论文部分内容阅读
[摘要] 目的 研究受体酪氨酸激酶基因（RON和EphA2）在膀胱肿瘤中的表达及临床意义。 方法 选取我院收集的膀胱肿瘤新鲜组织标本112例，其中TCCB82例、IPB14例、PUNLMP16例，选取同期正常膀胱黏膜20例为对照组，测定各组标本RON及EphA2相对基因表达水平并分析。 结果 RON和EphA2在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于对照组（P<0.05），随TCCB病理分级的升高（即分化程度降低）、临床分期升高，RON mRNA和EphA2 mRNA表达水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）；RON mRNA和EphA2 mRNA表达水平与TCCB病理分级及临床分期呈正相关性。 结论 RON及EphA2可高表达于膀胱肿瘤组织中，可能与TCCB的发生发展具有一定关系。
[关键词] 受体酪氨酸激酶基因；膀胱肿瘤；基因表达
[中图分类号] R737.14 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）17-0004-04
膀胱肿瘤是临床上泌尿系统的常见病、多发病之一，在我国位居泌尿系肿瘤首位，约占恶性肿瘤的4%，近年来其发病率呈逐年升高趋势[1]。研究表明，约95%膀胱肿瘤组织来源为膀胱上皮，其中绝大部分为恶性，其中又以膀胱上皮移行细胞癌最为多见[2-4]。随着分子医学技术的不断发展与进步，研究发现膀胱癌的发生发展可能与一系列特定基因改变有关，如受体酪氨酸激酶基因。RON是一种酪氨酸激酶受体，属MET原癌基因，可使细胞失去精密链接及极性，诱导上皮细胞转移、浸润，促进细胞分散、播散、迁移及浸润[5]。RON作为癌蛋白中的一种，在人体上皮性肿瘤的发生发展中起到了不可忽视的作用[6]。EphA2亦是一种酪氨酸激酶受体，可参与并调控人体细胞的生长、发育、生存、迁移等生物学行为，如过度表达可促进肿瘤细胞的生长及恶变[4，7]。本文旨在研究RON、EphA2在膀胱肿瘤组织中的表达情况并分析比较，初步探讨其可能的致癌机制。
1 材料与方法
1.1 一般材料
选择2011年1月～2014年1月间我院收集的膀胱肿瘤新鲜组织标本112例，其中膀胱移行细胞癌（TCCB）82例、内翻性乳头状瘤（IPB）14例、低度恶性潜能尿路上皮瘤（PUNLMP）16例，其中男59例、女53例，年龄32～78（56.38±4.08）岁，TCCB临床分期：Ta～T1 25例、T2～T3 36例，T4 21例，病理分级：Ⅰ级35例、Ⅱ级21例、Ⅲ级26例，以上诊断标准均符合WHO（世界卫生组织）TCCB病理分级及UICC（国际抗癌联盟）临床分期标准[8]。选取同期因外伤导致膀胱破裂者并经病理证实健康的正常膀胱黏膜20例为对照组，男12例、女8例，年龄18～68（35.47±3.19）岁。以上病例均为首次发现并诊断，未行放化疗，且诊断均经病理组织学证实。
1.2 FA-RT-PCR方法
1.2.1 仪器与试剂 美国ABI公司系列产品：ABI7000 PCR仪、DU800紫外分光光度计；上海仕博公司H6-1微型电泳仪；Trizol RNA抽提试剂盒、MBI Fermentas公司逆转录cDNA第一链合成试剂盒。
1.2.2 方法 按RNA抽提试剂盒及逆转录试剂盒实验流程提取组织样本RON mRNA和EphA2 mRNA并合成样本相应cDNA。
1.2.3 RON 引物由上海基康生物技术有限公司合成：5’-GCTACATCAACTCCCACATCACC-3’，下游引物为5’-GGGGTCTCGGACCACATATTC-3’，内参照GAPDH上游引物为5’-GTCAACGGATTTGGTCGTATTG-3’，下游引物为5’-CTGGAAGATGGTGATG-GGATT-3’。反应体系如下：cDNA 2 μL、0.6 μmol/L上游引物0.2 μL、0.6 μmol/L下游引物0.2 μL、SYBR Green Ⅰ 10 μL、DEPC水7.6 μL，总反应体积为20 μL。扩增条件如下：95℃预变性10 min、95℃变性15 s、60℃退火0.5 min，40循环。每次试验均设置1个阳性、阴性、空白对照。
1.2.4 EphA2 引物由上海生工合成：上游引物为5’-CACTTACCGCAAGAAGGGAG-3’，下游引物为5’-CACCAGAAGCAGGACCACA-3’，内参照β-actin上游引物为5’-GGGACCTGACTGACTACCTCA-3’，下游引物为5’-GAAGGAAGGCTGGAAGAGTG-3’。反应体系如下：cDNA 3 μL、上游引物1 μL、下游引物1 μL、SYBR Green Ⅰ 10 μL、DEPC水5 μL，总反应体积为20 μL。扩增条件如下：94℃ 5 min、94℃ 15 s、54℃ 15 s，39次循环。每次试验均设置1个阳性、阴性、空白对照。
1.3 RON及EphA2 mRNA表达相对定量分析
