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【摘要】 铂类药物是最常用的化疗药物，与其它药物组成了多种有效的化疗方案，在肿瘤药物市场中已成为一线用药的优势品种。本文介绍铂类药物的进展及临床应用。
【关键词】 铂类药物；研究进展
引言
1971年临床证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞具有强烈的抑杀作用．从而引起医学界重视。铂类药物是临床常用的一类周期非特导性化疗药。其主要靶点是增殖细胞的DNA，有类似烷化剂双功能基因的作用，可以和细胞内的碱基结合，通过形成Pt·DNA加合物使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。临床实践表明，铂类抗肿瘤药物在临床上主要用于原发性肝癌、头颈部癌、生殖系肿瘤、晚期大肠癌和肺部恶性肿瘤等，铂类药物对头颈部肿瘤和卵巢癌的疗效可达70％ ，但对晚期非小细胞肺癌有效率仅为30％左右。本文就目前铂类药物的研究进展及临床应用做一概述。
1 铂类药物的分类
铂类药物主要是破坏DNA为其抗肿瘤的机制，目前国内常用的铂类药物有顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）、奈达铂（(nedaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）和络铂（lobaplatin）等。
1.1 顺铂（DDP,顺氯氨铂）于1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，为二价铂同两个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物。是使用历史最悠久的铂类制剂。顺铂进入体内后，先将所含氯解离，然后和DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构。属细胞周期非特异性药物，具有抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效的特点，且与其他抗肿瘤药物较少产生交叉耐药，故适宜与其他药物配伍用于肿瘤联合化疗。对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量用药可导致严重而持久的肾毒性。
1.2 卡铂（CBP，碳鉑）是20世纪80年代有美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Tohrson Matthey公司合作开发，结构上以CBDCA取代顺铂分子上的两个氯原子，增加了化合物的水溶性，为第二代铂类配合物，作用机制类似顺铂，抗瘤谱与顺铂相同，与顺铂存在明显的交叉耐药性，但抗恶性肿瘤活性较强，化学稳定相较好，非血液系统毒副作用低于顺铂，且同样适用于联合用药。有学者推荐将卡铂用于食道癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等，临床推荐剂量为300-400mg／m2或使药-时曲线下面积(AUC)达5～8。与顺铂相比，卡铂具有以下特点：肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制；几乎全部经由肾小球滤过，故药物在体内的存留与AUC密切相关。
1.3 奈达铂(254-S,NDP)由日本盐野义制药公司开发。奈达铂进人细胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成。然后，断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合，抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外已证实NDP与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。卡铂(CBP)直接作于用DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联。破坏DNA而抑制肿瘤的生长。剂量限制性毒性为骨髓抑制，尤其是血小板下降明显，同时也有胃肠反应及耳毒性，但较顺铂轻。奈达铂对睾丸癌、食道癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌的有效率大于40％ ，对卵巢癌、侵袭性膀胱癌的有效率为20％～37％[2]。对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳，对胃癌、结直肠癌无活性；与顺铂相比，肾毒性较低，骨髓毒性则较强。
