分析慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者核苷(酸)类药物(NAs)HBV逆转录酶区相关耐药突变位点的异质性，为规范抗病毒治疗和耐药管理提供参考价值。
方法收集2011年4月至2018年3月宁波市第二医院及宁波市第四医院慢性HBV感染者NAs治疗发生病毒学突破或应答不佳2 765例的血液标本，采用实时荧光定量PCR方法对血清HBV多聚酶区进行扩增，对PCR产物进行直接测序并分析测序结果。根据用药情况分为拉米夫定(LAM)单药耐药组(n＝603)、替比夫定(LdT)单药耐药组(n＝147)、阿德福韦酯(ADV)单药耐药组(n＝68)、恩替卡韦(ETV)单药耐药组(n＝10)和NAs序贯或联合耐药组(n＝365)，分析各组耐药突变位点及耐药模式(通路)。采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。
结果在2 765例慢性HBV感染者的血液标本中，检测出NAs相关HBV-RT区耐药突变1 193例，总突变率为43.15%。LAM单药耐药组的突变率为62.62%(603/963)，共19种突变类型，以单位点突变rtM204I/V最多见(40.30%，243/603)。LdT单药耐药组的突变率为45.51%(147/323)，共3种突变类型，以单位点突变rtM204I/V最多见(59.86%，88/147)。ADV单药耐药组的突变率为17.80%(68/382)，主要为rtA181T单点突变(64.71%，44/68)。ETV单药耐药组的突变率为4.06%(10/246)，以rtT184A/G/S/I/L/F单点突变最多见(80.00%，8/10)。序贯或联合治疗耐药组的突变率为41.91%(365/871)，其中LAM/LdT应答不佳或耐药序贯ADV组突变率为63.39%(142/224)，以rtA181V/T最多见(35.21%，50/142)；LAM/LdT应答不佳或耐药联合ADV组突变率为42.19%(54/128)，以rtA181V/T最多见(46.30%，25/54)；LAM/LdT应答不佳或耐药后序贯ETV 1.0 mg组突变率为44.66%(117/262)，以rtL180M＋M204I/V＋S202G/I最多见(31.62%，37/117)；LAM/LdT应答不佳或耐药ETV联合ADV组突变率为7.14%(5/70)，均为多位点突变；ADV应答不佳或耐药序贯ETV 0.5 mg组突变率为28.14%(47/167)，均为多位点突变。rtV173L、rtL180M、rtV214A等次要(补偿)位点及rtV207I/L/G、rtS213T、rtN238T等尚未完全明确位点的单位点突变均被检测出。NAs单药治疗的耐药模式(通路)较为单一，NAs经治患者(序贯或联合治疗组)的耐药模式(通路)复杂多样，存在多个耐药模式(通路)，并随着NAs种类的增加而增加。非一线NAs相关耐药模式(通路)的构成比基本呈总体下降趋势，而ETV相关耐药的构成比基本呈总体上升趋势。
结论NAs相关HBV耐药突变位点(模式)复杂多样，特别是多位点突变、难治性耐药突变、多药耐药突变和交叉耐药突变。因此，优选、优化抗病毒治疗策略和耐药管理观念需不断更新。