实验确定2-ΔCT方法适用性后，以对照组样本为参照因子，行内标均一化处理，然后通过公式ΔCTRON=CtRON-CtGAPDH、ΔCTEphA2=CtEphA2-Ctβ-actin计算出各样本组织中RON及EphA2 mRNA相对表达定量。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，偏态分布数据用中位数表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，相关性分析采用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 RON及EphA2 mRNA在膀胱肿瘤组织中的表达
在膀胱肿瘤组织及正常膀胱组织中均可检测到RON mRNA及EphA2 mRNA的表达。RON mRNA在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而其在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量虽略有差异，但在统计学上无意义（P>0.05）；EphA2 mRNA在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而其在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量虽略有差异，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 2.2 RON及EphA2 mRNA在TCCB组织中的表达
随TCCB病理分级升高（即分化程度降低），RON mRNA表达水平升高，不同分级组织RON mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05）；随TCCB临床分期升高，RON mRNA表达水平升高，不同临床分期组织RON mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05）；随TCCB病理分级升高（即分化程度降低），EphA2 mRNA表达水平升高，不同分级组织EphA2 mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05）；随TCCB临床分期升高，EphA2 mRNA表达水平升高，不同临床分期组织EphA2 mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 RON及EphA2 mRNA与TCCB病理分级及临床分期相关性
Spearman等级相关分析表明RON mRNA表达水平与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，EphA2 mRNA表达水平亦与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，见表3。
表3 RON及EphA2 mRNA与TCCB病理分级及临床分期相关性分析
3 讨论
膀胱肿瘤是泌尿系常见病之一，发病率高、恶心率高、死亡率高。近年来，膀胱肿瘤发病率逐年升高，位居我国男性泌尿系统肿瘤首位[8-10]。约95%膀胱肿瘤来源于膀胱上皮，其余部分来源于间叶组织，其中绝大部分肿瘤性质为恶性，以TCCB为主，只有少数部分性质为良性，IPB即为一种少见良性肿瘤，发病率约占膀胱肿瘤的6%，部分IPB可伴发或转化为TCCB。PUNLMP是一种介于良恶性肿瘤间的尿路上皮肿瘤，具有低度恶性潜能[8]。膀胱恶性肿瘤是一种病因、发病机制复杂的多阶段、多步骤疾病，临床治疗效果较差，其发病机制的研究则成为膀胱肿瘤治疗的关键。
RON为MET原癌基因之一，属酪氨酸激酶受体，亦是一种癌蛋白，其在人体上皮性肿瘤中研究较多，发现RON在皮肤、大肠、乳腺、胃、卵巢肿瘤中表达水平高，显示RON与上皮性肿瘤发生发展可能存在一定的关系[11，12]。然而，目前RON在膀胱肿瘤中研究较少。在本研究中，RON mRNA在膀胱肿瘤组织及正常膀胱组织中均可表达，而在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于正常对照组（P<0.05），说明RON可能在肿瘤早期发挥一定作用。而其在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量虽略有差异，但无统计学意义（P>0.05），我们推测RON可能并未表达在IPB细胞膜上，进而未激活致癌作用。此外，本研究中RON mRNA表达水平随TCCB病理分级和临床分期升高而升高，其与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，说明RON表达水平可能与TCCB浸润能力及分化程度存在一定联系，与Cheng等[13]研究结论相符。
