论文部分内容阅读
摘要：非酒精性脂肪肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展阶段。其病理改变特点以肝细胞丧失、脂肪变性、气球样变、炎性坏死及纤维化形成为特征，与酒精性肝炎患者存在一定的相似性。部分情况下可能并发肝癌，对人体的生命安全构成严重的威胁。新近的研究显示，氧化应激及脂质过氧化损伤、脂肪细胞因子级联的脂肪代谢障碍在NASH发生发展中的发挥重要作用。脂联素是当前临床上研发的一种新型脂肪细胞因子，具备抗炎及胰岛素增敏等作用效果。同时也有研究显示，DNA甲基化对脂联素表达水平的影响在非酒精性脂肪肝炎进展中有一定的提示作用。
关键词：甲基化；脂联素；脂肪肝；非酒精性；进展；作用
NASH是一种与人体遗传及胰岛素抵抗原因相当密切的代谢性肝脏损伤疾病，在全球范围内的患病率高达20%，同时呈现显著的逐年上升的特点[1]。目前非酒精性脂肪肝炎发病机制的研究属于临床领域研究的重点课题。而脂联素是当前临床已证实为与人体血脂水平存在一定相关性的脂肪代谢因子，它与高血压、肥胖、人体血症等疾病的治疗联系较为密切，能够在NASH疾病的进展与研究中发挥一定的价值。本研究则主要对脂联素表达在NASH进展中的机制关系进行综述。
1 脂联素及其受体特征
脂联素主要是由人体脂肪细胞分泌而出的脂肪因子。它的分泌特点并不具备一定的昼夜规律。一般在较为正常的情况下，在人体血浆含量中，脂联素的水平通常在0.01%左右。且其与人体内大量激素类似，主要通过激活病灶部分受体进而参与到人体内糖脂代谢过程中，产生炎症反应，同时脂联素有其一定的抗氧化应激、抗纤维化及胰岛素增敏的作用。
1.1 脂联素分子结构及其来源 一般临床上又将脂联素称作人体脂肪细胞的补体蛋白30，有其明显的胶原表现，由人体白色脂肪组织分泌而出。同时最近几年来，有研究表明，人体内肝细胞及棕色脂肪细胞同样可分泌出脂联素。早在20世纪90年代末期，有国外研究者对小鼠体内脂肪细胞进行了研究，通过CDNA测序，发现了新序列的存在，其结构与补体蛋白因子类似[2]，因此，将其命名为补体相关蛋白。脂联素蛋白约含有247个不同的氨基酸成分，且四个不同结构区域内的序列包括胶原样结构域、信号序列、球状结构域、非同源序列。脂联素蛋白的主要活性部位则为球状结构区域，有其较强的生物学活性作用。
1.2 脂联素受体 脂联素受体包括两种不同的异构体，分别为受体1与受体2，脂联素受体1主要在人体骨骼肌中表达，而脂联素受体2则主要在人体肝脏中表达。两者结构基本相似[3]，均包含活化分子信号与7个不同的跨膜结构区域。有相关研究提示，人体肝脏内的脂联素表达则主要集中于肝窦内皮及门脉血管中。而脂联素受体2则仅在人体肝脏细胞中存在，因此猜想人体肝脏内的脂联素的分泌可能主要由其受体作用所引起。
1.3 脂联素信号转导通路 脂联素主要通过受体渠道介入人体肝脏组织中，产生生物学作用，当其与受体结合后，激活人体蛋白激酶与丝裂原活化蛋白激酶，导致肝脏下游部分分子发生改变，促使人体内过氧化酶体增生激活，使得受体磷酸化，进而产生降血糖、抗炎症、强化脂肪酸的氧化等作用[4]。
2 脂联素在NASH中的作用机制
2.1 调节人体糖脂代谢 脂联素能够促使人体肝脏肌肉组织摄入有效的葡萄糖，加快甘油三酯的水解，防止胆固醇的合成，主要通过激活人体蛋白激酶（AMPK）与过氧化物酶体增生受体两个方面来实现。有研究报告显示，在人体肝脏及肌肉组织内，脂联素通过激活人体蛋白激酶，进而促使乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，降低其活性作用，使其含量减少，减少脂肪沉积现象的产生[5]。而丙酰辅酶A是人体脂酰肉碱转移酶I的有效抑制剂，阻止胆固醇的合成，能够有效减少脂肪的沉淀，降低脂肪含量。另外，同时也有相关研究证实，在脂联素转导通路中PPARα是相当重要的信号因子，通过介质导入相关配体，能够有效增加葡萄糖的摄入，增加对脂肪酸氧化的刺激，刺激肝脏细胞及肝脏内的巨噬细胞在细胞中的表达，进而使得甘油三酯快速水解，促使脂肪酸氧化。
