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在很多痛风患者的药箱里，都有一种叫非布司他的药，它可以有效降低患者血液中尿酸水平以治疗痛风。但去年年底，美国食品药品管理局（ FDA）发布的一则警示其心血管安全性的公告，让很多风湿科医生及痛风患者有所犹疑。
那么，作为降尿酸的推荐药物，到底该如何客观看待其降尿酸效果与心血管安全性呢？浙江大学医学院附属第二医院风湿科主任吴华香作了解答。
痛风与心血管疾病紧密相关
2017年11月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全性警示公告称，一项安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，抗痛风药非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险。由此，不少医务人员与痛风患者开始担心非布司他的心血管安全性。
在谈论痛风药物的心血管安全性之前，不妨先看看痛风与心血管疾病本身是否存在什么联系。
痛风本身跟心血管疾病关系密切。痛风是体内尿酸沉积在一个或多个关节，并出现急性红肿、剧痛症状的疾病。根据一系列病例数多、随访时间长的研究表明，血尿酸水平和急性心梗、脑卒中，以及所有心血管事件存在一定的相关性，它是一个独立的危险因素。血尿酸水平每升高86微摩尔/升，预测心血管事件的概率就高于总胆固醇升高1.078微摩尔/升或血压升高21.3毫米汞柱所致的心血管事件。
尿酸是心血管事件的独立危险因素。从尿酸与高血压的关系来看，在高血压患者中，高尿酸血症患病率达20%～40%，痛风患者中高血压的患病率有达25%～50%0多个心血管流行病学研究一致证实，血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加1毫克，分升，高血压发病相对危险增加25%。
尿酸也是冠心病死亡的独立危险因素。据美国健康与营养调查结果显示，无论性别，尿酸与全因死亡及冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相关：血尿酸水平每升高1毫克，分升，其心血管死亡风险男性增加9%，女性增加26%。血尿酸水平大于6毫克/分升是冠心病的独立危险因素，血尿酸水平大于7毫克/分升是脑卒中的独立危险因素。同时，高尿酸血症也是急慢性心力衰竭的独立危险因素。
综上所述，痛风与心血管疾病紧密相关，可增加心血管发病风险。
降尿酸的明星药物
如果罗列下痛风药物的治疗史，一目了然。1950年，促尿排泄药物丙磺舒上市，1960年，抑制尿酸合成药物别嘌醇上市，1967年，促尿排泄药物苯溴马隆上市，2008年，欧洲批准非布司他片上市，2009年美国批准非布司他片上市，2013年，中国版的非布司他片上市。
我们体内尿酸由核苷酸经过一系列代谢，最后在黄嘌呤氧化酶作用下生产尿酸，其排泄主要通过肾脏，在这个过程中，很大一部分的尿酸都会被肾小管重新吸收回去。所以，降尿酸药物主要作用于两个靶点，一种是抑制尿酸重吸收，使尿酸的排泄增加，以降低尿酸水平。另一种便是黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌醇和非布司他都属于抑制黄嘌呤氧化酶的药物，让尿酸的合成减少。
正因为都是抑制尿酸合成的药物，且别嘌醇有着数十年的良好治疗经验，所以在谈论非布司他时，往往会将其与别嘌醇相比较。那么，同是被指南推荐的两种明星药物，非布司他和别嘌醇有什么区别呢？
首先两者结构不一样，非布司他是有别于别嘌醇的新型黄嘌呤其次，两者具体作用有所不同，别嘌醇在抑制黄嘌呤氧化酶的同时，还抑制了嘌呤核苷酸磷酸化酶和乳清酸核苷酸脱羧酶（和别嘌醇副作用相关），而非布司他所影响的主要就是黄嘌呤氧化酶。其三，从代谢通路来看，别嘌醇在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，属于单途径排泄，所以，一般肾功能不全的患者需要调整剂量。与之相对应的非布司他，则是在肝脏代谢为非活性产物，大部分从肾脏排泄，但还有一部分从粪便排泄，所以对轻中度肾功能不全者，一般无需调整剂量。
非布司他的心血管安全性到底如何
其实，当时在非布司他上市前做的有效性研究中，美国等国家曾开展过相关的安全性研究。
