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[摘要] 手足口病是由多种肠道病毒引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征，而部分重症手足口病患儿可出现多系统损害，极少数病例病情危重可死亡。我院感染科收治1例手足口病出现严重肝功能异常、心肌损伤的患儿，现回顾性分析患儿的诊治经过并进行文献复习，提高对该病合并肝功能异常、心肌损伤的认识及诊治，早期发现重型病例，早期進行干预治疗，以降低病死率。
[关键词] 手足口病；肝功能；心律失常；心肌酶
[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）02-0139-03
Report of one case of hand-foot-and-mouth disease causing severe liver disfunction with myocardial injury and review of the literature
YAN Fei TANG Yongzhi LI Ali ZHU Jiansheng ZENG Wenxin CHEN Huazhong
Department of Infectious Diseases，Taizhou Hospital of Zhejiang Province，Linhai 317000，China
[Abstract] Hand-foot-and-mouth disease （HFMD） is a childhood infectious disease that is principally caused by various enteroviruses. HFMD is characterized by fever， skin eruptions on the hands and feet， and vesicles in the mouth； systemic syndromes and even death that can be fatal occur in some patients. The case of HFMD causing severe liver disfunction and myocardial injury received a child patient in the department of infectious diseases in our hospital. At present， we analyzed the diagnosis process retrospectively， in order to improve the knowledge of HFMD causing severe liver disfunction and myocardial injury. We can detect the severe cases in the early time， then we can carry out early and timely treatment， in order to achieve lower mortality.
[Key words] Hand-foot-and-mouth disease；Liver function；Arrhythmia；Myocardial enzyme
手足口病（hand-foot-and-mouth disease， HFMD） 是由多种肠道病毒引起的急性传染病，具有传播迅速、传染性强等特点，引起该病的肠道病毒约有 20 种，其中以柯萨奇病毒 A 组 16 型（CoxA16）、肠道病毒 71 型（Enterovirus 71， EV71）为最常见病原体[1]，多发生于学龄前儿童，特别是5岁以下儿童。手足口病以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征，大部分轻症患者可在3～5 d 左右自愈，而部分重症手足口病患儿可出现脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎、肺水肿、心衰等，病情凶险，极少数病例病情危重，可致死亡[2-5]，但手足口病引起严重肝功能异常、窦性心律不齐鲜有报道。本文诊治1例手足口病引起肝功能严重异常及心律失常患儿，并结合相关文献进行复习，现报道如下。