2.2 改善胰岛素的抵抗作用 胰岛素抵抗（IR）主要指削弱胰岛素对肝脏外周组织摄取及输出葡萄糖的作用。当前医学领域对NASH发病机制与IR的关联性研究已基本被认可。大量研究证实，脂联素有其显著的调节胰岛素敏感性的作用。同时也有大部分动物及临床研究表明，在体内注入脂联素，能够快速降低体内的血糖水平[6]。且在较长的时间内坚持摄入高脂肪饮食，能够消除人体血浆脂质，若长期使用脂联素，其能够降低人体肝脏血糖的输出水平，强化肝脏肌肉组织的脂肪酸消耗作用，改善胰岛素的抵抗作用。
2.3 调节人体炎症反应 有文献研究报告显示，脂联素与人体肿瘤坏死因子结构比较相似，两者均可与受体进行结合，产生类似的信号通导因子，产生相互抑制与拮抗作用，并发挥相关的生物学功效。人体肿瘤坏死因子是导致人体肝脏损伤的重要因素，它参与脂肪肝的整个进展过程，同时与NASH的发生与发展有密切的联系。而脂联素则主要通过抑制竞争性肿瘤坏死因子产生作用，发挥其抗炎与抗纤维化作用，分泌内皮细胞因子，抑制人体炎症反应的产生。
2.4 抗氧化应激反应作用 最近几年来，有相关学者提出，脂联素与氧化应激通常有其显著的相关性。人体氧化应激反应在转录过程中能够抑制脂联素水平的表达，同时脂联素能够产生抑制氧化应激反应的作用，有较强的敏感性。但人体内的活性氧化物质同样能够抑制体内脂联素的表达。同时也有研究表示，过氧化物的副产物在氧化应激反应中起到相关的信使作用，而脂联素对氧化应激的抑制作用则主要用过削减二核苷酸的活性，来降低人体MAPK水平，限制超氧化物的释放。
3.脂联素甲基化与脂联素水平
有研究表明，慢性乙型肝炎肝纤维化患者血清脂联素随炎症程度加重呈明显降低，与健康人群相比，脂联素基因启动子甲基化程度明显升高[7]，DNA甲基化可能是患者血清脂联素表达降低的内在机制。在调控脂联素基因表达中起着重要作用。但目前，国内外有关脂联素甲基化对脂联素水平影响机制的研究还处于探索阶段，新近的研究推测脂褐素、瘦素等的甲基化频率与生物体体内的脂联素水平相关，与代谢综合征的病理表现相关[8，9]。
4.结语
脂联素是有效的细胞保护因子，有效抑制脂肪肝的合成，促进人体脂肪脂质的氧化与分解，提高外周肌肉组织对胰岛素的敏感性，进而抑制炎症反应的产生，抑制NASH的产生与进展。因此，可将人体血清内脂联素水平作为评估NASH程度及预后的重要指标。
参考文献：
[1]张征波.大黄素对非酒精性脂肪肝单纯肝脂肪变性改善作用及机制研究[D].南京中医药大学，2012.
[2]SchererPE，W illiams S，FoglianoM，et a.l A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes[J].BiolChem，1995，270（45）B26746 -26749.
[3]王荣琦.血红素氧合酶-1基因调控对非酒精性脂肪性肝炎/肝纤维化防治作用的研究[D].河北医科大学，2011.
[4]辛永宁.PNPLA3基因与非酒精性脂肪肝的相关性及其机制研究[D].中国海洋大学，2013.
[5]胡蕾华.慢性乙型肝炎肝纤维化患者脂联素基因启动子甲基化的研究[D].山东大学，2012.
[6]赵彩彦，孔令波，李亚，等.非酒精性脂肪性肝病患者肝组织脂联素表达及其意义[J].中国肝脏病杂志（电子版），2009，02：4-8.
[7]刘金贤付金栋殷玉峰王云张学玲.脂联素与慢性乙型肝炎病毒感染肝纤维化的关系研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2009.
