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摘 要 1例确诊为隐球菌脑炎的患者，应用小剂量国产两性霉素B脂质体[1.5 mg/（kg·d）]联合鞘内注射两性霉素B治疗，达到完全缓解的疗效。治疗过程中观察到的主要不良反应为低血钾、血肌酐和尿素氮升高。提示国产两性霉素B脂质体治疗侵袭性真菌病疗效好，不良反应少，患者耐受性良好。
关键词 隐球菌脑炎 国产两性霉素B脂质体 鞘内注射
中图分类号：R978.5； R519.4 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2015）23-0039-03
One case reports on domestic liposomal amphotericin B combined with intrathecal
injection of amphotericin B in the treatment of Cryptococcus encephalitis*
WANG Minghua**， YAN Mingming， SUN Peinan， ZHANG Liang， WU Zhuo， ZHAO Hui， ZHONG Mingkang***
（Department of Clinical Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT A case of patient with Cryptococcus encephalitis achieved clinical complete remission after she received a therapy of the intravenous injection of low dose of domestic liposomal amphotericin B [1.5 mg/（kg·d）] combined with the intrathecal injection of amphotericin B. The main adverse reactions observed during the treatment were hypokalemia and the increase of both creatinine and blood urea nitrogen levels. This therapy showed a good efficacy， relatively less adverse reactions and better tolerability of patient when applied in the treatment of invasive fungal disease.
KEY WORDS Cryptococcus encephalitis； liposomal amphotericin B； intrathecal injection
近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素的广泛应用及器官移植、静脉营养、中心静脉导管技术的开展，严重疾病如恶性肿瘤、糖尿病、严重创伤、腹部复杂手术、胰腺炎、急性肾功能衰竭患者的增多，侵袭性真菌病的发病率有逐年升高的趋势[1-2]。本文报道国产两性霉素B脂质体（锋克松）联合鞘内注射两性霉素B治疗一例隐球菌脑炎患者的临床疗效，旨在探讨其疗效及其不良反应。
1 病例资料
患者女，65岁，患有类风湿性关节炎，口服甲泼尼龙12 mg，qd。因无明显诱因下出现头痛伴反复发热于2013年4月10日入院。人院后行腰椎穿刺，脑脊液墨汁染色见隐球菌，脑脊液乳胶凝集实验阳性，滴度>1∶1 280，脑脊液生化：蛋白1 309 mg/L，糖1.1 mmol/L，氯105 mmol/L；脑脊液常规：可见隐球菌；白细胞68×106/L，红细胞未检出。明确诊断为隐球菌脑炎，予以静脉滴注氟康唑（0.4 g，qd）治疗3 d，效果欠佳，给予两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶抗感染治疗，并予两性霉素B鞘内注射，至4月22日复查腰穿，脑脊液白细胞14×106/L，糖2.2 mmol/L，氯122 mmol/L，蛋白977 mg/L。
2 给药方法
临床治疗方案为首日给予两性霉素B脂质体注射剂（上海新亚药业，商品名：锋克松，10 mg/瓶，批号：130204）10 mg，次日给予20 mg，第三日给予40 mg，第四日剂量增加至70 mg，并以此剂量维持治疗，同时联合口服5-氟胞嘧啶（1.5 g，qid）抗感染治疗，鞘内注射两性霉素B 0.5 mg（上海新亚药业，批号：121002）、地塞米松1 mg，给药方法为在8 ml生理盐水中加入两性霉素B 0.5 mg、地塞米松1 mg，配制完成后予缓慢鞘内注射，约20 min注射完成。患者用药5 d后因胃肠道副反应停用5-氟胞嘧啶，至两性霉素B脂质体静脉累积剂量达1 570 mg，两性霉素B鞘内注射累积剂量达4 mg后停药，改为口服氟康唑500 mg/d维持治疗，患者病情平稳，出院维持治疗，定期随访。