EphA2亦是一种受体酪氨酸激酶，可参与细胞生长调节、血管形成、神经传导、细胞迁移、细胞生存等生物学行为，可低水平表达于人体正常上皮细胞中[14]。在前列腺癌、乳腺癌等研究中发现EphA2处于高表达状态且可促进肿瘤恶性发展[15]。EphA2在膀胱肿瘤中的研究亦较少。本研究中，EphA2 mRNA在膀胱肿瘤组织及正常膀胱组织中均可表达，而在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于正常对照组（P<0.05），说明EphA2可能在肿瘤早期发挥一定作用。EphA2 mRNA在IPB中高表达水平与TCCB、PUNLMP中表达水平差异不明显（P>0.05），EphA2 mRNA表达水平随TCCB病理分级和临床分期升高而升高，其与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，说明EphA2表达水平可能与TCCB浸润能力及分化程度存在一定联系，其高表达可能会促进IPB恶性发展，结果与Pratt等[15]研究结论相符。
综上所述，RON及EphA2可高表达于膀胱肿瘤组织中，在TCCB中其表达水平与病理分级及临床分期呈正相关性，两者可能与TCCB的发生发展具有一定关系，亦可能促进肿瘤性发展。今后应继续加强RON及EphA2传导及调控网络的研究，为膀胱肿瘤发生发展研究更多有意义的靶点，为膀胱肿瘤的防治措施提供新的突破可能。
[参考文献]
[1] 张思维，马建辉，李鸣，等. 中国部分市县膀胱癌发病趋势比较研究[J]. 中华泌尿外科杂志，2009，30（10）：673-676.
[2] Liu HS，Hsu PY，Lai MD，et al. An unusual function of RON receptor tyrosine kinase as a transcriptional regulator in cooperation with EGFR in human cancer cells[J].Carcinogenesis，2010，31（8）：1456-1464.
[3] Camp ER，Liu W，Fan F，et al. Ron，a tyrosine kinase receptor involved in tumor progression and metastasis[J]. Ann Surg Oncol，2005，12（4）：273-281.
[4] 冯瑞，李中兴，沈斌，等. SYK和CA125在绿激光治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤中的临床意义[J]. 宁夏医科大学学报，2014，36（7）：786-789.
[5] Bardella C，Costa B，Maggiora P，et al. Truncated RON tyrosine kinase drives tumor coll progression and abrogates cell adhesion through eeadherin transcriptional repression[J].Cancer Res，2004，64（15）：5154-5161. [6] 郭飞，陈玉华，刘永霞，等. 受体酪氨酸激酶基因及其变异体在膀胱肿瘤组织中的表达及意义[J]. 中华检验医学杂志，2011，34（9）：1026-1027.
[7] 郭飞. 受体酪氨酸激酶基因及其变异体在膀胱肿瘤组织中的表达及意义[D]. 温州医学院，2011.
[8] 张正潮. 成纤维细胞生长因子受体3与膀胱肿瘤治疗的研究进展[J]. 国际泌尿系统杂志，2014，34（3）：406-409.
[9] 李春生. Mta-1与Ezrin在膀胱移行细胞癌组织中的表达及相关性[J]. 中国现代医生，2011，48（28）：4-5.
[10] 张平，董自强，毛峥，等. 膀胱肿瘤中EphA2 mRNA的表达及其生物学行为关系研究[J]. 现代泌尿生殖肿瘤杂志，2010，2（1）：38-41.
[11] 王金清，赵玉斌，张少华，等. EphA2、EphrinA 1在膀胱癌组织中的表达及其临床意义[J]. 中国医师进修杂志，2010，33（35）：56-57.
[12] 李清，杨金瑞，李解方，等. EphA 2在膀胱移行细胞癌中的表达及其意义[J]. 医学临床研究，2014，31（1）：1321-1322.
[13] Cheng HL，Lin HS，Lin YJ，et al. Co-expression of RON and MET is a prognostic indicator for patients with transitional-cell carcinoma of the bladder[J]. Br J Cancer，2005， 92（10）：1906-1914.
[14] 杜义恒. 脑源性神经营养因子及酪氨酸激酶受体B可能成为治疗膀胱肿瘤的新靶点[J]. 现代泌尿外科杂志，2014，19（8）：555-558.