[8]Garcia-Cardona M C，Huang F，Garcia-Vivas J M，et al.DNA methylation of leptin and adiponectin promoters in children is reduced by the combined presence of obesity and insulin resistance[J].Int J Obes（Lond），2014.
[9]Nitert M D，Dayeh T，Volkov P，et al.Impact of an exercise intervention on DNA methylation in skeletal muscle from first-degree relatives of patients with type 2 diabetes[J].Diabetes，2012，61（12）：3322-3332.
关键词：甲基化；脂联素；脂肪肝；非酒精性；进展；作用
NASH是一种与人体遗传及胰岛素抵抗原因相当密切的代谢性肝脏损伤疾病，在全球范围内的患病率高达20%，同时呈现显著的逐年上升的特点[1]。目前非酒精性脂肪肝炎发病机制的研究属于临床领域研究的重点课题。而脂联素是当前临床已证实为与人体血脂水平存在一定相关性的脂肪代谢因子，它与高血压、肥胖、人体血症等疾病的治疗联系较为密切，能够在NASH疾病的进展与研究中发挥一定的价值。本研究则主要对脂联素表达在NASH进展中的机制关系进行综述。
1 脂联素及其受体特征
脂联素主要是由人体脂肪细胞分泌而出的脂肪因子。它的分泌特点并不具备一定的昼夜规律。一般在较为正常的情况下，在人体血浆含量中，脂联素的水平通常在0.01%左右。且其与人体内大量激素类似，主要通过激活病灶部分受体进而参与到人体内糖脂代谢过程中，产生炎症反应，同时脂联素有其一定的抗氧化应激、抗纤维化及胰岛素增敏的作用。
1.1 脂联素分子结构及其来源 一般临床上又将脂联素称作人体脂肪细胞的补体蛋白30，有其明显的胶原表现，由人体白色脂肪组织分泌而出。同时最近几年来，有研究表明，人体内肝细胞及棕色脂肪细胞同样可分泌出脂联素。早在20世纪90年代末期，有国外研究者对小鼠体内脂肪细胞进行了研究，通过CDNA测序，发现了新序列的存在，其结构与补体蛋白因子类似[2]，因此，将其命名为补体相关蛋白。脂联素蛋白约含有247个不同的氨基酸成分，且四个不同结构区域内的序列包括胶原样结构域、信号序列、球状结构域、非同源序列。脂联素蛋白的主要活性部位则为球状结构区域，有其较强的生物学活性作用。
1.2 脂联素受体 脂联素受体包括两种不同的异构体，分别为受体1与受体2，脂联素受体1主要在人体骨骼肌中表达，而脂联素受体2则主要在人体肝脏中表达。两者结构基本相似[3]，均包含活化分子信号与7个不同的跨膜结构区域。有相关研究提示，人体肝脏内的脂联素表达则主要集中于肝窦内皮及门脉血管中。而脂联素受体2则仅在人体肝脏细胞中存在，因此猜想人体肝脏内的脂联素的分泌可能主要由其受体作用所引起。
1.3 脂联素信号转导通路 脂联素主要通过受体渠道介入人体肝脏组织中，产生生物学作用，当其与受体结合后，激活人体蛋白激酶与丝裂原活化蛋白激酶，导致肝脏下游部分分子发生改变，促使人体内过氧化酶体增生激活，使得受体磷酸化，进而产生降血糖、抗炎症、强化脂肪酸的氧化等作用[4]。
2 脂联素在NASH中的作用机制
2.1 调节人体糖脂代谢 脂联素能够促使人体肝脏肌肉组织摄入有效的葡萄糖，加快甘油三酯的水解，防止胆固醇的合成，主要通过激活人体蛋白激酶（AMPK）与过氧化物酶体增生受体两个方面来实现。有研究报告显示，在人体肝脏及肌肉组织内，脂联素通过激活人体蛋白激酶，进而促使乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，降低其活性作用，使其含量减少，减少脂肪沉积现象的产生[5]。而丙酰辅酶A是人体脂酰肉碱转移酶I的有效抑制剂，阻止胆固醇的合成，能够有效减少脂肪的沉淀，降低脂肪含量。另外，同时也有相关研究证实，在脂联素转导通路中PPARα是相当重要的信号因子，通过介质导入相关配体，能够有效增加葡萄糖的摄入，增加对脂肪酸氧化的刺激，刺激肝脏细胞及肝脏内的巨噬细胞在细胞中的表达，进而使得甘油三酯快速水解，促使脂肪酸氧化。
