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【摘 要】 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在神经营养方面的作用为人所熟悉。近年的研究发现，IGF-1与阿尔茨海默病（AD）关系密切。本研究就IGF一1与AD的关系以及可能的机制等方面进行综述。
【关键词】 胰岛素样生长因子-1 阿尔茨海默病 Aβ
阿尔茨海默病（ Alzheimer’s Disease， AD）是德国医生阿尔茨海默于1896年发现的一种脑细胞逐渐减少的疾病， 是导致痴呆的主要原因。随着人口老龄化进程的加快， AD发病率明显呈上升趋势， 加之晚期患者多有严重的认知功能障碍和精神神經症状， 日常生活能力严重下降， 给家庭和社会带来的负担非常严重， 引起了社会的广泛关注。AD的发病机制十分复杂，其中β 淀粉蛋白（Aβ）级联假说最受关注[1]，该假说认为Aβ的聚集在AD发生、发展过程中起核心作用，Aβ导致了经细胞功能紊乱和死亡，最终引起痴呆。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）曾称为亚硫酸化因子、生长调节素C等，是70个氨基酸组成的胰岛素家族中的一员，结构类似胰岛素，具有刺激多种细胞增殖、分化、迁移、存活、代谢等的作用。近年来， 胰岛素样生长因子-1 （ insulin-like growth factor-1，IGF-1） 在阿茨海默氏病中的研究日益受到重视。许多研究显示， IGF-I在阿尔茨海默氏病的发病机制中发挥非常重要的作用[2]。AD是以老年斑、神经纤维缠结和神经元缺失为主要组织病理学特征的神经系统变性疾病，其病因和发病机制尚不完全清楚，目前认为β淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）在脑组织沉积可能是AD发生、发展的中心环节，脑内增减预示着病情的变化； 高度磷酸化的tau 蛋白组成的神经原纤维缠结是AD的另一个重要病理标志。近年来发现IGF-1 在Aβ 代谢和tau 蛋白磷酸化方面发挥着很重要的作用。现就这方面的研究进展作一综述。
1 影响Aβ代谢
Aβ是β和γ分泌酶对淀粉样前体物质剪切而成的。研究发现IGF-1在脑内Aβ的生成、降解及清除等方面发挥着重要作用。Adlerz 等通过细胞实验发现IGF-1通过刺激α分泌酶使Aβ生成减少。Zhang等采用PC12 细胞，发现IGF-1 通过刺激α分泌酶从而使Aβ生成减少。Zhao等研究认为脑内胰岛素和IGF-1及其受体功能降低促进Aβ聚集和突触丧失。而Cohen 和Freude等对不同动物模型进行研究均发现胰岛素及IGF-1 信号（IIS）下降降低了Aβ 蛋白毒性。在敲除果蝇中的DAF-2 基因（ 与哺乳动物IR 及IGF-1R 基因同源） 也有类似发现。Aβ 的降解主要依靠胰岛素降解酶（IDE），胰岛素和IGF-1 能增加脑组织中胰岛素降解酶（ IDE） 活性而降低Aβ含量。。IDE 是Aβ 降解的主要酶之一。IDE 可增加胰岛素受体和AKT 磷酸化，降低GSK3 活性，减少tau 蛋白磷酸化及Aβ 形成。果蝇的胰岛素降解酶或人类的胰岛素降解酶能抑制与Aβ 或者APP 的细胞域（ AICD） 聚集有关的病理过程，降低Aβ 所诱导的神经毒性作用。AD 脑组织中IDE 的活性、含量及其mRNA 的表达明显下降、Aβ 含量增高。有研究报道IGF-1 和Aβ 同为IDE 的降解对象，IGF-1 含量的增高可以竞争消耗IDE 从而使Aβ 降解减少，从而激活脉络丛上的转运体，将脑脊液中的Aβ 转运至外周。Carro 等经过深入的研究后发现IGF-1 可以增加脑内甲状腺素转运素和白蛋白的含量， 从而使Aβ 从脑内转运至外周达到清除Aβ 的作用。
但一些实验结果正好相反，Araki 等采用人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞实验，发现IGF-1 通过一种独立的分泌酶机制促使Aβ 的生成。Cohen 等用小鼠实验发现IGF-1信号降低可以促使Aβ 由毒性较高的寡聚体结合成密度更大，相对分子质量更高，但毒性更低的多聚纤维，从而延长AD 小鼠的寿命。由上可推测IGF-1 对AD 的影响机制可能存在着空间和时间的差异。
2 影响tau 蛋白磷酸化