两性霉素B最常见的不良反应是急性输液反应畏寒、发热。为预防两性霉素B脂质体不良反应，采取如下措施：①取规格为10 mg/瓶的两性霉素B脂质体，按照医嘱中规定的用药剂量将其加入至浓度为5%的葡萄糖注射液500 ml中；②静脉给予两性霉素B脂质体的同时给予糖皮质激素（地塞米松）1 mg预防性用药，以防两性霉素B脂质体急性输液反应的发生；③在两性霉素B脂质体静脉滴注时，应将输液瓶及输液管用黑色的布套进行遮挡，或就地取材用双层黑塑料膜进行遮挡，以免使药液的效价降低或失效；④静脉滴注的速度应控制在20～30滴/min。
3 疗效
采用两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶，同时鞘内注射两性霉素B治疗，患者症状完全缓解，至2013年5月4日，两性霉素B脂质体静脉累积剂量达1 570 mg，两性霉素B鞘内注射累积剂量达4 mg后停药，患者体温恢复正常，未再出现头痛、发热症状，后改为口服氟康唑500 mg/d维持治疗，出院后一直口服氟康唑治疗，后定期回医院随访。2013年12月2日患者为复查相关指标再次住院，脑脊液检查示脑脊液常规、生化未见明显异常。2014年3月6日行腰椎穿刺术，脑脊液常规、生化未见明显异常（表1），病情稳定出院。 4 不良反应
给药期间，密切监测患者的体温、脉搏、呼吸、血压变化，治疗过程中严密随访血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、心电图变化，记录药物不良反应，积极对症处理。患者用药期间未出现寒战、发热、头痛、心律失常等。但是，治疗过程中患者曾出现低血钾，其血钾一度降低至2.5 mmol/L（正常值：3.5～5.5 mmol/L），后静脉给予谷氨酸钾补充血钾，10 d后，血钾达到3.4 mmol/L；血肌酐和尿素氮也曾升高至162 μmol/L（正常值：50～130 μmol/L）和16.9 mmol/L（正常值：2.5～7.0 mmol/L），停用两性霉素B脂质体和两性霉素B两周后尿素氮、肌酐均恢复正常。
5 讨论
经验性抗真菌治疗药物的选择取决于可能的真菌病原菌、药物毒性及费用。过去几十年中，有关抗真菌药物的研究取得了相当的进展，数种针对侵袭性真菌病的新药和治疗策略已进入临床，包括氟康唑、两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等[3]。30多年来，两性霉素B一直是标准的经验性治疗的选择，在美国，伏立康唑和两性霉素B是唯一获批的侵袭性曲霉菌病——隐球菌脑炎的首选药物，但两性霉素B由于其低血钾和肾毒性等不良反应，限制了其应用[2，4]。
两性霉素B脂质体是两性霉素B的一种脂质剂型，两性霉素B和脂质体按1∶7的摩尔比混合而成，其抗菌机制与两性霉素B相仿。脂质体包裹后增加了对真菌细胞膜内麦角固醇的亲和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力，从而提高了其抗菌活性，对宿主器官的损伤也大为降低，与两性霉素B相比，其肾毒性较低，因而允许有更高的给药剂量，以达到提高疗效的目的[4-5]。
临床应用两性霉素B脂质体的推荐剂量为3～5 mg/（kg·d），报道中最高剂量可用到15 mg/（kg·d），但对于侵袭性真菌病的最佳剂量尚未确定。一些研究表明：较高的两性霉素B脂质体治疗剂量未必能获得更高的治疗有效率，却明显增加患者的药物毒性。欧洲癌症研究和治疗组织进行了一项有关两种剂量的两性霉素B脂质体1 mg/（kg·d）与4 mg/（kg·d）治疗侵袭性曲霉菌病的早期前瞻性随机试验，未发现两剂量组的有效率及存活率存在差异[6]。本例患者临床应用两性霉素B脂质体方案为：首日给予10 mg，次日给予20 mg，第三日给予40 mg，第四日剂量增至70 mg，并以此剂量维持治疗，两性霉素B脂质体静脉累积剂量达到1 570 mg，约1.5 mg/（kg·d），同时，合并应用两性霉素B鞘内注射，加强其对于侵袭性真菌治疗的疗效，且毒副作用及患者治疗费用明显减少。
两性霉素B脂质体致肾损伤临床表现主要是血肌酐和尿素氮升高、烦渴多饮、尿比重下降、尿渗透压升高，严重者出现急性肾功能衰竭、尿失禁等[7]。本例患者在应用两性霉素B脂质体后出现一过性肌酐、尿素氮升高，未做临床处理，停药后恢复。治疗过程中，患者出现低钾血症，血钾一度降低至2.5 mmol/L，后给予谷氨酸钾补充血钾后得到纠正，血钾升至3.4 mmol/L。
总之，作为隐球菌脑炎经验治疗的首选药物，两性霉素B脂质体相对普通的两性霉素B具有较小的毒副作用。但在其应用时，应对患者的耐受性做整体评价，选择合适的治疗剂量；应用过程中，需密切观察患者的症状与体征，及时进行相应化验检查，及早发现不良反应，积极对症支持治疗。
参考文献
[1] Martin GS， Mannino DM， Eaton S， et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J]. N Engl J Med， 2003， 348（16）： 1546-1554.