结果显示，在严重心血管不良事件方面（包括胸痛、冠心病、心肌梗死和房颤），非布司他3个治疗组分别为5例/267例、5例/269例、1例/134例，治疗组和安慰剂、别嘌醇组均有少数病例发生心血管不良事件正是基于这两项研究结果，2009年非布司他上报美国食品药品管理局时，便提示要关注心血管的安全性。
在这两项研究之后，又有另一个研究继续探讨其安全性。该项研究纳入2269名痛风患者，大部分患者有心血管高危因素的或者心血管疾病，其中肾功能损害的有65%，肥胖有64%，高脂血症有42%，高血压有53%，可见这部分患者的心血管危险性是比较高的。这些患者被随机分为非布司他每天40毫克、非布司他每天80毫克和别嘌醇每天300毫克，该研究除了观察血尿酸达标小于6毫克，分升的受试者比例外，还对药物安全性尤其是各种心血管不良事件进行了双盲评审。在为期6个月的观察后发现，非布司他每天40毫克这组没有发生心血管事件，非布司他每天80毫克和别嘌醇每天300毫克两组心血管事件发生率均为0.4%。由此可得出结论：非布司他与别嘌醇的安全性相当，该研究没有证据表明非布司他的心血管风险。
尽管有此铺垫，但是美国食品药品管理局仍然要求继续做心血管安全性针对性研究。其目的就是比较合并心血管疾病的痛风患者，接受非布司他或者别嘌醇治疗的心血管安全性。
所有入组研究的患者都有心血管疾病或者心血管高危因素的，此处的心血管疾病包括心肌梗死、曾经需要住院治疗的不稳定心绞痛、冠脉或者大血管再生术后、卒中、曾经需要住院的一过性脑缺血发作、周围血管病變并合并糖尿病、合并微血管和大血管病变的糖尿病病人，可以说所有患者都是高危的。非布司他没有增加复合心血管事件的发生率，但是增加了心脏相关的死亡和全因死亡的风险。研究结果出来以后，便有了本文开头所提及的美国食品药品管理局发布的安全性警示公告。
据此，美国食品药品管理局建议医务人员在决定是否给患者处方或继续使用非布司他时应考虑心血管安全性信息，这并不意味着需要停用这种药物，只是更强调，对于痛风合并严重心血管疾病的患者，使用非布司他需要慎重，需要严密观察心血管事件。
国内外研究均表明，非布司他的降尿酸效果明显优于别嘌醇，但是由于种族原因，亚洲人群严重过敏反应发生率高于欧美国家人群，有肾功能损害的患者更容易出现严重过敏反应，因此在用药的时候，需要考虑心血管风险，还需要平衡肾脏损害、过敏等风险正在使用该药物的患者，有任何问题或顾虑应该及时向医生咨询。
那么，作为降尿酸的推荐药物，到底该如何客观看待其降尿酸效果与心血管安全性呢？浙江大学医学院附属第二医院风湿科主任吴华香作了解答。
痛风与心血管疾病紧密相关
2017年11月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全性警示公告称，一项安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，抗痛风药非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险。由此，不少医务人员与痛风患者开始担心非布司他的心血管安全性。
在谈论痛风药物的心血管安全性之前，不妨先看看痛风与心血管疾病本身是否存在什么联系。
痛风本身跟心血管疾病关系密切。痛风是体内尿酸沉积在一个或多个关节，并出现急性红肿、剧痛症状的疾病。根据一系列病例数多、随访时间长的研究表明，血尿酸水平和急性心梗、脑卒中，以及所有心血管事件存在一定的相关性，它是一个独立的危险因素。血尿酸水平每升高86微摩尔/升，预测心血管事件的概率就高于总胆固醇升高1.078微摩尔/升或血压升高21.3毫米汞柱所致的心血管事件。
尿酸是心血管事件的独立危险因素。从尿酸与高血压的关系来看，在高血压患者中，高尿酸血症患病率达20%～40%，痛风患者中高血压的患病率有达25%～50%0多个心血管流行病学研究一致证实，血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加1毫克，分升，高血压发病相对危险增加25%。
尿酸也是冠心病死亡的独立危险因素。据美国健康与营养调查结果显示，无论性别，尿酸与全因死亡及冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相关：血尿酸水平每升高1毫克，分升，其心血管死亡风险男性增加9%，女性增加26%。血尿酸水平大于6毫克/分升是冠心病的独立危险因素，血尿酸水平大于7毫克/分升是脑卒中的独立危险因素。同时，高尿酸血症也是急慢性心力衰竭的独立危险因素。