1.4 奥沙利铂（草酸铂，L-OHP）是由BMS与Serok公司开发的第三代铂类抗肿瘤药物，于1996年在法国上市。奥沙利铂水溶性好，具有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用，也是第一个对结肠癌有显著疗效的络铂类烷化剂，奥沙利铂与五氟尿嘧啶/亚叶酸钙的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，亦是目前胃癌最有效的化疗方案之一，奥沙利铂可以治疗对铂类药物耐药的进展期卵巢癌，部分Ⅲ期临床试验提示其对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。此外，奥沙利铂出现肿瘤特异的心脏毒性，对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂及卡铂明显减轻，耐受性较好。
1.5 络铂（乐铂、洛巴铂，LBP）是由德国Asta Medica 公司开发的第三代铂类化合物，具有水溶性好/抗瘤谱广、抗瘤活性强等优点。剂量限制性毒性为血小板下降，其下降程度与体内络铂含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应；与卡铂不完全交叉耐药，已经显示出明显的优势。然而，迄今为止开展的基础研究还不多，更缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究，因此，迫切需要加强研究，进一步确证LBP的有效性、安全性，扩大适应症和评估其经济卫生效益。该药已在我国上市，批准的适应证是转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。
1.6 赛特铂（satraplatin，JM26）是第一个口服铂类药物，主要用于治疗耐激素的前列腺癌。
1.7 DWA2114R是日本开发的第二代铂类化合物。临床试验显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，但对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳[6]。
1.8 其他如SKI2053R、L-NDDP、环铂等药物也在临床试验阶段。
2 铂类药物的发展
顺铂（DDP）作为第一代铂类抗癌药，由于其价格便宜、疗效稳定、抗癌谱广等优点得到了临床肯定，是多种联合化疗方案的首选药物之一,但由于其自身缺点，①严重的毒副作用；②对某些瘤细胞如乳腺癌、结肠癌等活性较低；③ 可使肿瘤细胞产生耐药性；④水溶性小；⑤须注射给药等也限制了其更为广泛的应用。第二代铂类抗癌药CBP、NDP等作用机制与DDP相同，可代替DDP用于某些肿瘤的治疗，且价格适中，易为病人接受，与DDP相比，又具以下优点：① 化学稳定性好，溶解度比DDP高l6倍；② 与DDP有交叉耐药性 ；③与非铂类抗癌药无交叉耐药性，可与多种抗癌药物联用；④毒、副作用明显低于DDP、无需水化；⑤治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比DDP好，但对膀胱癌和颈部癌不如顺铂。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与DDP不同，DDP的氨基被1，2-二氨环己烷基(DACH)代替，DACH-铂复合体较顺铂复合体抑制DNA作用强，与DNA结合速率更快，且更牢固，有更强的细胞毒作用，与DDP和CBP无交叉耐药性，DDP治疗失败者用L-OHPD仍有效，并与5-Fu、DDP、伊立替康(CTP-11)、拓朴替康(TPT)、健泽(Gemzar)等有协同增效作用，且消化道反应轻、血液毒性轻、无肾毒性。是治疗晚期胃肠肿瘤的理想方案，值得临床进一步推广[1]。
目前肿瘤治疗中提倡联合方案化疗，尽管含铂方案作用机制不同，但在治疗效果方面没有显著差异，各种方案的药物反应率均不足40％ ，肿瘤耐药性的产生是化疗失败的最主要因素。在应用铂类化疗药物治疗肿瘤时，其毒副反应亦是不能忽视的，如肾毒性、神经毒性、消化系统毒性、耳毒性及骨髓抑制、皮疹、发热、变态反应及脱发等。在发生毒副反应的时候应该及时采取相应的措施，严重者应该停止使用。如调整给药时间，对顺铂的研究表明，其肾毒性具有昼夜节律依赖性。动物实验显示，顺铂的最低毒性发生在活动的晚期，下午和傍晚给药的肾毒性降低。卡铂的研究表明，卵巢癌患者在下午6时给药比上午6时给药的血小板减少发生率低。而第3代铂制剂奥沙利铂的动物和临床试验同样表明昼夜节律依赖性在下午和傍晚给药，药物的毒性作用会降低[2]；联合用药，现有专家提出双铂治疗方案，即顺铂和卡铂或其他铂类药物组合，可以减少剂量，不降低疗效的同时，降低不良反应的发生[3]；改变药动力学参数，将其它某些药物如硫酸软骨素、藻酸盐等与铂类药物结合一起用于抗肿瘤可减轻毒副反应。
3 结论
铂类化合物在恶性肿瘤化疗中的地位经久不衰，而新型药物的开发也十分活跃，其应用范围不断拓展，毒性反应也逐渐减轻。因此铂类药物是抗恶性肿瘤治疗前景十分广阔的领域之一。
参考文献
[1]张萍，铂类药物在肿瘤治疗中的重要地位，齐鲁药事，2006,25（12）：747-748
[2]胡亚军，依林,宋雪梅等,硒卡拉胶减低顺铂肾毒性的临床研究，中国新药杂志，1997，6(5)：349