[2] Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity[J]. J Antimicrob Chemother， 2002， 49（ Suppl 1）： 37-41.
[3] Falagas ME， Ntziora F， Betsi GI， et al. Caspofungin for the treatment of fungal infections： a systematic review of randomized controlled trials[J]. Int J Antimicrob Agents， 2007， 29（2）： 136-143.
[4] Walsh TJ， Finberg RW， Arndt C， et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group[J]. N Engl J Med， 1999， 340（10）： 764-771.
[5] Wingard JR， White MH， Anaissie E， et al. A randomized， double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/ABLC Collaborative Study Group[J]. Clin Infect Dis， 2000， 31（5）： 1155-1163.
[6] De Pauw B， Walsh TJ， Donnelly JP， et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group （EORTC/MSG） Consensus Group[J]. Clin Infect Dis， 2008， 46（12）： 1813-1821.
[7] Luber AD， Maa L， Lam M， et al. Risk factors for amphotericin B-induced nephrotoxicity[J]. J Antimicrob Chemother， 1999， 43（2）： 267-271.
关键词 隐球菌脑炎 国产两性霉素B脂质体 鞘内注射
中图分类号：R978.5； R519.4 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2015）23-0039-03
One case reports on domestic liposomal amphotericin B combined with intrathecal
injection of amphotericin B in the treatment of Cryptococcus encephalitis*
WANG Minghua**， YAN Mingming， SUN Peinan， ZHANG Liang， WU Zhuo， ZHAO Hui， ZHONG Mingkang***
（Department of Clinical Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT A case of patient with Cryptococcus encephalitis achieved clinical complete remission after she received a therapy of the intravenous injection of low dose of domestic liposomal amphotericin B [1.5 mg/（kg·d）] combined with the intrathecal injection of amphotericin B. The main adverse reactions observed during the treatment were hypokalemia and the increase of both creatinine and blood urea nitrogen levels. This therapy showed a good efficacy， relatively less adverse reactions and better tolerability of patient when applied in the treatment of invasive fungal disease.