综上所述，痛风与心血管疾病紧密相关，可增加心血管发病风险。
降尿酸的明星药物
如果罗列下痛风药物的治疗史，一目了然。1950年，促尿排泄药物丙磺舒上市，1960年，抑制尿酸合成药物别嘌醇上市，1967年，促尿排泄药物苯溴马隆上市，2008年，欧洲批准非布司他片上市，2009年美国批准非布司他片上市，2013年，中国版的非布司他片上市。
我们体内尿酸由核苷酸经过一系列代谢，最后在黄嘌呤氧化酶作用下生产尿酸，其排泄主要通过肾脏，在这个过程中，很大一部分的尿酸都会被肾小管重新吸收回去。所以，降尿酸药物主要作用于两个靶点，一种是抑制尿酸重吸收，使尿酸的排泄增加，以降低尿酸水平。另一种便是黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌醇和非布司他都属于抑制黄嘌呤氧化酶的药物，让尿酸的合成减少。
正因为都是抑制尿酸合成的药物，且别嘌醇有着数十年的良好治疗经验，所以在谈论非布司他时，往往会将其与别嘌醇相比较。那么，同是被指南推荐的两种明星药物，非布司他和别嘌醇有什么区别呢？
首先两者结构不一样，非布司他是有别于别嘌醇的新型黄嘌呤其次，两者具体作用有所不同，别嘌醇在抑制黄嘌呤氧化酶的同时，还抑制了嘌呤核苷酸磷酸化酶和乳清酸核苷酸脱羧酶（和别嘌醇副作用相关），而非布司他所影响的主要就是黄嘌呤氧化酶。其三，从代谢通路来看，别嘌醇在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，属于单途径排泄，所以，一般肾功能不全的患者需要调整剂量。与之相对应的非布司他，则是在肝脏代谢为非活性产物，大部分从肾脏排泄，但还有一部分从粪便排泄，所以对轻中度肾功能不全者，一般无需调整剂量。
非布司他的心血管安全性到底如何
其实，当时在非布司他上市前做的有效性研究中，美国等国家曾开展过相关的安全性研究。
结果显示，在严重心血管不良事件方面（包括胸痛、冠心病、心肌梗死和房颤），非布司他3个治疗组分别为5例/267例、5例/269例、1例/134例，治疗组和安慰剂、别嘌醇组均有少数病例发生心血管不良事件正是基于这两项研究结果，2009年非布司他上报美国食品药品管理局时，便提示要关注心血管的安全性。
在这两项研究之后，又有另一个研究继续探讨其安全性。该项研究纳入2269名痛风患者，大部分患者有心血管高危因素的或者心血管疾病，其中肾功能损害的有65%，肥胖有64%，高脂血症有42%，高血压有53%，可见这部分患者的心血管危险性是比较高的。这些患者被随机分为非布司他每天40毫克、非布司他每天80毫克和别嘌醇每天300毫克，该研究除了观察血尿酸达标小于6毫克，分升的受试者比例外，还对药物安全性尤其是各种心血管不良事件进行了双盲评审。在为期6个月的观察后发现，非布司他每天40毫克这组没有发生心血管事件，非布司他每天80毫克和别嘌醇每天300毫克两组心血管事件发生率均为0.4%。由此可得出结论：非布司他与别嘌醇的安全性相当，该研究没有证据表明非布司他的心血管风险。
尽管有此铺垫，但是美国食品药品管理局仍然要求继续做心血管安全性针对性研究。其目的就是比较合并心血管疾病的痛风患者，接受非布司他或者别嘌醇治疗的心血管安全性。
所有入组研究的患者都有心血管疾病或者心血管高危因素的，此处的心血管疾病包括心肌梗死、曾经需要住院治疗的不稳定心绞痛、冠脉或者大血管再生术后、卒中、曾经需要住院的一过性脑缺血发作、周围血管病變并合并糖尿病、合并微血管和大血管病变的糖尿病病人，可以说所有患者都是高危的。非布司他没有增加复合心血管事件的发生率，但是增加了心脏相关的死亡和全因死亡的风险。研究结果出来以后，便有了本文开头所提及的美国食品药品管理局发布的安全性警示公告。
据此，美国食品药品管理局建议医务人员在决定是否给患者处方或继续使用非布司他时应考虑心血管安全性信息，这并不意味着需要停用这种药物，只是更强调，对于痛风合并严重心血管疾病的患者，使用非布司他需要慎重，需要严密观察心血管事件。
国内外研究均表明，非布司他的降尿酸效果明显优于别嘌醇，但是由于种族原因，亚洲人群严重过敏反应发生率高于欧美国家人群，有肾功能损害的患者更容易出现严重过敏反应，因此在用药的时候，需要考虑心血管风险，还需要平衡肾脏损害、过敏等风险正在使用该药物的患者，有任何问题或顾虑应该及时向医生咨询。