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[摘要] 目的 建立高效液相色谱法测定维格列汀原料药的有关物质。 方法 采用Waters XTerra MS C18柱（4.6mm×50mm，3.5μm），以磷酸盐缓冲液-水-乙腈-甲醇（80：120：3：3）为流动相A，以磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇（8：9：3）为流动相B，梯度洗脱，检测波长为210nm；流速1.5mL/min。 结果 维格列汀与相邻杂质峰以及各杂质峰之间的分离度均大于1.3，检测限为1.2～1.6ng，定量限为2.4～3.3ng。 结论 该方法适用于维格列汀关物质的测定。
[关键词] 高效液相色谱法；维格列汀；有关物质；测定
[中图分类号] R927 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）15-42-04
[Abstract] Objective To establish an HPLC method to determine the related substance in Vildagliptin. Methods The column was Waters XTerra MS C18 （4.6mm×50mm，3.5μm），the mobile phase A was treated with phosphate buffer-water-acetonitrile-methanol（80：120：3：3），the mobile phase B was treated with phosphate buffer-water-acetonitrile-methanol（8：9：3），which was used as gradient elution.The detection wavelength was 210nm，the flow rate was 1.5mL/min. Results The resolution of vildagliptin and its related substance was above 1.3，detection limit was 1.2～1.6ng， quantification limit was 2.4～3.3ng. Conclusion The method was suitable for the determination of related substance in vildagliptin.
[Key words] HPLC；Vildagliptin；Related substance；Determination
維格列汀（Vildagliptin）是一种口服给药的Ⅳ型二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，通过与DPP-4 结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖素样多肽（GLP）-1 浓度、促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，可降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响[1-7]。根据维格列汀的合成工艺[8-12]，可能存在的有关物质有维格列汀双取代杂质、维格列汀酰胺、维格列汀环脒、维格列汀二酮哌嗪等。为了保证药品的安全性，现对自制的维格列汀原料药有关物质测定方法进行研究，建立了高效液相色谱法（HPLC）不加校正因子的主成分自身对照法对进行维格列汀双取代杂质限量检查；采用加校正因子的主成分自身对照法测定维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪，方法简便、灵敏度高、专属性强、准确度高。
1 仪器与试药
岛津LC-2010A HT液相色谱仪，甲醇、乙腈均为色谱纯，无水磷酸二氢钾、无水磷酸氢二钾、盐酸
均为分析纯，双蒸水；维格列汀（自制，批号为20141101、20141102、20141201），维格列汀对照品（TLC，批号为1376-008A1），中间体1、中间体2（自制），维格列汀双取代杂质对照品（TLC，批号为1497-003A7），维格列汀酰胺对照品（TLC，批号为1448-001A2），维格列汀环脒（TLC，批号为1466-010A3），维格列汀二酮哌嗪（TLC，批号为1424-093A3）。
2 方法与结果
2.1 色谱条件[13-14]与系统适用性试验