KEY WORDS Cryptococcus encephalitis； liposomal amphotericin B； intrathecal injection
近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素的广泛应用及器官移植、静脉营养、中心静脉导管技术的开展，严重疾病如恶性肿瘤、糖尿病、严重创伤、腹部复杂手术、胰腺炎、急性肾功能衰竭患者的增多，侵袭性真菌病的发病率有逐年升高的趋势[1-2]。本文报道国产两性霉素B脂质体（锋克松）联合鞘内注射两性霉素B治疗一例隐球菌脑炎患者的临床疗效，旨在探讨其疗效及其不良反应。
1 病例资料
患者女，65岁，患有类风湿性关节炎，口服甲泼尼龙12 mg，qd。因无明显诱因下出现头痛伴反复发热于2013年4月10日入院。人院后行腰椎穿刺，脑脊液墨汁染色见隐球菌，脑脊液乳胶凝集实验阳性，滴度>1∶1 280，脑脊液生化：蛋白1 309 mg/L，糖1.1 mmol/L，氯105 mmol/L；脑脊液常规：可见隐球菌；白细胞68×106/L，红细胞未检出。明确诊断为隐球菌脑炎，予以静脉滴注氟康唑（0.4 g，qd）治疗3 d，效果欠佳，给予两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶抗感染治疗，并予两性霉素B鞘内注射，至4月22日复查腰穿，脑脊液白细胞14×106/L，糖2.2 mmol/L，氯122 mmol/L，蛋白977 mg/L。
2 给药方法
临床治疗方案为首日给予两性霉素B脂质体注射剂（上海新亚药业，商品名：锋克松，10 mg/瓶，批号：130204）10 mg，次日给予20 mg，第三日给予40 mg，第四日剂量增加至70 mg，并以此剂量维持治疗，同时联合口服5-氟胞嘧啶（1.5 g，qid）抗感染治疗，鞘内注射两性霉素B 0.5 mg（上海新亚药业，批号：121002）、地塞米松1 mg，给药方法为在8 ml生理盐水中加入两性霉素B 0.5 mg、地塞米松1 mg，配制完成后予缓慢鞘内注射，约20 min注射完成。患者用药5 d后因胃肠道副反应停用5-氟胞嘧啶，至两性霉素B脂质体静脉累积剂量达1 570 mg，两性霉素B鞘内注射累积剂量达4 mg后停药，改为口服氟康唑500 mg/d维持治疗，患者病情平稳，出院维持治疗，定期随访。
两性霉素B最常见的不良反应是急性输液反应畏寒、发热。为预防两性霉素B脂质体不良反应，采取如下措施：①取规格为10 mg/瓶的两性霉素B脂质体，按照医嘱中规定的用药剂量将其加入至浓度为5%的葡萄糖注射液500 ml中；②静脉给予两性霉素B脂质体的同时给予糖皮质激素（地塞米松）1 mg预防性用药，以防两性霉素B脂质体急性输液反应的发生；③在两性霉素B脂质体静脉滴注时，应将输液瓶及输液管用黑色的布套进行遮挡，或就地取材用双层黑塑料膜进行遮挡，以免使药液的效价降低或失效；④静脉滴注的速度应控制在20～30滴/min。
3 疗效
采用两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶，同时鞘内注射两性霉素B治疗，患者症状完全缓解，至2013年5月4日，两性霉素B脂质体静脉累积剂量达1 570 mg，两性霉素B鞘内注射累积剂量达4 mg后停药，患者体温恢复正常，未再出现头痛、发热症状，后改为口服氟康唑500 mg/d维持治疗，出院后一直口服氟康唑治疗，后定期回医院随访。2013年12月2日患者为复查相关指标再次住院，脑脊液检查示脑脊液常规、生化未见明显异常。2014年3月6日行腰椎穿刺术，脑脊液常规、生化未见明显异常（表1），病情稳定出院。 4 不良反应
给药期间，密切监测患者的体温、脉搏、呼吸、血压变化，治疗过程中严密随访血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、心电图变化，记录药物不良反应，积极对症处理。患者用药期间未出现寒战、发热、头痛、心律失常等。但是，治疗过程中患者曾出现低血钾，其血钾一度降低至2.5 mmol/L（正常值：3.5～5.5 mmol/L），后静脉给予谷氨酸钾补充血钾，10 d后，血钾达到3.4 mmol/L；血肌酐和尿素氮也曾升高至162 μmol/L（正常值：50～130 μmol/L）和16.9 mmol/L（正常值：2.5～7.0 mmol/L），停用两性霉素B脂质体和两性霉素B两周后尿素氮、肌酐均恢复正常。
5 讨论
经验性抗真菌治疗药物的选择取决于可能的真菌病原菌、药物毒性及费用。过去几十年中，有关抗真菌药物的研究取得了相当的进展，数种针对侵袭性真菌病的新药和治疗策略已进入临床，包括氟康唑、两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等[3]。30多年来，两性霉素B一直是标准的经验性治疗的选择，在美国，伏立康唑和两性霉素B是唯一获批的侵袭性曲霉菌病——隐球菌脑炎的首选药物，但两性霉素B由于其低血钾和肾毒性等不良反应，限制了其应用[2，4]。
