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当今，科技进步和经济发展促使了人们生活水平的提高，神经系统疾病（帕金森病（PD），老年痴呆症（AD），精神分裂癥等）的患病率、发病率也与日俱增[1]。神经系统疾病的预防，诊断和治疗，应当引起全社会的高度重视。中枢神经系统多巴胺转运蛋白（dopamine transported DAT）是位于多巴胺能神经末梢细胞膜上的单胺特异性转运蛋白，它的功能是将突触间隙的多巴胺运回突触前膜，是控制脑内多巴胺水平的关键因素。根据目前DAT显像剂的结构特点，可以大致分为三类：可卡因类、GBR类和苯托品类。
1.可卡因、GBR12909类显像剂
可卡因、GBR12909是DAT两种较强的拮抗剂，因此最初的药物设计就是针对这两种结构母体的直接标记。研究初期John等已经证明125I-RTI-55对纹状体、DAT以及大脑皮层都有高度的结合亲和力。之后J. Helfenbein等的研究中得到76Br-PE2Br，放射化学产率为80%。它在纹状体中表现出高摄取（注射后15分钟2.2%ID / g组织）并且在注射60分钟时观察到纹状体和小脑之间的特定积聚比率为6。
2. 苯托品类显像剂
2.1苯托品类SPECT显像剂
目前，苯托品类DAT显像剂是研究较为深入，显像结果较好的一类。SPECT类DAT显像剂主要为125I、123I和99mTc标记物。
Kung[2]研究小组成功地合成了99mTc标记的DAT显像剂99mTc-trodat-1。注射后60分钟，大鼠纹状体与小脑的摄取比为2.8。江苏省原子医学研究所方平和陈正平[3]等成功制备了99mTc-trodat-1并完成了药盒化生产。并研究了99mTc-trodat-1在正常猴体内的显像（图1），显像清晰，基底节均有明显摄取。结果证明，99mTc-trodat-1具有良好的DAT特异性以及体内稳定性。目前国内外已开始广泛应用99mTc-trodat-1，对帕金森的早期诊断、治疗决策以及疗效判断具有重要意义。
123I-β-CIT对多巴胺转运蛋白也有很高的亲和力（Ki=0.916nmol/L），但是它与5-羟色胺受体有较高的亲和力，选择性差，且代谢缓慢，注射24h后，才能得到多巴胺转运蛋白的完整显像，2天后才能得到好的显像结果，给诊断带来很多不便。对123I-β-CIT的结构经过修饰可以得到许多衍生物，如2β异丙基取代甲基得到的系列物， FP-β-CIT， FE-β-CIT等。与123I-β-CIT相比，123I- FP-β-CIT对多巴胺转运蛋白选择性较好。123I- FP-β-CIT从纹状体中清除速率是123I-β-CIT的15-20倍。在PD患者中，123I- FP-β-CIT 的灵敏性要好于123I-β-CIT。因此，123I- FP-β-CIT适用于PD的早期和鉴别诊断。Doepp F[4]等研究表明：123I- FP-β-CIT对原发性震颤和PD鉴别诊断的灵敏性和特异性分别为91%和100%。
Denis等对DAT显像剂125I-PE2I的研究中发现，125I-PE2I与DAT（4 nM）亲和力良好， 125I-PE2I在人类大脑的基底神经节中表现出非常强烈的选择性结合，表明125I-PE2I对DAT具有高度的选择性，它是DAT放射自显影研究非常有效和特异的放射性示踪剂。
2.2苯托品类PET显像剂
PET类DAT显像剂中用11C标记的化合物主要有11C-WIN35-428/CFT， 11C-β-CIT-TE等。但其缺点是达到结合平衡时间长，不能满足显像的要求，有的与其他单胺类转运蛋白有相当的亲和力，选择性差。 18F具有较长的半衰期，能够满足结合平衡的需要。其中18F-FP-β-CIT，18F-FECNT等均已成功地用于PD的早期诊断和鉴别诊断，其显像结果与PD临床分级有很好的相关性。Wang J等用18F-FP-β-CIT显像测定了不同阶段PD患者严重程度。结果发现：早期PD患者纹状体内尾状核，前核及后核对18F-FP-β-CIT结合值较正常组分别下降到70%，46.8% 和24%。晚期PD患者纹状体内尾状核、前核及后核对18F-FP-β-CIT较正常组分别下降到52%、34.5% 和16.5%。18F-FP-β-CIT结合值与临床症状评分（UPDRS）呈负相关。
Andrea Varrone[5]等在4只雌性恒河猴体内注射18F-LBT-999后进行PET成像， 18F-LBT-999显示良好的脑摄取（300%标准化摄取值）和区域分布，对恒河猴代谢物的检测发现，18F-LBT-999的主要排泄途径是泌尿系统和胃肠系统，膀胱是重要的器官。显像结果表明18F-LBT-999是适合用于DAT定量的PET放射性配体，特别是对于纹状体外区域。