[3]王林，李新平，铂类药物的毒性作用与预防，医药导报，2005,24（3）：254-256
【关键词】 铂类药物；研究进展
引言
1971年临床证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞具有强烈的抑杀作用．从而引起医学界重视。铂类药物是临床常用的一类周期非特导性化疗药。其主要靶点是增殖细胞的DNA，有类似烷化剂双功能基因的作用，可以和细胞内的碱基结合，通过形成Pt·DNA加合物使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。临床实践表明，铂类抗肿瘤药物在临床上主要用于原发性肝癌、头颈部癌、生殖系肿瘤、晚期大肠癌和肺部恶性肿瘤等，铂类药物对头颈部肿瘤和卵巢癌的疗效可达70％ ，但对晚期非小细胞肺癌有效率仅为30％左右。本文就目前铂类药物的研究进展及临床应用做一概述。
1 铂类药物的分类
铂类药物主要是破坏DNA为其抗肿瘤的机制，目前国内常用的铂类药物有顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）、奈达铂（(nedaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）和络铂（lobaplatin）等。
1.1 顺铂（DDP,顺氯氨铂）于1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，为二价铂同两个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物。是使用历史最悠久的铂类制剂。顺铂进入体内后，先将所含氯解离，然后和DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构。属细胞周期非特异性药物，具有抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效的特点，且与其他抗肿瘤药物较少产生交叉耐药，故适宜与其他药物配伍用于肿瘤联合化疗。对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量用药可导致严重而持久的肾毒性。
1.2 卡铂（CBP，碳鉑）是20世纪80年代有美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Tohrson Matthey公司合作开发，结构上以CBDCA取代顺铂分子上的两个氯原子，增加了化合物的水溶性，为第二代铂类配合物，作用机制类似顺铂，抗瘤谱与顺铂相同，与顺铂存在明显的交叉耐药性，但抗恶性肿瘤活性较强，化学稳定相较好，非血液系统毒副作用低于顺铂，且同样适用于联合用药。有学者推荐将卡铂用于食道癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等，临床推荐剂量为300-400mg／m2或使药-时曲线下面积(AUC)达5～8。与顺铂相比，卡铂具有以下特点：肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制；几乎全部经由肾小球滤过，故药物在体内的存留与AUC密切相关。
1.3 奈达铂(254-S,NDP)由日本盐野义制药公司开发。奈达铂进人细胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成。然后，断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合，抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外已证实NDP与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。卡铂(CBP)直接作于用DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联。破坏DNA而抑制肿瘤的生长。剂量限制性毒性为骨髓抑制，尤其是血小板下降明显，同时也有胃肠反应及耳毒性，但较顺铂轻。奈达铂对睾丸癌、食道癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌的有效率大于40％ ，对卵巢癌、侵袭性膀胱癌的有效率为20％～37％[2]。对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳，对胃癌、结直肠癌无活性；与顺铂相比，肾毒性较低，骨髓毒性则较强。
