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摘 要：目的 探讨阿帕替尼单药治疗化疗失败后晚期胃癌的疗效及不良反应。方法 选取泰安市肿瘤防治院2018年12月～2019年12月期间收治的68例化疗失败胃癌晚期患者为对象，采用随机数表法分组，分为观察组与对照组，对照组34例常规化疗治疗（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙联合治疗方案），观察组34例阿帕替尼单药治疗，对比治疗有效率以及不良反应。结果 观察组治疗有效率高于对照组，不良反应率低于对照组，差异显著（P<0.05）。结论 通过使用阿帕替尼对化疗失败的胃癌晚期患者进行治疗，疗效显著，安全可靠。
关键词：阿帕替尼;化疗失败;晚期胃癌;不良反应
中图分类号：R735.2 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2021）-7-0003-03
Abstract： Objective To investigate the efficacy and adverse reactions of apatinib as a single agent in the treatment of advanced gastric cancer that has failed chemotherapy. Methods From December 2018 to December 2019 in our hospital， 68 patients with advanced gastric cancer who failed chemotherapy were selected as subjects. They were grouped by random number table and divided into observation group and control group. The control group had 34 conventional chemotherapy treatments（5-fluorouracil） + Oxaliplatin + leucovorin combined treatment program）， 34 cases of apatinib single-drug treatment were observed， and the treatment efficiency and adverse reactions were compared. Results The treatment control rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the adverse reactions were significantly lower than that of the control group. The difference was significant（P<0.05）. Conclusion The use of apatinib to treat patients with advanced gastric cancer who have failed chemotherapy has a significant curative effect and is safe and reliable.
Keywords： apatinib; chemotherapy failure; advanced gastric cancer; adverse reactions
胃癌的發病率占恶性肿瘤发病率的第五位，具有较高的病死率[1-2]。胃癌在早期不易被发现，临床症状表现多变，超过一半的患者在首次就诊之后就已经被确诊为胃癌进展期甚至晚期，在接受手术治疗的患者中仍然有50%左右的患者会出现复发或转移的情况[3-4]。晚期胃癌患者的治疗主要以化疗为主，很多患者在使用紫杉类、氟尿嘧啶类等药物治疗失败之后出现了无药可用的情况，治疗有效率仍然比较低。有研究[5]显示，阿帕替尼在治疗化疗失败的胃癌晚期患者具有比较广泛的应用前景。本文选取医院34例化疗失败的胃癌晚期患者作为研究对象，探讨阿帕替尼单药治疗化疗失败后晚期胃癌的疗效及不良反应观察。现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年12月～2019年12月进入泰安市肿瘤防治院进行治疗的68例化疗失败的胃癌晚期患者作为研究对象，采用随机数表法分组，分为观察组与对照组进行治疗，其中对照组34例，观察组34例。其中对照组男性患者21例，女性患者13例;患者的年龄分布在31～78岁，患者的平均年龄（63.25±10.89）岁;其中高分化腺癌患者2例，中分化腺癌患者11例，低分化腺癌21例。观察组男性患者20例，女性患者14例;患者的年龄分布在32～77岁，患者的平均年龄（64.88±7.92）岁;其中高分化腺癌患者3例，中分化腺癌患者10例，低分化腺癌21例。经过医院伦理委员会批准实施本次研究。对比两组一般资料，差异不显著（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳排标准
纳入标准：①胃癌晚期患者;②均经过化疗治疗并失败者;③对本次研究知情同意患者。
排除标准：①患者患有严重的精神障碍及意识障碍患者;②合并严重心脑血管疾病患者;③中途服用对本次研究存在干扰性药物者。
1.3 方法