色谱柱为Waters XTerra MS C18柱（4.6mm× 50mm，3.5μm），以磷酸盐缓冲液-水-乙腈-甲醇（80：120：3：3）为流动相A，以磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇（8：9：3）为流动相B，梯度洗脱（0～1.0min，100%A；1.0～3.0min，100%A→90%A；3.0～8.0min，90%A→30%A；8.0～8.1min，30%A→100%A；8.1～11.0min，100%A）；检测波长为210nm；柱温35℃；流速1.5mL/min。分别取维格列汀、中间体1、中间体2、维格列汀双取代杂质、维格列汀酰胺、维格列汀环脒和维格列汀二酮哌嗪对照品各适量，加溶剂[盐酸溶液（2→1000）-乙腈（90：10）]溶解制成每1mL中约含维格列汀1mg，中间体1、中间体2、维格列汀双取代杂质、维格列汀酰胺、维格列汀环脒和维格列汀二酮哌嗪各10μg的溶液，摇匀。精密量取10?L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图1。理论塔板数按维格列汀主峰计算为16645，各相邻峰之间的分离度均>1.3。
2.2 1%对照溶液进样精密度试验
精密称取供试品适量，加溶剂溶解并稀释制成约含维格列汀10?g/mL的溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪，连续进样6次测定，结果色谱峰面积的RSD为0.27%。表明方法的进样精密度良好。
2.3 专属性试验
精密量取供试品约0.2g，置100mL棕色量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得供试品母液。精密量取供试品母液5mL，共5份，分别置10mL量瓶中，按以下条件试验：一份加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；一份加0.3%的过氧化氢溶液1mL，摇匀，室温放置60min，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；一份加1mol/L盐酸溶液1mL，摇匀，室温放置3小时，用1mol/L氢氧化钠溶液1mL中和，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；一份加1mol/L氢氧化钠溶液1mL，摇匀，室温放置1.5h，用1mol/L盐酸溶液1mL中和，加溶剂至刻度，摇匀，滤过；一份置100℃水浴2.7h，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；取本品适量，在光照强度为4500lx±500lx的培养箱照射5d，精密称取适量，加溶剂溶解并稀释制成含维格列汀1mg/mL的溶液，摇匀，滤过。分别精密量取上述6种溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，见图2。 2.4 检测限和定量限
分别精密称取维格列汀、维格列汀酰胺、维格列汀环脒、维格列汀二酮哌嗪和维格列汀双取代杂质对照品适量，分别加溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含维格列汀、维格列汀酰胺、维格列汀环脒、维格列汀二酮哌嗪和维格列汀双取代杂质10μg/mL的溶液，摇匀，再逐级稀释，精密量取10?L注入液相色谱仪，经分析，维格列汀的检测限为1.6ng（S/N≈3）、定量限为3.3ng（S/N≈10），维格列汀酰胺的检测限为1.4ng（S/N≈3）、定量限为2.8ng（S/N≈10），维格列汀环脒的检测限为1.2ng（S/N≈3）、定量限为2.4 ng（S/N≈10），维格列汀二酮哌嗪的检测限为1.6ng（S/N≈3）、定量限为3.3ng（S/N≈10），维格列汀双取代杂质的检测限为1.5ng（S/N≈3）、定量限为3.1ng（S/N≈10）。
2.5 线性关系试验及校正因子的测定
分别精密称取维格列汀、维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪及维格列汀双取代杂质对照品适量，分别加溶剂溶解并稀释成每1mL中约含各组分10μg的溶液，分别精密量取该溶液0.25、0.4、0.5、0.6、0.75mL置5mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，分别取10 μL注入液相色谱仪，记录色谱图，以浓度（μg/mL）对峰面积绘制标准曲线，线性回归方程、校正因子等结果见表1。
2.6 回收率试验
精密称取维格列汀供试品和维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪及维格列汀双取代杂质对照品，加溶剂溶解并制成供试品中含有各杂质浓度为限度的50%、100%及150%溶液各三份，分别取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图并计算各杂质的回收率及RSD。维格列汀环脒回收率为102.99%，RSD=0.88%（n=9）；维格列汀酰胺回收率为102.76%，RSD=1.34%（n=9）；维格列汀二酮哌嗪回收率为100.68%，RSD=1.20%（n=9）；维格列汀双取代杂质回收率为99.95%，RSD=1.38%（n=9）。有关物质杂质回收率试验中各杂质平均回收率均在98%～102%，各杂质回收率RSD均在2%以下，说明方法准确度良好。