1 临床资料
患儿男，1岁。主因“皮疹2 d”于2016年9月18日入院。患儿2 d前出现手、足、臀红色皮疹，口腔内散在疱疹及溃疡，伴食欲减退，无发热畏寒、无嗜睡易惊、无恶心呕吐等，遂至当地医院住院，患儿于手足口病流行季节发病，有手足口病接触史。诊为“手足口病，肝功能不全”，予“炎琥宁针”等治疗后无好转，遂来我院。入院时体格检查：T 36.5℃，P 122次/min，R 26次/min，Bp 90/56 mmHg，神志清楚，精神尚可，急性病容，结膜无充血，浅表淋巴结未触及肿大，手、足、臀可见红色斑丘疹，部分呈疱疹，周围有红晕。口咽部可见散在疱疹及溃疡。两肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心率122次/min，心律不齐，未及病理性杂音。腹软，肝、脾肋下未及。颈软，两侧巴氏征阴性。辅助检查：2016年9月18日，肝功能ALT 906 U/L、AST 913 U/L，TB 8.6 μmol/L，血常规WBC 8.7×109/L、N 45%，CRP 2.3 mg/L，心肌酶CK-MB 35 U/L、LDH 805 U/L。心电图示：窦性心动过速伴不齐，房性早搏（部分房早未下传？）。入院诊断：手足口病、肝功能不全、窦性心律失常。
入院后予利巴韦林针抗病毒，复方甘草酸苷针、肝苏颗粒护肝降酶，补液等治疗。入院后查：肝功能 心肌酶同工酶：丙氨酸氨基转移酶（ALT）1173 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）803 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28 U/L，白蛋白40.1 g/L，总胆红素6.4 μmol/L；凝血功能常规：凝血酶原时间 15.6 s，国际标准化比值 1.24；血常规：白细胞7.1×109/L，红细胞计数 4.21×1012/L，血红蛋白 117 g/L，血小板222×109/L；乳酸脱氢酶324 U/L，乳酸脱氢同工酶165 U/L，肌酸激酶112 U/L；手足口病病毒检测、铜蓝蛋白、超敏C-反应蛋白、总IgE、TORCH系列、乙肝三系、EBV抗体、柯萨奇病毒抗体、腺病毒抗体、抗核抗体、肝抗原谱、肌钙蛋白Ⅰ、便常规、脑电图未见明显异常；腹部（肝胆胰脾）B超 心超：LVEF 65%，心内结构未见明显异常，肝胆脾胰未见明显异常。入院后复查肝功能提示转氨酶较前升高，凝血酶原时间轻度延长，乳酸脱氢酶较前下降，予加用还原性谷胱甘肽针联合复方甘草酸苷针、肝素颗粒护肝降酶，磷酸肌酸钠针营养心肌。1周后复查肝功能：丙氨酸氨基转移酶 153 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 37 U/L，肌酸激酶同工酶25 U/L，乳酸脱氢同工酶157 U/L；凝血功能正常。心脏听诊心律齐，肝功能较前明显恢复，病情好转出院。 2 讨论
HFMD是由肠道病毒感染引起的口腔炎和手足臀部皮疹为主要表现的婴幼儿传染病，引起该病的肠道病毒约有 20 种，其中以柯萨奇病毒 A 组 16 型（CoxA16）、肠道病毒 71 型（Enterovirus 71， EV71）为最常见病原体[6]，大部分轻症患者可在3～5 d左右自愈，而部分重症手足口病患儿可累及多个系统，病情凶险，极少数病例病情危重，可致死亡。此例手足口病病例病毒检测EV71、CA16、其他肠道病毒通用型检测为阴性，但患儿在手足口病流行季节发病，有手足口病接触史，手、足、臀红色皮疹，口腔内散在疱疹及溃疡，食欲减退，根据以上流行病学、临床表现、体征诊断为手足口病。有多个地区手足口病患儿病原学分析显示肠道病毒的总阳性率在70%～80%之间，主要病原为CA16、EV71，仍然存在肠道病毒检测阴性的手足口病患儿[7，8]。该例患儿丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高明显，肝功能严重异常，有研究显示婴幼儿肝功能异常，病毒感染是主要病因之一，包括巨细胞病毒、肝炎病毒（甲型、乙型和丙型肝炎病毒）、EB病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒等[9]。重症手足口病患儿不仅存在免疫功能（包括体液免疫和细胞免疫）紊乱，且病变已经累及神经系统，部分重症患儿的肝脏及心脏功能也受到一定的影响[4， 10-12]。