2.2 改善胰岛素的抵抗作用 胰岛素抵抗（IR）主要指削弱胰岛素对肝脏外周组织摄取及输出葡萄糖的作用。当前医学领域对NASH发病机制与IR的关联性研究已基本被认可。大量研究证实，脂联素有其显著的调节胰岛素敏感性的作用。同时也有大部分动物及临床研究表明，在体内注入脂联素，能够快速降低体内的血糖水平[6]。且在较长的时间内坚持摄入高脂肪饮食，能够消除人体血浆脂质，若长期使用脂联素，其能够降低人体肝脏血糖的输出水平，强化肝脏肌肉组织的脂肪酸消耗作用，改善胰岛素的抵抗作用。
2.3 调节人体炎症反应 有文献研究报告显示，脂联素与人体肿瘤坏死因子结构比较相似，两者均可与受体进行结合，产生类似的信号通导因子，产生相互抑制与拮抗作用，并发挥相关的生物学功效。人体肿瘤坏死因子是导致人体肝脏损伤的重要因素，它参与脂肪肝的整个进展过程，同时与NASH的发生与发展有密切的联系。而脂联素则主要通过抑制竞争性肿瘤坏死因子产生作用，发挥其抗炎与抗纤维化作用，分泌内皮细胞因子，抑制人体炎症反应的产生。
2.4 抗氧化应激反应作用 最近几年来，有相关学者提出，脂联素与氧化应激通常有其显著的相关性。人体氧化应激反应在转录过程中能够抑制脂联素水平的表达，同时脂联素能够产生抑制氧化应激反应的作用，有较强的敏感性。但人体内的活性氧化物质同样能够抑制体内脂联素的表达。同时也有研究表示，过氧化物的副产物在氧化应激反应中起到相关的信使作用，而脂联素对氧化应激的抑制作用则主要用过削减二核苷酸的活性，来降低人体MAPK水平，限制超氧化物的释放。
3.脂联素甲基化与脂联素水平
有研究表明，慢性乙型肝炎肝纤维化患者血清脂联素随炎症程度加重呈明显降低，与健康人群相比，脂联素基因启动子甲基化程度明显升高[7]，DNA甲基化可能是患者血清脂联素表达降低的内在机制。在调控脂联素基因表达中起着重要作用。但目前，国内外有关脂联素甲基化对脂联素水平影响机制的研究还处于探索阶段，新近的研究推测脂褐素、瘦素等的甲基化频率与生物体体内的脂联素水平相关，与代谢综合征的病理表现相关[8，9]。
4.结语
脂联素是有效的细胞保护因子，有效抑制脂肪肝的合成，促进人体脂肪脂质的氧化与分解，提高外周肌肉组织对胰岛素的敏感性，进而抑制炎症反应的产生，抑制NASH的产生与进展。因此，可将人体血清内脂联素水平作为评估NASH程度及预后的重要指标。
参考文献：
[1]张征波.大黄素对非酒精性脂肪肝单纯肝脂肪变性改善作用及机制研究[D].南京中医药大学，2012.
[2]SchererPE，W illiams S，FoglianoM，et a.l A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes[J].BiolChem，1995，270（45）B26746 -26749.
[3]王荣琦.血红素氧合酶-1基因调控对非酒精性脂肪性肝炎/肝纤维化防治作用的研究[D].河北医科大学，2011.
[4]辛永宁.PNPLA3基因与非酒精性脂肪肝的相关性及其机制研究[D].中国海洋大学，2013.
[5]胡蕾华.慢性乙型肝炎肝纤维化患者脂联素基因启动子甲基化的研究[D].山东大学，2012.
[6]赵彩彦，孔令波，李亚，等.非酒精性脂肪性肝病患者肝组织脂联素表达及其意义[J].中国肝脏病杂志（电子版），2009，02：4-8.
[7]刘金贤付金栋殷玉峰王云张学玲.脂联素与慢性乙型肝炎病毒感染肝纤维化的关系研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2009.
[8]Garcia-Cardona M C，Huang F，Garcia-Vivas J M，et al.DNA methylation of leptin and adiponectin promoters in children is reduced by the combined presence of obesity and insulin resistance[J].Int J Obes（Lond），2014.
[9]Nitert M D，Dayeh T，Volkov P，et al.Impact of an exercise intervention on DNA methylation in skeletal muscle from first-degree relatives of patients with type 2 diabetes[J].Diabetes，2012，61（12）：3322-3332.