2.7 重复性和溶液稳定性试验
取批号为20141101的维格列汀6份，精密称定，加溶剂溶解并稀释制每1mL中约含维格列汀1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。分别取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，各已知杂质按峰面积乘以校正因子计算，未知杂质按不加校正因子的主成分自身对照法计算，结果维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪均未检出，维格列汀双取代杂质RSD=1.44%，未知杂质RSD=0.00%，总杂质RSD=0.81%），表明方法重复性良好。取其中一份溶液，分别放置0h、1h、2h、4h、8h、10h后测定，结果各杂质峰峰面积的RSD均小于2.0%，表明供试品溶液10 h内稳定性良好。
2.8 供试品有关物质检查
取3批供试品，照2.7项下的方法制备供试品溶液及对照溶液，照2.1项下的色谱条件，分别取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，各已知杂质按峰面积乘以校正因子计算，未知杂质按不加校正因子的主成分自身对照法计算，见表2。
3 讨论
检测波长的选择：分别精密称取维格列汀及各杂质对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，于190～400nm波长范围内扫描，各组分在210nm有均吸收。因此，将本品有关物质的检测波长确定为210nm。
维格列汀为弱碱性物质，若流動相为酸性或中性溶液，其在C18柱上不易洗脱或色谱峰严重拖尾。本文采用pH值为（6.50±0.05）的磷酸盐缓冲液[取无水磷酸二氢钾1.3g，置1000mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，用磷酸氢二钾溶液（取无水磷酸氢二钾1.5g，加水10mL使溶解）调节pH值至6.50±0.05]配制流动相，使药物以阳离子的形式存在，可以降低药物的保留值、改善拖尾。
专属性试验结果表明，维格列汀在高温和强碱破坏中产生维格列汀酰胺，在氧化和高温中产生维格列汀二酮哌嗪，在高温中产生维格列汀环脒，维格列汀双取代杂质在强光、强酸、强碱、氧化及高温条件下均无明显变化。通过安捷伦色谱工作站提供的“全波长法”分析以上色谱图，维格列汀峰纯度指数值均大于0.990，说明主峰均为单一物质峰，且降解产物峰、已知杂质峰均与主峰的分离度满足检测要求，说明本法专属性良好。
校正因子的测定表明，维格列汀双取代杂质的校正因子没有超出0.9～1.1的范围，可直接采用不加校正因子的主成分自身对照法进行限量检查；维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪的校正因子超出0.9～1.1的范围，应采用加校正因子的主成分自身对照法测定[15-16]，此法无需长期提供杂质对照品，同时又考虑到了杂质与主成分的响应值不同所引起的误差，准确度较好。
[参考文献]
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（收稿日期：2017-06-12）
[关键词] 高效液相色谱法；维格列汀；有关物质；测定
[中图分类号] R927 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）15-42-04
[Abstract] Objective To establish an HPLC method to determine the related substance in Vildagliptin. Methods The column was Waters XTerra MS C18 （4.6mm×50mm，3.5μm），the mobile phase A was treated with phosphate buffer-water-acetonitrile-methanol（80：120：3：3），the mobile phase B was treated with phosphate buffer-water-acetonitrile-methanol（8：9：3），which was used as gradient elution.The detection wavelength was 210nm，the flow rate was 1.5mL/min. Results The resolution of vildagliptin and its related substance was above 1.3，detection limit was 1.2～1.6ng， quantification limit was 2.4～3.3ng. Conclusion The method was suitable for the determination of related substance in vildagliptin.