[15] Pratt RL，Kinch MS. Ligand binding up-regulates EphA2 messenger RNA through the mitogen-activated protein/ex-tracellular signal-regulated kinase pathway[J]. Mol Cancer Res，2003，l（14）：1070-1076.
（收稿日期：2015-01-26）
[关键词] 受体酪氨酸激酶基因；膀胱肿瘤；基因表达
[中图分类号] R737.14 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）17-0004-04
膀胱肿瘤是临床上泌尿系统的常见病、多发病之一，在我国位居泌尿系肿瘤首位，约占恶性肿瘤的4%，近年来其发病率呈逐年升高趋势[1]。研究表明，约95%膀胱肿瘤组织来源为膀胱上皮，其中绝大部分为恶性，其中又以膀胱上皮移行细胞癌最为多见[2-4]。随着分子医学技术的不断发展与进步，研究发现膀胱癌的发生发展可能与一系列特定基因改变有关，如受体酪氨酸激酶基因。RON是一种酪氨酸激酶受体，属MET原癌基因，可使细胞失去精密链接及极性，诱导上皮细胞转移、浸润，促进细胞分散、播散、迁移及浸润[5]。RON作为癌蛋白中的一种，在人体上皮性肿瘤的发生发展中起到了不可忽视的作用[6]。EphA2亦是一种酪氨酸激酶受体，可参与并调控人体细胞的生长、发育、生存、迁移等生物学行为，如过度表达可促进肿瘤细胞的生长及恶变[4，7]。本文旨在研究RON、EphA2在膀胱肿瘤组织中的表达情况并分析比较，初步探讨其可能的致癌机制。
1 材料与方法
1.1 一般材料
选择2011年1月～2014年1月间我院收集的膀胱肿瘤新鲜组织标本112例，其中膀胱移行细胞癌（TCCB）82例、内翻性乳头状瘤（IPB）14例、低度恶性潜能尿路上皮瘤（PUNLMP）16例，其中男59例、女53例，年龄32～78（56.38±4.08）岁，TCCB临床分期：Ta～T1 25例、T2～T3 36例，T4 21例，病理分级：Ⅰ级35例、Ⅱ级21例、Ⅲ级26例，以上诊断标准均符合WHO（世界卫生组织）TCCB病理分级及UICC（国际抗癌联盟）临床分期标准[8]。选取同期因外伤导致膀胱破裂者并经病理证实健康的正常膀胱黏膜20例为对照组，男12例、女8例，年龄18～68（35.47±3.19）岁。以上病例均为首次发现并诊断，未行放化疗，且诊断均经病理组织学证实。
1.2 FA-RT-PCR方法
1.2.1 仪器与试剂 美国ABI公司系列产品：ABI7000 PCR仪、DU800紫外分光光度计；上海仕博公司H6-1微型电泳仪；Trizol RNA抽提试剂盒、MBI Fermentas公司逆转录cDNA第一链合成试剂盒。
1.2.2 方法 按RNA抽提试剂盒及逆转录试剂盒实验流程提取组织样本RON mRNA和EphA2 mRNA并合成样本相应cDNA。
1.2.3 RON 引物由上海基康生物技术有限公司合成：5’-GCTACATCAACTCCCACATCACC-3’，下游引物为5’-GGGGTCTCGGACCACATATTC-3’，内参照GAPDH上游引物为5’-GTCAACGGATTTGGTCGTATTG-3’，下游引物为5’-CTGGAAGATGGTGATG-GGATT-3’。反应体系如下：cDNA 2 μL、0.6 μmol/L上游引物0.2 μL、0.6 μmol/L下游引物0.2 μL、SYBR Green Ⅰ 10 μL、DEPC水7.6 μL，总反应体积为20 μL。扩增条件如下：95℃预变性10 min、95℃变性15 s、60℃退火0.5 min，40循环。每次试验均设置1个阳性、阴性、空白对照。
1.2.4 EphA2 引物由上海生工合成：上游引物为5’-CACTTACCGCAAGAAGGGAG-3’，下游引物为5’-CACCAGAAGCAGGACCACA-3’，内参照β-actin上游引物为5’-GGGACCTGACTGACTACCTCA-3’，下游引物为5’-GAAGGAAGGCTGGAAGAGTG-3’。反应体系如下：cDNA 3 μL、上游引物1 μL、下游引物1 μL、SYBR Green Ⅰ 10 μL、DEPC水5 μL，总反应体积为20 μL。扩增条件如下：94℃ 5 min、94℃ 15 s、54℃ 15 s，39次循环。每次试验均设置1个阳性、阴性、空白对照。
1.3 RON及EphA2 mRNA表达相对定量分析
实验确定2-ΔCT方法适用性后，以对照组样本为参照因子，行内标均一化处理，然后通过公式ΔCTRON=CtRON-CtGAPDH、ΔCTEphA2=CtEphA2-Ctβ-actin计算出各样本组织中RON及EphA2 mRNA相对表达定量。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，偏态分布数据用中位数表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，相关性分析采用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 RON及EphA2 mRNA在膀胱肿瘤组织中的表达