对照组治疗方式如下：给予患者5-氟尿嘧啶（生产企业：天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959），静脉注射，按体质量10～20 mg/（kg·d），连续用药7 d为1个疗程，连续用药3个疗程。奥沙利铂（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337），静脉滴注，剂量为85 mg/m2，每2周重复1次，共12个周期（6个月）。亚叶酸钙（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080718），单次剂量为5～15 mg，每隔6～8 h口服1次，连续用药7 d为1个疗程，连续用药3个疗程。 观察组给予患者服用阿帕替尼（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）进行口服治疗，服用500 mg/（次·d），在用餐之后的30 min服用。连续服用28 d作为一个周期，直至疾病出现进展或者患者出现不良反映情况不能接受。当出现严重的不良反应的时候，可以根据患者的具体情况暂停服用或者将阿帕替尼的药量减少至250 mg/次，在症状缓解或者消失之后，可以采用原来的服用量进行治疗。所有的患者均采用门诊或电话随访的方式，与住院病例的结合进行分析，随访频率为1次/月，截至随访时间为2020年6月。
1.4 观察指标
1.4.1 两组患者疾病有效率比较
参照Recist标准评估治疗效果。完全缓解（CR）：病变完全消失，持续4周以上;部分缓解（PR）：病灶缩小≥30%，持续4周以上;疾病稳定（SD）：病灶缩小<30%或增大<20%;疾病进展（PD）：病灶增加20.00%以上。治疗有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。
1.4.2 两组患者不良反应发生率
观察并统计患者在经过治疗之后的出现不良反应（包括：高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻）的情况，并计算不良反应发生率。
1.5 统计学分析
所有数据均采用SPSS20.0软件进行统计分析，计量资料应用（x±s），比较采用独立样本t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗有效率比较
观察组胃癌晚期化疗患者病情有效率显著高于对照组，差异显著（P<0.05）。见表1。
2.2 两组患者不良反应发生率比较
两组患者治疗后不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
我国胃癌的发病率较高，在早期临床表现并不明显，不易被发现，临床症状表现多变，很大一部分患者在就诊的时候就已经是晚期，尤其是偏远山村的患者，家境与医疗条件比较有限，胃癌晚期率更高[6-7]。化疗目前依然是晚期胃癌或者转移性胃癌的主要治疗手段。很多患者在使用紫杉类、氟尿嘧啶类等药物治疗失败之后出现了无药可用的情况[8]。随着分子生物学、蛋白组学以及基因组学的发展，一系列分子靶向药物陆续出现，主要聚焦于表皮生长因子受体2（HER2）与血管内皮生长因子以及受体（VEGF/VEGFRVascular）这两条通路[9-10]。阿帕替尼是全国首个胃癌晚期的口服类抗血管生成药物，是一种针对VEGFR的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。
临床研究显示，使用阿帕替尼对胃癌患者进行治疗，不管是单独使用或者联合化疗进行使用都取得了比较好的治疗效果[11]。阿帕替尼主要的治疗机制为通过有效的抑制静脉血管内皮细胞的迁移、增殖以及血管的形成，进一步抑制主动脉上的异种移植物的生长[12]。全球有许多的临床研究结果显示，阿帕替尼在治疗实体肿瘤中具有比较广泛的优势，尤其在化疗失败的胃癌晚期治疗中取得比较好的治疗效果。
本文研究结果显示，胃癌晚期化疗失败的患者在经过治疗之后有效率为58.82%;出现了不同程度的不良反应，高血压、尿蛋白、手足综合征以及腹泻。未出现严重的不良反应情况，没有出现停药或者减少用药剂量的情况。在治疗之后出现手足综合征患者死亡的风险比较低，但是身体质量减轻的患者出现死亡的风险比较高。但是本次研究的样本量较小，之后会补充大量样本进行观察证实。
综上，通过使用阿帕替尼对化疗失败的胃癌晚期患者进行治疗，具有较好的治疗效果，较高的安全性，值得在临床中进行使用。
参考文献
[1]李晟，仲悦娇，滕悦，等.阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌的疗效及预后观察[J].中国肿瘤临床与康复，2018，25（1）：50-52.
[2]姚艺玮，何义富，胡冰，等.阿帕替尼治疗晚期胃癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2017，24（6）：389-393.
[3]樊翠珍，张晓静，初玉平，等.阿帕替尼治療化疗失败的进展期胃癌的疗效及安全性[J].肿瘤，2018，38（4）：356-361.
[4]董向军，王春晖，李敏.阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效及不良反应[J].国际肿瘤学杂志，2019，46（6）：342-345.
[5]陈建萍.阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌的临床疗效及安全性观察[J].国际医药卫生导报，2019，25（14）：2341-2343.
[6]韩婷婷，石明伟，王凡，等.阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效观察[J].现代肿瘤医学，2018，23（4）：557-559.