Hong 等通过实验证实了GSK-3β 参与了tau 蛋白过度磷酸化， 胰岛素生长因子或胰岛素信号系统激活PI3K/PKB 信号途径后，能够使GSK-3β 磷酸化，降低酶活性，反之，该信号系统受损则可能间接增强GSK-3β 的活性作用，从而导致tau 蛋白过度磷酸化。Schubert等利用胰岛素受体底物IRS-2 基因敲除鼠研究报道IGF-1 信号紊乱使磷酸化tau 蛋白增加。Wang等通过Aβ25-35 蛋白诱导损伤的PC12 细胞建立tau 蛋白过度磷酸化细胞模型，进行IGF-1 干预发现IGF-1 能抑制Aβ25-35 诱导的PC12细胞的凋亡和tau 蛋白的磷酸化，这一作用机制是通过PI3K/Akt 信号传导途径来实现的。后Wang 等通过PC12细胞实验研究发现，Aβ1-40 主要通过激活GSK-3β 使tau蛋白的磷酸化水平增高。IGF-1 有抑制GSK-3β 的活性，降低Aβ1-40 所诱导的PC12 细胞tau 蛋白过度磷酸化的作用。可见IGF-1 可以通过一系列的信号传导途径抑制tau蛋白的磷酸化。
3 展望
随着全球老龄化社会的到来，AD 已成为威胁人类健康和社会活动的重要疾病。具有神经营养作用的IGF-1 在AD 的发病机制中具有重要的作用， 其延缓AD 发展及降低死亡率的作用是明确的， 这一观点已被众多学者所公认；但由于在AD 的病程进展中，IGF-1 对其影响机制可能存在着空间和时间上的差异，因而一些学者得出了不同的结论， 所以这种空间和时间上的差异还值得进一步研究。尽管IGF-I真正用于临床治疗AD 还需要克服很多难题， 但是随着神经科学和分子生物学的快速发展， 相信不远将来IGF-1治疗AD的策略能够取得长足进展， 可能成为一种有吸引力的新的治疗手段。
参考文献
[1]RAYNAUD F， MARCILHAC A. Implication of calpain in neuronalApoptosis- A possible regulation of Alzheimer’s disease [J].Febs Journal， 2006， 273（15）： 3437- 3443.
[2] Gasparin i L， Xu.H. Potential roles of insulin and IGF-I in Alzheim er’s disease [J ] Trends N eurosci 2003； 26（8）：404-6
【关键词】 胰岛素样生长因子-1 阿尔茨海默病 Aβ
阿尔茨海默病（ Alzheimer’s Disease， AD）是德国医生阿尔茨海默于1896年发现的一种脑细胞逐渐减少的疾病， 是导致痴呆的主要原因。随着人口老龄化进程的加快， AD发病率明显呈上升趋势， 加之晚期患者多有严重的认知功能障碍和精神神經症状， 日常生活能力严重下降， 给家庭和社会带来的负担非常严重， 引起了社会的广泛关注。AD的发病机制十分复杂，其中β 淀粉蛋白（Aβ）级联假说最受关注[1]，该假说认为Aβ的聚集在AD发生、发展过程中起核心作用，Aβ导致了经细胞功能紊乱和死亡，最终引起痴呆。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）曾称为亚硫酸化因子、生长调节素C等，是70个氨基酸组成的胰岛素家族中的一员，结构类似胰岛素，具有刺激多种细胞增殖、分化、迁移、存活、代谢等的作用。近年来， 胰岛素样生长因子-1 （ insulin-like growth factor-1，IGF-1） 在阿茨海默氏病中的研究日益受到重视。许多研究显示， IGF-I在阿尔茨海默氏病的发病机制中发挥非常重要的作用[2]。AD是以老年斑、神经纤维缠结和神经元缺失为主要组织病理学特征的神经系统变性疾病，其病因和发病机制尚不完全清楚，目前认为β淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）在脑组织沉积可能是AD发生、发展的中心环节，脑内增减预示着病情的变化； 高度磷酸化的tau 蛋白组成的神经原纤维缠结是AD的另一个重要病理标志。近年来发现IGF-1 在Aβ 代谢和tau 蛋白磷酸化方面发挥着很重要的作用。现就这方面的研究进展作一综述。
1 影响Aβ代谢