在膀胱肿瘤组织及正常膀胱组织中均可检测到RON mRNA及EphA2 mRNA的表达。RON mRNA在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而其在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量虽略有差异，但在统计学上无意义（P>0.05）；EphA2 mRNA在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而其在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量虽略有差异，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 2.2 RON及EphA2 mRNA在TCCB组织中的表达
随TCCB病理分级升高（即分化程度降低），RON mRNA表达水平升高，不同分级组织RON mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05）；随TCCB临床分期升高，RON mRNA表达水平升高，不同临床分期组织RON mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05）；随TCCB病理分级升高（即分化程度降低），EphA2 mRNA表达水平升高，不同分级组织EphA2 mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05）；随TCCB临床分期升高，EphA2 mRNA表达水平升高，不同临床分期组织EphA2 mRNA相对表达定量差异明显，有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 RON及EphA2 mRNA与TCCB病理分级及临床分期相关性
Spearman等级相关分析表明RON mRNA表达水平与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，EphA2 mRNA表达水平亦与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，见表3。
表3 RON及EphA2 mRNA与TCCB病理分级及临床分期相关性分析
3 讨论
膀胱肿瘤是泌尿系常见病之一，发病率高、恶心率高、死亡率高。近年来，膀胱肿瘤发病率逐年升高，位居我国男性泌尿系统肿瘤首位[8-10]。约95%膀胱肿瘤来源于膀胱上皮，其余部分来源于间叶组织，其中绝大部分肿瘤性质为恶性，以TCCB为主，只有少数部分性质为良性，IPB即为一种少见良性肿瘤，发病率约占膀胱肿瘤的6%，部分IPB可伴发或转化为TCCB。PUNLMP是一种介于良恶性肿瘤间的尿路上皮肿瘤，具有低度恶性潜能[8]。膀胱恶性肿瘤是一种病因、发病机制复杂的多阶段、多步骤疾病，临床治疗效果较差，其发病机制的研究则成为膀胱肿瘤治疗的关键。
RON为MET原癌基因之一，属酪氨酸激酶受体，亦是一种癌蛋白，其在人体上皮性肿瘤中研究较多，发现RON在皮肤、大肠、乳腺、胃、卵巢肿瘤中表达水平高，显示RON与上皮性肿瘤发生发展可能存在一定的关系[11，12]。然而，目前RON在膀胱肿瘤中研究较少。在本研究中，RON mRNA在膀胱肿瘤组织及正常膀胱组织中均可表达，而在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于正常对照组（P<0.05），说明RON可能在肿瘤早期发挥一定作用。而其在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量虽略有差异，但无统计学意义（P>0.05），我们推测RON可能并未表达在IPB细胞膜上，进而未激活致癌作用。此外，本研究中RON mRNA表达水平随TCCB病理分级和临床分期升高而升高，其与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，说明RON表达水平可能与TCCB浸润能力及分化程度存在一定联系，与Cheng等[13]研究结论相符。