通过分析重症HFMD患儿肝酶谱，发现存在不同的肝损害，已有研究表明受损肝脏易出现肝酶谱异常[13]，且发病早期即可增高，较病毒性脑炎，肺水肿出现早。现在手足口病发病率较之前升高，重症患儿也逐渐增加，但目前仍没有有效可靠的指标来判断。现在有许多研究通过多个指标的联合检测用来预测病情严重程度[14，15]。Han FX等[14]将300例手足口病患儿分为轻症组及重症组，通过研究ALT、AST、ALP、hs-CRP独立预测病情及联合预测病情的价值，研究发现重症组手足口病患儿肝功能指标及CRP指标较轻症组明显升高，但是这些指标单独预测病情的敏感性及特异性均较低，然而通过联合预测明显提高了对病情判断的敏感性和特异性，因此hs-CRP和肝功能指标在手足口病诊断，特别是重症患者的诊断中起重要作用，可能成为重症手足口病患儿早期诊断的指标。Li W等[15]通过分析发现呼吸频率、年龄、血糖、丙氨酸氨基转移酶、血氯、白细胞等指标与病情严重相关，同时进行不同指标组合分析，血糖>8.3 mmol/L、血氯<98 mmol/L联合呼吸频率>26次/min相关性最高，其次是丙氨酸氨基转移酶>40 U/L、淋巴细胞比例>40%、呼吸频率>26次/min、年龄<4岁。这些研究均发现手足口病可引起肝功能异常，且与病情严重程度相关。肝脏受损可能系病毒及其毒素进入血液循环形成病毒血症，病毒侵入肝细胞进行增殖，直接损害肝细胞，或者与由于毒素作用引起相关免疫反应导致肝细胞病变有关。
该患儿肝功能异常较一般患儿转氨酶升高明显，因患儿的肝脏损伤的早期临床表现不易发现，因此对HFMD患儿特别是重症手足口病患儿应早期常规检测肝脏酶谱，及时了解患儿的肝脏损伤情况。同时该患儿乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶升高，心电图提示窦性心动过速伴不齐，房性早搏，心功能异常。多个研究分析发现手足口病患儿出现心肌酶谱异常[12，16-18]。重症手足口病患儿易合并心肌炎，且因心肌炎死亡[19，20]。游振涛等[16]通过对比普通型和重型手足口病患儿心电图表现，发现重症HFMD患儿心电图表现出T波倒置、左前分支阻滞、右束支阻滞时及不定型室内束支阻滞，存在心电图异常表现。CK-MB是心肌特异性同工酶，大量存在于心肌细胞中，用来判断心肌损害具有较高灵敏性，临床常用于辅助诊断心肌炎并判断病情轻重[21]。Xiong XY等[22]发现22例手足口病休克患儿中13例有不同程度的心肌损伤或明显的心电图改变，死亡5例则表现更突出，且在死亡病例中升高更明显，大部分于未临床干预之前即存在心肌损害，部分病例血脑钠肽明显增高，说明心肌损害在一定阶段一定程度可能参与了循环衰竭的发生发展过程，影响预后，但通过血管活性药物、液体复苏、血液净化、脱水等治疗，17例存活，5例死亡，因此通过早期、合理的循环支持治疗减少心肌损伤重症患儿的死亡率很重要。陈韬等[17]研究发现心肌酶的异常主要在部分重型HFMD患儿中，心肌酶升高以AST升高为主，同时伴有ALT、LDH及CK升高，但升高的程度较轻，危重型HFMD患儿心肌酶损害明显，半数患儿心电图检查出现窦性心律不齐、各种期前收縮及传导阻滞等心律紊乱，少部分出现窦性心动过缓，但各种期前收缩及传导阻滞窦性心动过缓均见于手足口病合并脑炎的重型患儿，经治疗病情好转后心肌酶、心电图可恢复正常，这些结果表明患儿的心肌酶异常和心律失常与病情严重程度有一定关系。该患儿心肌酶谱异常伴心电图异常，经过抗病毒、营养心肌等治疗后，心肌酶、心律失常恢复正常，说明心肌损伤经及时干预治疗可恢复正常。
手足口病发病率逐渐增加，重症患儿患病率也较前增多，并存在生命危险，所以发现早期预测重症病例的指标可以减少死亡率。这些研究结果为临床判断HFMD患儿病情的轻重提供了一定的依据，早期发现重型病例，早期进行干预治疗，以达到降低病死率的目的。
[参考文献]
[1] Oliveira DB，Campos RK，Soares MS，et al. Outbreak of herpangina in the Brazilian Amazon in 2009 caused by enterovirus B[J]. Arch Virol，2014，159（5）：1155-1157.
[2] 吕云香，林咏梅. 心肌酶谱、C-反应蛋白、血糖和乳酸检测对小儿手足口病早期诊断的意义[J]. 中国实用医药，2014，9（4）：51-52.