Aβ是β和γ分泌酶对淀粉样前体物质剪切而成的。研究发现IGF-1在脑内Aβ的生成、降解及清除等方面发挥着重要作用。Adlerz 等通过细胞实验发现IGF-1通过刺激α分泌酶使Aβ生成减少。Zhang等采用PC12 细胞，发现IGF-1 通过刺激α分泌酶从而使Aβ生成减少。Zhao等研究认为脑内胰岛素和IGF-1及其受体功能降低促进Aβ聚集和突触丧失。而Cohen 和Freude等对不同动物模型进行研究均发现胰岛素及IGF-1 信号（IIS）下降降低了Aβ 蛋白毒性。在敲除果蝇中的DAF-2 基因（ 与哺乳动物IR 及IGF-1R 基因同源） 也有类似发现。Aβ 的降解主要依靠胰岛素降解酶（IDE），胰岛素和IGF-1 能增加脑组织中胰岛素降解酶（ IDE） 活性而降低Aβ含量。。IDE 是Aβ 降解的主要酶之一。IDE 可增加胰岛素受体和AKT 磷酸化，降低GSK3 活性，减少tau 蛋白磷酸化及Aβ 形成。果蝇的胰岛素降解酶或人类的胰岛素降解酶能抑制与Aβ 或者APP 的细胞域（ AICD） 聚集有关的病理过程，降低Aβ 所诱导的神经毒性作用。AD 脑组织中IDE 的活性、含量及其mRNA 的表达明显下降、Aβ 含量增高。有研究报道IGF-1 和Aβ 同为IDE 的降解对象，IGF-1 含量的增高可以竞争消耗IDE 从而使Aβ 降解减少，从而激活脉络丛上的转运体，将脑脊液中的Aβ 转运至外周。Carro 等经过深入的研究后发现IGF-1 可以增加脑内甲状腺素转运素和白蛋白的含量， 从而使Aβ 从脑内转运至外周达到清除Aβ 的作用。
但一些实验结果正好相反，Araki 等采用人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞实验，发现IGF-1 通过一种独立的分泌酶机制促使Aβ 的生成。Cohen 等用小鼠实验发现IGF-1信号降低可以促使Aβ 由毒性较高的寡聚体结合成密度更大，相对分子质量更高，但毒性更低的多聚纤维，从而延长AD 小鼠的寿命。由上可推测IGF-1 对AD 的影响机制可能存在着空间和时间的差异。
2 影响tau 蛋白磷酸化
Hong 等通过实验证实了GSK-3β 参与了tau 蛋白过度磷酸化， 胰岛素生长因子或胰岛素信号系统激活PI3K/PKB 信号途径后，能够使GSK-3β 磷酸化，降低酶活性，反之，该信号系统受损则可能间接增强GSK-3β 的活性作用，从而导致tau 蛋白过度磷酸化。Schubert等利用胰岛素受体底物IRS-2 基因敲除鼠研究报道IGF-1 信号紊乱使磷酸化tau 蛋白增加。Wang等通过Aβ25-35 蛋白诱导损伤的PC12 细胞建立tau 蛋白过度磷酸化细胞模型，进行IGF-1 干预发现IGF-1 能抑制Aβ25-35 诱导的PC12细胞的凋亡和tau 蛋白的磷酸化，这一作用机制是通过PI3K/Akt 信号传导途径来实现的。后Wang 等通过PC12细胞实验研究发现，Aβ1-40 主要通过激活GSK-3β 使tau蛋白的磷酸化水平增高。IGF-1 有抑制GSK-3β 的活性，降低Aβ1-40 所诱导的PC12 细胞tau 蛋白过度磷酸化的作用。可见IGF-1 可以通过一系列的信号传导途径抑制tau蛋白的磷酸化。
3 展望
随着全球老龄化社会的到来，AD 已成为威胁人类健康和社会活动的重要疾病。具有神经营养作用的IGF-1 在AD 的发病机制中具有重要的作用， 其延缓AD 发展及降低死亡率的作用是明确的， 这一观点已被众多学者所公认；但由于在AD 的病程进展中，IGF-1 对其影响机制可能存在着空间和时间上的差异，因而一些学者得出了不同的结论， 所以这种空间和时间上的差异还值得进一步研究。尽管IGF-I真正用于临床治疗AD 还需要克服很多难题， 但是随着神经科学和分子生物学的快速发展， 相信不远将来IGF-1治疗AD的策略能够取得长足进展， 可能成为一种有吸引力的新的治疗手段。
参考文献
[1]RAYNAUD F， MARCILHAC A. Implication of calpain in neuronalApoptosis- A possible regulation of Alzheimer’s disease [J].Febs Journal， 2006， 273（15）： 3437- 3443.
[2] Gasparin i L， Xu.H. Potential roles of insulin and IGF-I in Alzheim er’s disease [J ] Trends N eurosci 2003； 26（8）：404-6