EphA2亦是一种受体酪氨酸激酶，可参与细胞生长调节、血管形成、神经传导、细胞迁移、细胞生存等生物学行为，可低水平表达于人体正常上皮细胞中[14]。在前列腺癌、乳腺癌等研究中发现EphA2处于高表达状态且可促进肿瘤恶性发展[15]。EphA2在膀胱肿瘤中的研究亦较少。本研究中，EphA2 mRNA在膀胱肿瘤组织及正常膀胱组织中均可表达，而在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于正常对照组（P<0.05），说明EphA2可能在肿瘤早期发挥一定作用。EphA2 mRNA在IPB中高表达水平与TCCB、PUNLMP中表达水平差异不明显（P>0.05），EphA2 mRNA表达水平随TCCB病理分级和临床分期升高而升高，其与TCCB病理分级及临床分期呈正相关，说明EphA2表达水平可能与TCCB浸润能力及分化程度存在一定联系，其高表达可能会促进IPB恶性发展，结果与Pratt等[15]研究结论相符。
综上所述，RON及EphA2可高表达于膀胱肿瘤组织中，在TCCB中其表达水平与病理分级及临床分期呈正相关性，两者可能与TCCB的发生发展具有一定关系，亦可能促进肿瘤性发展。今后应继续加强RON及EphA2传导及调控网络的研究，为膀胱肿瘤发生发展研究更多有意义的靶点，为膀胱肿瘤的防治措施提供新的突破可能。
[参考文献]
[1] 张思维，马建辉，李鸣，等. 中国部分市县膀胱癌发病趋势比较研究[J]. 中华泌尿外科杂志，2009，30（10）：673-676.
[2] Liu HS，Hsu PY，Lai MD，et al. An unusual function of RON receptor tyrosine kinase as a transcriptional regulator in cooperation with EGFR in human cancer cells[J].Carcinogenesis，2010，31（8）：1456-1464.
[3] Camp ER，Liu W，Fan F，et al. Ron，a tyrosine kinase receptor involved in tumor progression and metastasis[J]. Ann Surg Oncol，2005，12（4）：273-281.
[4] 冯瑞，李中兴，沈斌，等. SYK和CA125在绿激光治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤中的临床意义[J]. 宁夏医科大学学报，2014，36（7）：786-789.
[5] Bardella C，Costa B，Maggiora P，et al. Truncated RON tyrosine kinase drives tumor coll progression and abrogates cell adhesion through eeadherin transcriptional repression[J].Cancer Res，2004，64（15）：5154-5161. [6] 郭飞，陈玉华，刘永霞，等. 受体酪氨酸激酶基因及其变异体在膀胱肿瘤组织中的表达及意义[J]. 中华检验医学杂志，2011，34（9）：1026-1027.
[7] 郭飞. 受体酪氨酸激酶基因及其变异体在膀胱肿瘤组织中的表达及意义[D]. 温州医学院，2011.
[8] 张正潮. 成纤维细胞生长因子受体3与膀胱肿瘤治疗的研究进展[J]. 国际泌尿系统杂志，2014，34（3）：406-409.
[9] 李春生. Mta-1与Ezrin在膀胱移行细胞癌组织中的表达及相关性[J]. 中国现代医生，2011，48（28）：4-5.
[10] 张平，董自强，毛峥，等. 膀胱肿瘤中EphA2 mRNA的表达及其生物学行为关系研究[J]. 现代泌尿生殖肿瘤杂志，2010，2（1）：38-41.
[11] 王金清，赵玉斌，张少华，等. EphA2、EphrinA 1在膀胱癌组织中的表达及其临床意义[J]. 中国医师进修杂志，2010，33（35）：56-57.
[12] 李清，杨金瑞，李解方，等. EphA 2在膀胱移行细胞癌中的表达及其意义[J]. 医学临床研究，2014，31（1）：1321-1322.
[13] Cheng HL，Lin HS，Lin YJ，et al. Co-expression of RON and MET is a prognostic indicator for patients with transitional-cell carcinoma of the bladder[J]. Br J Cancer，2005， 92（10）：1906-1914.
[14] 杜义恒. 脑源性神经营养因子及酪氨酸激酶受体B可能成为治疗膀胱肿瘤的新靶点[J]. 现代泌尿外科杂志，2014，19（8）：555-558.
[15] Pratt RL，Kinch MS. Ligand binding up-regulates EphA2 messenger RNA through the mitogen-activated protein/ex-tracellular signal-regulated kinase pathway[J]. Mol Cancer Res，2003，l（14）：1070-1076.
（收稿日期：2015-01-26）