[7]阮寒光，史芳，汪华，等.甲磺酸阿帕替尼治疗二线化疗失败后晚期胃癌疗效观察[J].广东医学，2017，38（19）：3019-3022.
[8]Tabit CE，Chung WB，Hamburg N M，et al.Endothelial dysfunction in diabetes mellitus：Molecular mechanisms and clinical implications[J].Rev Endocr MetabDisord，2010，11（1）：61-74.
[9]赛福丁·柯尤木，王斌，唐勇.42例甲磺酸阿帕替尼治疗多线化疗失败的晚期胃癌的疗效研究[J].中国全科医学，2019，11（32）：97-100.
[10]邱志远，田广玉，濮勇，等.低剂量阿帕替尼联合化疗二线治疗晚期胃癌的有效性和安全性[J].海南医学，2018，29（19）：2699-2703.
[11]倪田田，李平.益气养阴通络方联合阿帕替尼和替加氟治疗晚期胃癌临床观察[J].辽宁中医药大学学报，2019，21（4）：120-123.
[12]田春艳，彭仁，白婷婷，等.阿帕替尼不同起始剂量治疗晚期胃癌不良反应及疗效观察[J].实用肿瘤杂志，2018，33（1）：66-69.
关键词：阿帕替尼;化疗失败;晚期胃癌;不良反应
中图分类号：R735.2 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2021）-7-0003-03
Abstract： Objective To investigate the efficacy and adverse reactions of apatinib as a single agent in the treatment of advanced gastric cancer that has failed chemotherapy. Methods From December 2018 to December 2019 in our hospital， 68 patients with advanced gastric cancer who failed chemotherapy were selected as subjects. They were grouped by random number table and divided into observation group and control group. The control group had 34 conventional chemotherapy treatments（5-fluorouracil） + Oxaliplatin + leucovorin combined treatment program）， 34 cases of apatinib single-drug treatment were observed， and the treatment efficiency and adverse reactions were compared. Results The treatment control rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the adverse reactions were significantly lower than that of the control group. The difference was significant（P<0.05）. Conclusion The use of apatinib to treat patients with advanced gastric cancer who have failed chemotherapy has a significant curative effect and is safe and reliable.
Keywords： apatinib; chemotherapy failure; advanced gastric cancer; adverse reactions
胃癌的發病率占恶性肿瘤发病率的第五位，具有较高的病死率[1-2]。胃癌在早期不易被发现，临床症状表现多变，超过一半的患者在首次就诊之后就已经被确诊为胃癌进展期甚至晚期，在接受手术治疗的患者中仍然有50%左右的患者会出现复发或转移的情况[3-4]。晚期胃癌患者的治疗主要以化疗为主，很多患者在使用紫杉类、氟尿嘧啶类等药物治疗失败之后出现了无药可用的情况，治疗有效率仍然比较低。有研究[5]显示，阿帕替尼在治疗化疗失败的胃癌晚期患者具有比较广泛的应用前景。本文选取医院34例化疗失败的胃癌晚期患者作为研究对象，探讨阿帕替尼单药治疗化疗失败后晚期胃癌的疗效及不良反应观察。现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年12月～2019年12月进入泰安市肿瘤防治院进行治疗的68例化疗失败的胃癌晚期患者作为研究对象，采用随机数表法分组，分为观察组与对照组进行治疗，其中对照组34例，观察组34例。其中对照组男性患者21例，女性患者13例;患者的年龄分布在31～78岁，患者的平均年龄（63.25±10.89）岁;其中高分化腺癌患者2例，中分化腺癌患者11例，低分化腺癌21例。观察组男性患者20例，女性患者14例;患者的年龄分布在32～77岁，患者的平均年龄（64.88±7.92）岁;其中高分化腺癌患者3例，中分化腺癌患者10例，低分化腺癌21例。经过医院伦理委员会批准实施本次研究。对比两组一般资料，差异不显著（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳排标准