综上所述，核医学分子显像尤其是脑受体显像技术在国内外医学界的应用逐渐增多，在监测多巴胺受体、多巴胺转运蛋白等标志物表达方面已取得了良好的成果。神经系统分子探针在体内有良好的药代性能，在阿尔兹海默症、帕金森等神经系统疾病的诊断、治疗及预后方面具有广阔的应用前景。但在此方面的研究仍需深入，例如，特异性诊断试剂的开发，多模式探针显像的应用等。
参考文献：
[1]Liu W， Zhuo P， Li L， et al. Activation of brain glucose metabolism ameliorating cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice by electroacupuncture[J]. Free Radical Biology & Medicine， 2017， 112：174-190
[2]Meegalla SK，Pl？ssl K，Kung HF，et al， Synthesis and characterization of technetium-99m-labeled tropanes as dopamine transporter-imaging agents，J Med Chem. 1997 ，40（1）：9-17.
[3]方平，吴春英，陈正平等.多巴胺转运蛋白显像剂99mTc-trodat-1的制备及动物实验.中华核医学杂志，1999，19：146-148
[4]Doepp F， Plotkin M， Siegel L， et al， Brain parenchyma sonography and 123I-FP-CIT SPECT in Parkinson's disease and essential tremor， Mov Disord. 2008 ，23（3）：405-10.
[5]Varrone A， Stepanov V， Nakao R， et al. Imaging of the Striatal and Extrastriatal Dopamine Transporter with 18F-LBT-999： Quantification， Biodistribution， and Radiation Dosimetry in Nonhuman Primates[J]. Journal of Nuclear Medicine Official Publication Society of Nuclear Medicine， 2011， 52（8）：1313-21.
1.可卡因、GBR12909类显像剂
可卡因、GBR12909是DAT两种较强的拮抗剂，因此最初的药物设计就是针对这两种结构母体的直接标记。研究初期John等已经证明125I-RTI-55对纹状体、DAT以及大脑皮层都有高度的结合亲和力。之后J. Helfenbein等的研究中得到76Br-PE2Br，放射化学产率为80%。它在纹状体中表现出高摄取（注射后15分钟2.2%ID / g组织）并且在注射60分钟时观察到纹状体和小脑之间的特定积聚比率为6。
2. 苯托品类显像剂
2.1苯托品类SPECT显像剂
目前，苯托品类DAT显像剂是研究较为深入，显像结果较好的一类。SPECT类DAT显像剂主要为125I、123I和99mTc标记物。
Kung[2]研究小组成功地合成了99mTc标记的DAT显像剂99mTc-trodat-1。注射后60分钟，大鼠纹状体与小脑的摄取比为2.8。江苏省原子医学研究所方平和陈正平[3]等成功制备了99mTc-trodat-1并完成了药盒化生产。并研究了99mTc-trodat-1在正常猴体内的显像（图1），显像清晰，基底节均有明显摄取。结果证明，99mTc-trodat-1具有良好的DAT特异性以及体内稳定性。目前国内外已开始广泛应用99mTc-trodat-1，对帕金森的早期诊断、治疗决策以及疗效判断具有重要意义。
123I-β-CIT对多巴胺转运蛋白也有很高的亲和力（Ki=0.916nmol/L），但是它与5-羟色胺受体有较高的亲和力，选择性差，且代谢缓慢，注射24h后，才能得到多巴胺转运蛋白的完整显像，2天后才能得到好的显像结果，给诊断带来很多不便。对123I-β-CIT的结构经过修饰可以得到许多衍生物，如2β异丙基取代甲基得到的系列物， FP-β-CIT， FE-β-CIT等。与123I-β-CIT相比，123I- FP-β-CIT对多巴胺转运蛋白选择性较好。123I- FP-β-CIT从纹状体中清除速率是123I-β-CIT的15-20倍。在PD患者中，123I- FP-β-CIT 的灵敏性要好于123I-β-CIT。因此，123I- FP-β-CIT适用于PD的早期和鉴别诊断。Doepp F[4]等研究表明：123I- FP-β-CIT对原发性震颤和PD鉴别诊断的灵敏性和特异性分别为91%和100%。