[Key words] HPLC；Vildagliptin；Related substance；Determination
維格列汀（Vildagliptin）是一种口服给药的Ⅳ型二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，通过与DPP-4 结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖素样多肽（GLP）-1 浓度、促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，可降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响[1-7]。根据维格列汀的合成工艺[8-12]，可能存在的有关物质有维格列汀双取代杂质、维格列汀酰胺、维格列汀环脒、维格列汀二酮哌嗪等。为了保证药品的安全性，现对自制的维格列汀原料药有关物质测定方法进行研究，建立了高效液相色谱法（HPLC）不加校正因子的主成分自身对照法对进行维格列汀双取代杂质限量检查；采用加校正因子的主成分自身对照法测定维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪，方法简便、灵敏度高、专属性强、准确度高。
1 仪器与试药
岛津LC-2010A HT液相色谱仪，甲醇、乙腈均为色谱纯，无水磷酸二氢钾、无水磷酸氢二钾、盐酸
均为分析纯，双蒸水；维格列汀（自制，批号为20141101、20141102、20141201），维格列汀对照品（TLC，批号为1376-008A1），中间体1、中间体2（自制），维格列汀双取代杂质对照品（TLC，批号为1497-003A7），维格列汀酰胺对照品（TLC，批号为1448-001A2），维格列汀环脒（TLC，批号为1466-010A3），维格列汀二酮哌嗪（TLC，批号为1424-093A3）。
2 方法与结果
2.1 色谱条件[13-14]与系统适用性试验
色谱柱为Waters XTerra MS C18柱（4.6mm× 50mm，3.5μm），以磷酸盐缓冲液-水-乙腈-甲醇（80：120：3：3）为流动相A，以磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇（8：9：3）为流动相B，梯度洗脱（0～1.0min，100%A；1.0～3.0min，100%A→90%A；3.0～8.0min，90%A→30%A；8.0～8.1min，30%A→100%A；8.1～11.0min，100%A）；检测波长为210nm；柱温35℃；流速1.5mL/min。分别取维格列汀、中间体1、中间体2、维格列汀双取代杂质、维格列汀酰胺、维格列汀环脒和维格列汀二酮哌嗪对照品各适量，加溶剂[盐酸溶液（2→1000）-乙腈（90：10）]溶解制成每1mL中约含维格列汀1mg，中间体1、中间体2、维格列汀双取代杂质、维格列汀酰胺、维格列汀环脒和维格列汀二酮哌嗪各10μg的溶液，摇匀。精密量取10?L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图1。理论塔板数按维格列汀主峰计算为16645，各相邻峰之间的分离度均>1.3。
2.2 1%对照溶液进样精密度试验
精密称取供试品适量，加溶剂溶解并稀释制成约含维格列汀10?g/mL的溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪，连续进样6次测定，结果色谱峰面积的RSD为0.27%。表明方法的进样精密度良好。
2.3 专属性试验
精密量取供试品约0.2g，置100mL棕色量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得供试品母液。精密量取供试品母液5mL，共5份，分别置10mL量瓶中，按以下条件试验：一份加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；一份加0.3%的过氧化氢溶液1mL，摇匀，室温放置60min，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；一份加1mol/L盐酸溶液1mL，摇匀，室温放置3小时，用1mol/L氢氧化钠溶液1mL中和，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；一份加1mol/L氢氧化钠溶液1mL，摇匀，室温放置1.5h，用1mol/L盐酸溶液1mL中和，加溶剂至刻度，摇匀，滤过；一份置100℃水浴2.7h，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过；取本品适量，在光照强度为4500lx±500lx的培养箱照射5d，精密称取适量，加溶剂溶解并稀释制成含维格列汀1mg/mL的溶液，摇匀，滤过。分别精密量取上述6种溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，见图2。 2.4 检测限和定量限
