【摘 要】
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背景与目的 白血病起始细胞（leukemia-initiating cell,LIC）的异质性是急性髓系白血病（acute myeloidleukemia,AML）治疗的主要障碍。越来越多的证据表明，AML中同一患者体内经常共存多种具不同致病性的LIC。然而，这些共存的LIC在药物反应性等功能方面是否存在异质性尚不明确。因此，本研究旨在阐明LIC的内在异质性以帮助预测白血病的行为以开发更有效的治疗
【机 构】
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上海交通大学医学院附属瑞金医院血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室/转化医学国家重大科技基础设施
【基金项目】
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国家自然科学基金（81670149、81870102）； Samuel Waxman癌症研究基金会和上海市兽医生物技术重点实验室基金（No.shklab202008）的支持；
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背景与目的 白血病起始细胞（leukemia-initiating cell,LIC）的异质性是急性髓系白血病（acute myeloidleukemia,AML）治疗的主要障碍。越来越多的证据表明，AML中同一患者体内经常共存多种具不同致病性的LIC。然而，这些共存的LIC在药物反应性等功能方面是否存在异质性尚不明确。因此，本研究旨在阐明LIC的内在异质性以帮助预测白血病的行为以开发更有效的治疗手段。方法 将原代Setd2-/--AML发病鼠的全脾细胞移植入C57BL/6受体小鼠中，建立疾病的可移植模型。采用流式细胞术对白血病小鼠进行免疫表型分析，并利用全基因组测序技术检测诱导白血病发生的二次打击事件。另外，通过连续移植实验评判Setd2-/--AML细胞的自我更新能力，进行有限稀释实验确定不同细胞亚群中的LIC频率。群体细胞和单细胞RNA测序技术被用于分析LIC的转录异质性。同时，通过小分子抑制剂筛选以及体内药物实验揭示了不同LICs亚群在药物反应方面的差异性。结果 本研究中，我们观察到一只年老Setd2-/-小鼠出现了AML表型，并伴有NrasG12S和BrafK520E共突变。进一步研究发现，此小鼠体内共存2种不同的LIC，分别富集于c-Kit+B220+Mac-1-和c-Kit+B220+Mac-1+亚群。体内移植实验揭示，这2种LIC存在分化差异。此外，转录组分析显示c-Kit+B220+Mac-1+亚群富集了阿霉素抗性相关的转录信号。后续实验证实，AML标准化疗方案阿霉素联用阿糖胞苷确实可以特异性杀伤c-Kit+B220+Mac-1-细胞，但几乎不影响c-Kit+B220+Mac-1+细胞的存活。进一步的研究显示，c-Kit+B220+Mac-1+亚群S下游信号通路的激活水平高于c-Kit+B220+Mac-1-亚群，DA联合S通路抑制剂可同时有效杀伤这两个亚群，进而显著减缓Setd2-/--AML小鼠的疾病进展。结论 本研究在Setd2-/--AML小鼠模型中鉴定到2个LIC富集群，同时揭示了LIC在转录和功能上的异质性，并证实共存于这一模型中的2种LIC具有不同的药物反应性。
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