1.4 奥沙利铂（草酸铂，L-OHP）是由BMS与Serok公司开发的第三代铂类抗肿瘤药物，于1996年在法国上市。奥沙利铂水溶性好，具有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用，也是第一个对结肠癌有显著疗效的络铂类烷化剂，奥沙利铂与五氟尿嘧啶/亚叶酸钙的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，亦是目前胃癌最有效的化疗方案之一，奥沙利铂可以治疗对铂类药物耐药的进展期卵巢癌，部分Ⅲ期临床试验提示其对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。此外，奥沙利铂出现肿瘤特异的心脏毒性，对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂及卡铂明显减轻，耐受性较好。
1.5 络铂（乐铂、洛巴铂，LBP）是由德国Asta Medica 公司开发的第三代铂类化合物，具有水溶性好/抗瘤谱广、抗瘤活性强等优点。剂量限制性毒性为血小板下降，其下降程度与体内络铂含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应；与卡铂不完全交叉耐药，已经显示出明显的优势。然而，迄今为止开展的基础研究还不多，更缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究，因此，迫切需要加强研究，进一步确证LBP的有效性、安全性，扩大适应症和评估其经济卫生效益。该药已在我国上市，批准的适应证是转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。
1.6 赛特铂（satraplatin，JM26）是第一个口服铂类药物，主要用于治疗耐激素的前列腺癌。
1.7 DWA2114R是日本开发的第二代铂类化合物。临床试验显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，但对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳[6]。
1.8 其他如SKI2053R、L-NDDP、环铂等药物也在临床试验阶段。
2 铂类药物的发展
顺铂（DDP）作为第一代铂类抗癌药，由于其价格便宜、疗效稳定、抗癌谱广等优点得到了临床肯定，是多种联合化疗方案的首选药物之一,但由于其自身缺点，①严重的毒副作用；②对某些瘤细胞如乳腺癌、结肠癌等活性较低；③ 可使肿瘤细胞产生耐药性；④水溶性小；⑤须注射给药等也限制了其更为广泛的应用。第二代铂类抗癌药CBP、NDP等作用机制与DDP相同，可代替DDP用于某些肿瘤的治疗，且价格适中，易为病人接受，与DDP相比，又具以下优点：① 化学稳定性好，溶解度比DDP高l6倍；② 与DDP有交叉耐药性 ；③与非铂类抗癌药无交叉耐药性，可与多种抗癌药物联用；④毒、副作用明显低于DDP、无需水化；⑤治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比DDP好，但对膀胱癌和颈部癌不如顺铂。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与DDP不同，DDP的氨基被1，2-二氨环己烷基(DACH)代替，DACH-铂复合体较顺铂复合体抑制DNA作用强，与DNA结合速率更快，且更牢固，有更强的细胞毒作用，与DDP和CBP无交叉耐药性，DDP治疗失败者用L-OHPD仍有效，并与5-Fu、DDP、伊立替康(CTP-11)、拓朴替康(TPT)、健泽(Gemzar)等有协同增效作用，且消化道反应轻、血液毒性轻、无肾毒性。是治疗晚期胃肠肿瘤的理想方案，值得临床进一步推广[1]。
目前肿瘤治疗中提倡联合方案化疗，尽管含铂方案作用机制不同，但在治疗效果方面没有显著差异，各种方案的药物反应率均不足40％ ，肿瘤耐药性的产生是化疗失败的最主要因素。在应用铂类化疗药物治疗肿瘤时，其毒副反应亦是不能忽视的，如肾毒性、神经毒性、消化系统毒性、耳毒性及骨髓抑制、皮疹、发热、变态反应及脱发等。在发生毒副反应的时候应该及时采取相应的措施，严重者应该停止使用。如调整给药时间，对顺铂的研究表明，其肾毒性具有昼夜节律依赖性。动物实验显示，顺铂的最低毒性发生在活动的晚期，下午和傍晚给药的肾毒性降低。卡铂的研究表明，卵巢癌患者在下午6时给药比上午6时给药的血小板减少发生率低。而第3代铂制剂奥沙利铂的动物和临床试验同样表明昼夜节律依赖性在下午和傍晚给药，药物的毒性作用会降低[2]；联合用药，现有专家提出双铂治疗方案，即顺铂和卡铂或其他铂类药物组合，可以减少剂量，不降低疗效的同时，降低不良反应的发生[3]；改变药动力学参数，将其它某些药物如硫酸软骨素、藻酸盐等与铂类药物结合一起用于抗肿瘤可减轻毒副反应。
3 结论
铂类化合物在恶性肿瘤化疗中的地位经久不衰，而新型药物的开发也十分活跃，其应用范围不断拓展，毒性反应也逐渐减轻。因此铂类药物是抗恶性肿瘤治疗前景十分广阔的领域之一。
参考文献
[1]张萍，铂类药物在肿瘤治疗中的重要地位，齐鲁药事，2006,25（12）：747-748
[2]胡亚军，依林,宋雪梅等,硒卡拉胶减低顺铂肾毒性的临床研究，中国新药杂志，1997，6(5)：349
[3]王林，李新平，铂类药物的毒性作用与预防，医药导报，2005,24（3）：254-256