分别精密称取维格列汀、维格列汀酰胺、维格列汀环脒、维格列汀二酮哌嗪和维格列汀双取代杂质对照品适量，分别加溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含维格列汀、维格列汀酰胺、维格列汀环脒、维格列汀二酮哌嗪和维格列汀双取代杂质10μg/mL的溶液，摇匀，再逐级稀释，精密量取10?L注入液相色谱仪，经分析，维格列汀的检测限为1.6ng（S/N≈3）、定量限为3.3ng（S/N≈10），维格列汀酰胺的检测限为1.4ng（S/N≈3）、定量限为2.8ng（S/N≈10），维格列汀环脒的检测限为1.2ng（S/N≈3）、定量限为2.4 ng（S/N≈10），维格列汀二酮哌嗪的检测限为1.6ng（S/N≈3）、定量限为3.3ng（S/N≈10），维格列汀双取代杂质的检测限为1.5ng（S/N≈3）、定量限为3.1ng（S/N≈10）。
2.5 线性关系试验及校正因子的测定
分别精密称取维格列汀、维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪及维格列汀双取代杂质对照品适量，分别加溶剂溶解并稀释成每1mL中约含各组分10μg的溶液，分别精密量取该溶液0.25、0.4、0.5、0.6、0.75mL置5mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，分别取10 μL注入液相色谱仪，记录色谱图，以浓度（μg/mL）对峰面积绘制标准曲线，线性回归方程、校正因子等结果见表1。
2.6 回收率试验
精密称取维格列汀供试品和维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪及维格列汀双取代杂质对照品，加溶剂溶解并制成供试品中含有各杂质浓度为限度的50%、100%及150%溶液各三份，分别取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图并计算各杂质的回收率及RSD。维格列汀环脒回收率为102.99%，RSD=0.88%（n=9）；维格列汀酰胺回收率为102.76%，RSD=1.34%（n=9）；维格列汀二酮哌嗪回收率为100.68%，RSD=1.20%（n=9）；维格列汀双取代杂质回收率为99.95%，RSD=1.38%（n=9）。有关物质杂质回收率试验中各杂质平均回收率均在98%～102%，各杂质回收率RSD均在2%以下，说明方法准确度良好。
2.7 重复性和溶液稳定性试验
取批号为20141101的维格列汀6份，精密称定，加溶剂溶解并稀释制每1mL中约含维格列汀1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。分别取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，各已知杂质按峰面积乘以校正因子计算，未知杂质按不加校正因子的主成分自身对照法计算，结果维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪均未检出，维格列汀双取代杂质RSD=1.44%，未知杂质RSD=0.00%，总杂质RSD=0.81%），表明方法重复性良好。取其中一份溶液，分别放置0h、1h、2h、4h、8h、10h后测定，结果各杂质峰峰面积的RSD均小于2.0%，表明供试品溶液10 h内稳定性良好。
2.8 供试品有关物质检查
取3批供试品，照2.7项下的方法制备供试品溶液及对照溶液，照2.1项下的色谱条件，分别取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，各已知杂质按峰面积乘以校正因子计算，未知杂质按不加校正因子的主成分自身对照法计算，见表2。
3 讨论
检测波长的选择：分别精密称取维格列汀及各杂质对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，于190～400nm波长范围内扫描，各组分在210nm有均吸收。因此，将本品有关物质的检测波长确定为210nm。
维格列汀为弱碱性物质，若流動相为酸性或中性溶液，其在C18柱上不易洗脱或色谱峰严重拖尾。本文采用pH值为（6.50±0.05）的磷酸盐缓冲液[取无水磷酸二氢钾1.3g，置1000mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，用磷酸氢二钾溶液（取无水磷酸氢二钾1.5g，加水10mL使溶解）调节pH值至6.50±0.05]配制流动相，使药物以阳离子的形式存在，可以降低药物的保留值、改善拖尾。
专属性试验结果表明，维格列汀在高温和强碱破坏中产生维格列汀酰胺，在氧化和高温中产生维格列汀二酮哌嗪，在高温中产生维格列汀环脒，维格列汀双取代杂质在强光、强酸、强碱、氧化及高温条件下均无明显变化。通过安捷伦色谱工作站提供的“全波长法”分析以上色谱图，维格列汀峰纯度指数值均大于0.990，说明主峰均为单一物质峰，且降解产物峰、已知杂质峰均与主峰的分离度满足检测要求，说明本法专属性良好。
校正因子的测定表明，维格列汀双取代杂质的校正因子没有超出0.9～1.1的范围，可直接采用不加校正因子的主成分自身对照法进行限量检查；维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪的校正因子超出0.9～1.1的范围，应采用加校正因子的主成分自身对照法测定[15-16]，此法无需长期提供杂质对照品，同时又考虑到了杂质与主成分的响应值不同所引起的误差，准确度较好。
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（收稿日期：2017-06-12）