纳入标准：①胃癌晚期患者;②均经过化疗治疗并失败者;③对本次研究知情同意患者。
排除标准：①患者患有严重的精神障碍及意识障碍患者;②合并严重心脑血管疾病患者;③中途服用对本次研究存在干扰性药物者。
1.3 方法
对照组治疗方式如下：给予患者5-氟尿嘧啶（生产企业：天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959），静脉注射，按体质量10～20 mg/（kg·d），连续用药7 d为1个疗程，连续用药3个疗程。奥沙利铂（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337），静脉滴注，剂量为85 mg/m2，每2周重复1次，共12个周期（6个月）。亚叶酸钙（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080718），单次剂量为5～15 mg，每隔6～8 h口服1次，连续用药7 d为1个疗程，连续用药3个疗程。 观察组给予患者服用阿帕替尼（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）进行口服治疗，服用500 mg/（次·d），在用餐之后的30 min服用。连续服用28 d作为一个周期，直至疾病出现进展或者患者出现不良反映情况不能接受。当出现严重的不良反应的时候，可以根据患者的具体情况暂停服用或者将阿帕替尼的药量减少至250 mg/次，在症状缓解或者消失之后，可以采用原来的服用量进行治疗。所有的患者均采用门诊或电话随访的方式，与住院病例的结合进行分析，随访频率为1次/月，截至随访时间为2020年6月。
1.4 观察指标
1.4.1 两组患者疾病有效率比较
参照Recist标准评估治疗效果。完全缓解（CR）：病变完全消失，持续4周以上;部分缓解（PR）：病灶缩小≥30%，持续4周以上;疾病稳定（SD）：病灶缩小<30%或增大<20%;疾病进展（PD）：病灶增加20.00%以上。治疗有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。
1.4.2 两组患者不良反应发生率
观察并统计患者在经过治疗之后的出现不良反应（包括：高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻）的情况，并计算不良反应发生率。
1.5 统计学分析
所有数据均采用SPSS20.0软件进行统计分析，计量资料应用（x±s），比较采用独立样本t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗有效率比较
观察组胃癌晚期化疗患者病情有效率显著高于对照组，差异显著（P<0.05）。见表1。
2.2 两组患者不良反应发生率比较
两组患者治疗后不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
我国胃癌的发病率较高，在早期临床表现并不明显，不易被发现，临床症状表现多变，很大一部分患者在就诊的时候就已经是晚期，尤其是偏远山村的患者，家境与医疗条件比较有限，胃癌晚期率更高[6-7]。化疗目前依然是晚期胃癌或者转移性胃癌的主要治疗手段。很多患者在使用紫杉类、氟尿嘧啶类等药物治疗失败之后出现了无药可用的情况[8]。随着分子生物学、蛋白组学以及基因组学的发展，一系列分子靶向药物陆续出现，主要聚焦于表皮生长因子受体2（HER2）与血管内皮生长因子以及受体（VEGF/VEGFRVascular）这两条通路[9-10]。阿帕替尼是全国首个胃癌晚期的口服类抗血管生成药物，是一种针对VEGFR的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。
临床研究显示，使用阿帕替尼对胃癌患者进行治疗，不管是单独使用或者联合化疗进行使用都取得了比较好的治疗效果[11]。阿帕替尼主要的治疗机制为通过有效的抑制静脉血管内皮细胞的迁移、增殖以及血管的形成，进一步抑制主动脉上的异种移植物的生长[12]。全球有许多的临床研究结果显示，阿帕替尼在治疗实体肿瘤中具有比较广泛的优势，尤其在化疗失败的胃癌晚期治疗中取得比较好的治疗效果。
本文研究结果显示，胃癌晚期化疗失败的患者在经过治疗之后有效率为58.82%;出现了不同程度的不良反应，高血压、尿蛋白、手足综合征以及腹泻。未出现严重的不良反应情况，没有出现停药或者减少用药剂量的情况。在治疗之后出现手足综合征患者死亡的风险比较低，但是身体质量减轻的患者出现死亡的风险比较高。但是本次研究的样本量较小，之后会补充大量样本进行观察证实。
综上，通过使用阿帕替尼对化疗失败的胃癌晚期患者进行治疗，具有较好的治疗效果，较高的安全性，值得在临床中进行使用。
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[8]Tabit CE，Chung WB，Hamburg N M，et al.Endothelial dysfunction in diabetes mellitus：Molecular mechanisms and clinical implications[J].Rev Endocr MetabDisord，2010，11（1）：61-74.
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[12]田春艳，彭仁，白婷婷，等.阿帕替尼不同起始剂量治疗晚期胃癌不良反应及疗效观察[J].实用肿瘤杂志，2018，33（1）：66-69.