两性霉素B脂质体是两性霉素B的一种脂质剂型，两性霉素B和脂质体按1∶7的摩尔比混合而成，其抗菌机制与两性霉素B相仿。脂质体包裹后增加了对真菌细胞膜内麦角固醇的亲和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力，从而提高了其抗菌活性，对宿主器官的损伤也大为降低，与两性霉素B相比，其肾毒性较低，因而允许有更高的给药剂量，以达到提高疗效的目的[4-5]。
临床应用两性霉素B脂质体的推荐剂量为3～5 mg/（kg·d），报道中最高剂量可用到15 mg/（kg·d），但对于侵袭性真菌病的最佳剂量尚未确定。一些研究表明：较高的两性霉素B脂质体治疗剂量未必能获得更高的治疗有效率，却明显增加患者的药物毒性。欧洲癌症研究和治疗组织进行了一项有关两种剂量的两性霉素B脂质体1 mg/（kg·d）与4 mg/（kg·d）治疗侵袭性曲霉菌病的早期前瞻性随机试验，未发现两剂量组的有效率及存活率存在差异[6]。本例患者临床应用两性霉素B脂质体方案为：首日给予10 mg，次日给予20 mg，第三日给予40 mg，第四日剂量增至70 mg，并以此剂量维持治疗，两性霉素B脂质体静脉累积剂量达到1 570 mg，约1.5 mg/（kg·d），同时，合并应用两性霉素B鞘内注射，加强其对于侵袭性真菌治疗的疗效，且毒副作用及患者治疗费用明显减少。
两性霉素B脂质体致肾损伤临床表现主要是血肌酐和尿素氮升高、烦渴多饮、尿比重下降、尿渗透压升高，严重者出现急性肾功能衰竭、尿失禁等[7]。本例患者在应用两性霉素B脂质体后出现一过性肌酐、尿素氮升高，未做临床处理，停药后恢复。治疗过程中，患者出现低钾血症，血钾一度降低至2.5 mmol/L，后给予谷氨酸钾补充血钾后得到纠正，血钾升至3.4 mmol/L。
总之，作为隐球菌脑炎经验治疗的首选药物，两性霉素B脂质体相对普通的两性霉素B具有较小的毒副作用。但在其应用时，应对患者的耐受性做整体评价，选择合适的治疗剂量；应用过程中，需密切观察患者的症状与体征，及时进行相应化验检查，及早发现不良反应，积极对症支持治疗。
参考文献
[1] Martin GS， Mannino DM， Eaton S， et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J]. N Engl J Med， 2003， 348（16）： 1546-1554.
[2] Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity[J]. J Antimicrob Chemother， 2002， 49（ Suppl 1）： 37-41.
[3] Falagas ME， Ntziora F， Betsi GI， et al. Caspofungin for the treatment of fungal infections： a systematic review of randomized controlled trials[J]. Int J Antimicrob Agents， 2007， 29（2）： 136-143.
[4] Walsh TJ， Finberg RW， Arndt C， et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group[J]. N Engl J Med， 1999， 340（10）： 764-771.
[5] Wingard JR， White MH， Anaissie E， et al. A randomized， double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/ABLC Collaborative Study Group[J]. Clin Infect Dis， 2000， 31（5）： 1155-1163.
[6] De Pauw B， Walsh TJ， Donnelly JP， et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group （EORTC/MSG） Consensus Group[J]. Clin Infect Dis， 2008， 46（12）： 1813-1821.
[7] Luber AD， Maa L， Lam M， et al. Risk factors for amphotericin B-induced nephrotoxicity[J]. J Antimicrob Chemother， 1999， 43（2）： 267-271.