[3] Dang S，Gao N，Li Y，et al. Dominant CD4-dependent RNA-dependent RNA polymerase-specific T-cell responses in children acutely infected with human enterovirus 71 and healthy adult controls[J]. Immunology. 2014，142（1）：89-100.
[关键词] 手足口病；肝功能；心律失常；心肌酶
[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）02-0139-03
Report of one case of hand-foot-and-mouth disease causing severe liver disfunction with myocardial injury and review of the literature
YAN Fei TANG Yongzhi LI Ali ZHU Jiansheng ZENG Wenxin CHEN Huazhong
Department of Infectious Diseases，Taizhou Hospital of Zhejiang Province，Linhai 317000，China
[Abstract] Hand-foot-and-mouth disease （HFMD） is a childhood infectious disease that is principally caused by various enteroviruses. HFMD is characterized by fever， skin eruptions on the hands and feet， and vesicles in the mouth； systemic syndromes and even death that can be fatal occur in some patients. The case of HFMD causing severe liver disfunction and myocardial injury received a child patient in the department of infectious diseases in our hospital. At present， we analyzed the diagnosis process retrospectively， in order to improve the knowledge of HFMD causing severe liver disfunction and myocardial injury. We can detect the severe cases in the early time， then we can carry out early and timely treatment， in order to achieve lower mortality.
[Key words] Hand-foot-and-mouth disease；Liver function；Arrhythmia；Myocardial enzyme
手足口病（hand-foot-and-mouth disease， HFMD） 是由多种肠道病毒引起的急性传染病，具有传播迅速、传染性强等特点，引起该病的肠道病毒约有 20 种，其中以柯萨奇病毒 A 组 16 型（CoxA16）、肠道病毒 71 型（Enterovirus 71， EV71）为最常见病原体[1]，多发生于学龄前儿童，特别是5岁以下儿童。手足口病以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征，大部分轻症患者可在3～5 d 左右自愈，而部分重症手足口病患儿可出现脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎、肺水肿、心衰等，病情凶险，极少数病例病情危重，可致死亡[2-5]，但手足口病引起严重肝功能异常、窦性心律不齐鲜有报道。本文诊治1例手足口病引起肝功能严重异常及心律失常患儿，并结合相关文献进行复习，现报道如下。
1 临床资料
