参照2006中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》，考察颗粒剂的稳定性进行性状、成分的测定，同时需要对获得颗粒剂包装后的散包装进行质量的稳定性考察，必要时需要进行药物的污染检查，包括细菌检查、病毒等生物检查[6]。
4 小结
当前，玛诺系汤药物的有效成分、有效成分的；理化性质特别是热定性的研究较少，一定程度上限制了玛诺系汤清热颗粒剂的制作。当前，我国天然药物的颗粒剂制作的技术水平、管理水平仍比较落后，制作获得的颗粒剂质量不稳定，容易出现污染、颗粒不均匀等质量问题。从药材提取、干燥、制粒、质量分析等各个环节，都需要加强质控，在进行生产工艺优化时，需要充分的考虑药物有效成分的理化特点，进行实验设计，获得最佳的生产工艺。最后，需注意的是，实验室获得的最佳工艺，在放大后，可能会出现工艺参数偏差，制剂效果不理想等情况。工艺设计者还需要充分考虑制剂机构的生产技术条件，选择符合机构现状的颗粒剂制作工艺。
参考文献：
[1]东知多杰，多杰拉旦，赛桑杰，等.浅论藏药“玛诺系汤”系列方剂的发展现状中国民族医药杂质，2015，5（5）：45-46.
[2]尼玛才让，赛桑杰，多杰拉旦.玛诺西汤颗粒中藏木香水煎煮控制对土木香内酯含量的影响[J].中国民族医药杂质，2013，19（2）：66-68.
[3]何旭. 散装药材、小包装中药饮片和中药配方颗粒优缺点分析[J]. 广州医药，2014，45（06）：77-79.
[4]陈尚鑫， 袁圆. 中药提取工艺研究概述[J].医药前沿， 2013， 2（6）： 75-76.
[5] Liu W， Xiong X J， Wang J. Study on pathogenesis and treatment of prehypertension in traditional Chinese medicine[J]. China Journal of Chinese Medicinal Materials， 2013， 38（14）： 2416-2420.
[6]Feng H， Yin Y， Tang J， Microwave Drying of Food and Agricultural Materials： Basics and Heat and Mass Transfer Modeling[J].Food Engineering Reviews， 2012， 4（2）： 89-106.