Denis等对DAT显像剂125I-PE2I的研究中发现，125I-PE2I与DAT（4 nM）亲和力良好， 125I-PE2I在人类大脑的基底神经节中表现出非常强烈的选择性结合，表明125I-PE2I对DAT具有高度的选择性，它是DAT放射自显影研究非常有效和特异的放射性示踪剂。
2.2苯托品类PET显像剂
PET类DAT显像剂中用11C标记的化合物主要有11C-WIN35-428/CFT， 11C-β-CIT-TE等。但其缺点是达到结合平衡时间长，不能满足显像的要求，有的与其他单胺类转运蛋白有相当的亲和力，选择性差。 18F具有较长的半衰期，能够满足结合平衡的需要。其中18F-FP-β-CIT，18F-FECNT等均已成功地用于PD的早期诊断和鉴别诊断，其显像结果与PD临床分级有很好的相关性。Wang J等用18F-FP-β-CIT显像测定了不同阶段PD患者严重程度。结果发现：早期PD患者纹状体内尾状核，前核及后核对18F-FP-β-CIT结合值较正常组分别下降到70%，46.8% 和24%。晚期PD患者纹状体内尾状核、前核及后核对18F-FP-β-CIT较正常组分别下降到52%、34.5% 和16.5%。18F-FP-β-CIT结合值与临床症状评分（UPDRS）呈负相关。
Andrea Varrone[5]等在4只雌性恒河猴体内注射18F-LBT-999后进行PET成像， 18F-LBT-999显示良好的脑摄取（300%标准化摄取值）和区域分布，对恒河猴代谢物的检测发现，18F-LBT-999的主要排泄途径是泌尿系统和胃肠系统，膀胱是重要的器官。显像结果表明18F-LBT-999是适合用于DAT定量的PET放射性配体，特别是对于纹状体外区域。
综上所述，核医学分子显像尤其是脑受体显像技术在国内外医学界的应用逐渐增多，在监测多巴胺受体、多巴胺转运蛋白等标志物表达方面已取得了良好的成果。神经系统分子探针在体内有良好的药代性能，在阿尔兹海默症、帕金森等神经系统疾病的诊断、治疗及预后方面具有广阔的应用前景。但在此方面的研究仍需深入，例如，特异性诊断试剂的开发，多模式探针显像的应用等。
参考文献：
[1]Liu W， Zhuo P， Li L， et al. Activation of brain glucose metabolism ameliorating cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice by electroacupuncture[J]. Free Radical Biology & Medicine， 2017， 112：174-190
[2]Meegalla SK，Pl？ssl K，Kung HF，et al， Synthesis and characterization of technetium-99m-labeled tropanes as dopamine transporter-imaging agents，J Med Chem. 1997 ，40（1）：9-17.
[3]方平，吴春英，陈正平等.多巴胺转运蛋白显像剂99mTc-trodat-1的制备及动物实验.中华核医学杂志，1999，19：146-148
[4]Doepp F， Plotkin M， Siegel L， et al， Brain parenchyma sonography and 123I-FP-CIT SPECT in Parkinson's disease and essential tremor， Mov Disord. 2008 ，23（3）：405-10.
[5]Varrone A， Stepanov V， Nakao R， et al. Imaging of the Striatal and Extrastriatal Dopamine Transporter with 18F-LBT-999： Quantification， Biodistribution， and Radiation Dosimetry in Nonhuman Primates[J]. Journal of Nuclear Medicine Official Publication Society of Nuclear Medicine， 2011， 52（8）：1313-21.