患儿男，1岁。主因“皮疹2 d”于2016年9月18日入院。患儿2 d前出现手、足、臀红色皮疹，口腔内散在疱疹及溃疡，伴食欲减退，无发热畏寒、无嗜睡易惊、无恶心呕吐等，遂至当地医院住院，患儿于手足口病流行季节发病，有手足口病接触史。诊为“手足口病，肝功能不全”，予“炎琥宁针”等治疗后无好转，遂来我院。入院时体格检查：T 36.5℃，P 122次/min，R 26次/min，Bp 90/56 mmHg，神志清楚，精神尚可，急性病容，结膜无充血，浅表淋巴结未触及肿大，手、足、臀可见红色斑丘疹，部分呈疱疹，周围有红晕。口咽部可见散在疱疹及溃疡。两肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心率122次/min，心律不齐，未及病理性杂音。腹软，肝、脾肋下未及。颈软，两侧巴氏征阴性。辅助检查：2016年9月18日，肝功能ALT 906 U/L、AST 913 U/L，TB 8.6 μmol/L，血常规WBC 8.7×109/L、N 45%，CRP 2.3 mg/L，心肌酶CK-MB 35 U/L、LDH 805 U/L。心电图示：窦性心动过速伴不齐，房性早搏（部分房早未下传？）。入院诊断：手足口病、肝功能不全、窦性心律失常。
入院后予利巴韦林针抗病毒，复方甘草酸苷针、肝苏颗粒护肝降酶，补液等治疗。入院后查：肝功能 心肌酶同工酶：丙氨酸氨基转移酶（ALT）1173 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）803 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28 U/L，白蛋白40.1 g/L，总胆红素6.4 μmol/L；凝血功能常规：凝血酶原时间 15.6 s，国际标准化比值 1.24；血常规：白细胞7.1×109/L，红细胞计数 4.21×1012/L，血红蛋白 117 g/L，血小板222×109/L；乳酸脱氢酶324 U/L，乳酸脱氢同工酶165 U/L，肌酸激酶112 U/L；手足口病病毒检测、铜蓝蛋白、超敏C-反应蛋白、总IgE、TORCH系列、乙肝三系、EBV抗体、柯萨奇病毒抗体、腺病毒抗体、抗核抗体、肝抗原谱、肌钙蛋白Ⅰ、便常规、脑电图未见明显异常；腹部（肝胆胰脾）B超 心超：LVEF 65%，心内结构未见明显异常，肝胆脾胰未见明显异常。入院后复查肝功能提示转氨酶较前升高，凝血酶原时间轻度延长，乳酸脱氢酶较前下降，予加用还原性谷胱甘肽针联合复方甘草酸苷针、肝素颗粒护肝降酶，磷酸肌酸钠针营养心肌。1周后复查肝功能：丙氨酸氨基转移酶 153 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 37 U/L，肌酸激酶同工酶25 U/L，乳酸脱氢同工酶157 U/L；凝血功能正常。心脏听诊心律齐，肝功能较前明显恢复，病情好转出院。 2 讨论
HFMD是由肠道病毒感染引起的口腔炎和手足臀部皮疹为主要表现的婴幼儿传染病，引起该病的肠道病毒约有 20 种，其中以柯萨奇病毒 A 组 16 型（CoxA16）、肠道病毒 71 型（Enterovirus 71， EV71）为最常见病原体[6]，大部分轻症患者可在3～5 d左右自愈，而部分重症手足口病患儿可累及多个系统，病情凶险，极少数病例病情危重，可致死亡。此例手足口病病例病毒检测EV71、CA16、其他肠道病毒通用型检测为阴性，但患儿在手足口病流行季节发病，有手足口病接触史，手、足、臀红色皮疹，口腔内散在疱疹及溃疡，食欲减退，根据以上流行病学、临床表现、体征诊断为手足口病。有多个地区手足口病患儿病原学分析显示肠道病毒的总阳性率在70%～80%之间，主要病原为CA16、EV71，仍然存在肠道病毒检测阴性的手足口病患儿[7，8]。该例患儿丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高明显，肝功能严重异常，有研究显示婴幼儿肝功能异常，病毒感染是主要病因之一，包括巨细胞病毒、肝炎病毒（甲型、乙型和丙型肝炎病毒）、EB病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒等[9]。重症手足口病患儿不仅存在免疫功能（包括体液免疫和细胞免疫）紊乱，且病变已经累及神经系统，部分重症患儿的肝脏及心脏功能也受到一定的影响[4， 10-12]。通过分析重症HFMD患儿肝酶谱，发现存在不同的肝损害，已有研究表明受损肝脏易出现肝酶谱异常[13]，且发病早期即可增高，较病毒性脑炎，肺水肿出现早。现在手足口病发病率较之前升高，重症患儿也逐渐增加，但目前仍没有有效可靠的指标来判断。现在有许多研究通过多个指标的联合检测用来预测病情严重程度[14，15]。Han FX等[14]将300例手足口病患儿分为轻症组及重症组，通过研究ALT、AST、ALP、hs-CRP独立预测病情及联合预测病情的价值，研究发现重症组手足口病患儿肝功能指标及CRP指标较轻症组明显升高，但是这些指标单独预测病情的敏感性及特异性均较低，然而通过联合预测明显提高了对病情判断的敏感性和特异性，因此hs-CRP和肝功能指标在手足口病诊断，特别是重症患者的诊断中起重要作用，可能成为重症手足口病患儿早期诊断的指标。Li W等[15]通过分析发现呼吸频率、年龄、血糖、丙氨酸氨基转移酶、血氯、白细胞等指标与病情严重相关，同时进行不同指标组合分析，血糖>8.3 mmol/L、血氯<98 mmol/L联合呼吸频率>26次/min相关性最高，其次是丙氨酸氨基转移酶>40 U/L、淋巴细胞比例>40%、呼吸频率>26次/min、年龄<4岁。这些研究均发现手足口病可引起肝功能异常，且与病情严重程度相关。肝脏受损可能系病毒及其毒素进入血液循环形成病毒血症，病毒侵入肝细胞进行增殖，直接损害肝细胞，或者与由于毒素作用引起相关免疫反应导致肝细胞病变有关。
该患儿肝功能异常较一般患儿转氨酶升高明显，因患儿的肝脏损伤的早期临床表现不易发现，因此对HFMD患儿特别是重症手足口病患儿应早期常规检测肝脏酶谱，及时了解患儿的肝脏损伤情况。同时该患儿乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶升高，心电图提示窦性心动过速伴不齐，房性早搏，心功能异常。多个研究分析发现手足口病患儿出现心肌酶谱异常[12，16-18]。重症手足口病患儿易合并心肌炎，且因心肌炎死亡[19，20]。游振涛等[16]通过对比普通型和重型手足口病患儿心电图表现，发现重症HFMD患儿心电图表现出T波倒置、左前分支阻滞、右束支阻滞时及不定型室内束支阻滞，存在心电图异常表现。CK-MB是心肌特异性同工酶，大量存在于心肌细胞中，用来判断心肌损害具有较高灵敏性，临床常用于辅助诊断心肌炎并判断病情轻重[21]。Xiong XY等[22]发现22例手足口病休克患儿中13例有不同程度的心肌损伤或明显的心电图改变，死亡5例则表现更突出，且在死亡病例中升高更明显，大部分于未临床干预之前即存在心肌损害，部分病例血脑钠肽明显增高，说明心肌损害在一定阶段一定程度可能参与了循环衰竭的发生发展过程，影响预后，但通过血管活性药物、液体复苏、血液净化、脱水等治疗，17例存活，5例死亡，因此通过早期、合理的循环支持治疗减少心肌损伤重症患儿的死亡率很重要。陈韬等[17]研究发现心肌酶的异常主要在部分重型HFMD患儿中，心肌酶升高以AST升高为主，同时伴有ALT、LDH及CK升高，但升高的程度较轻，危重型HFMD患儿心肌酶损害明显，半数患儿心电图检查出现窦性心律不齐、各种期前收縮及传导阻滞等心律紊乱，少部分出现窦性心动过缓，但各种期前收缩及传导阻滞窦性心动过缓均见于手足口病合并脑炎的重型患儿，经治疗病情好转后心肌酶、心电图可恢复正常，这些结果表明患儿的心肌酶异常和心律失常与病情严重程度有一定关系。该患儿心肌酶谱异常伴心电图异常，经过抗病毒、营养心肌等治疗后，心肌酶、心律失常恢复正常，说明心肌损伤经及时干预治疗可恢复正常。
手足口病发病率逐渐增加，重症患儿患病率也较前增多，并存在生命危险，所以发现早期预测重症病例的指标可以减少死亡率。这些研究结果为临床判断HFMD患儿病情的轻重提供了一定的依据，早期发现重型病例，早期进行干预治疗，以达到降低病死率的目的。
[参考文献]
[1] Oliveira DB，Campos RK，Soares MS，et al. Outbreak of herpangina in the Brazilian Amazon in 2009 caused by enterovirus B[J]. Arch Virol，2014，159（5）：1155-1157.
[2] 吕云香，林咏梅. 心肌酶谱、C-反应蛋白、血糖和乳酸检测对小儿手足口病早期诊断的意义[J]. 中国实用医药，2014，9（4）：51-52.
[3] Dang S，Gao N，Li Y，et al. Dominant CD4-dependent RNA-dependent RNA polymerase-specific T-cell responses in children acutely infected with human enterovirus 71 and healthy adult controls[J]. Immunology. 2014，142（1）：89-100.