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【摘 要】泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是由泛素、蛋白酶及3個相关的酶组成，一种高效的蛋白分解途径，具有广泛的生物学功能。这些蛋白参与细胞周期调控、信号转导及细胞凋亡等多个过程，对细胞增殖分化及恶变有重要影响。UPP异常与遗传性疾病、炎症、自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病密切相关。目前，UPP的研究取得了很大的进展。本文回顾了26s蛋白酶体系统的组成及其在心血管疾病，风湿性疾病和糖尿病中的作用和治疗。
【关键词】26s蛋白酶体;心血管疾病;糖尿病;治疗
前言
26s蛋白酶体主要位于真核细胞之中。它是主要负责蛋白质降解的核心分子。通过本身的特殊性提高降解蛋白质速率，在生命活动中具有重要的参与作用[1]。在结构上可分为19s调节和20s的核心颗粒。19s颗粒主要的作用是识别和折叠带有泛素性蛋白质的底物部分，然后把蛋白质的传送到20s的颗粒之中进行分解[2]。蛋白酶体经不同的加工可以转变为免疫蛋白酶体、橄榄球蛋白酶体和杂化蛋白酶体，它们各自具有其重要的生理功能。
人体组织和细胞中有许多蛋白质降解途径。白。泛素蛋白降解系统是调节细胞一系列生命过程的重要方式，与疾病的发生和发展密切相关。目前的研究热点主要是研究泛素蛋白酶体系统疾病的新治疗方法。本文回顾了26s蛋白酶体系统的组成及其在心血管疾病，风湿性疾病和糖尿病中的作用和治疗。
26S蛋白酶体与心血管疾病
动脉粥样硬化是一种严重危害人类健康的常见疾病。目前认为，其病理变化是慢性炎症过程，但是其发病机理尚未完全阐明。泛素蛋白酶系统是ATP依赖性的非溶酶体蛋白降解途径。谭春江建立动脉粥样硬化兔模型，发现泛素蛋白酶体通路积极参与动脉粥样硬化的病理过程[3]。由此可见，蛋白酶体抑制剂可能上调IκB，阻断NF-κB的激活及下游的炎症反应。Ozaki等[4]研究发现，PSMA6基因的单核苷酸多态性与心肌梗死危险因素存在显著相关。心脏的长期压力或容量超负荷会增加心室壁上的压力，从而导致心肌肥大。心肌细胞体积的增加和涉及心肌肥大的基因表达的上调是心肌肥大的主要特征[5]。简言之，UPS的生物学作用是复杂的，其在各种心肌病发病机理中的作用有待进一步阐明。
26S蛋白酶体与风湿性疾病
我们知道，20s蛋白酶体是26s蛋白酶体的核心颗粒。而经过研究发现，20s蛋白酶体与类风湿性关节炎（RA）有着密切的关系。临床上已经有应用蛋白酶体抑制剂用于抗炎等先例，但由于RA发病机制的特殊性还未有明确的研究表明RA的治疗中蛋白酶体抑制剂的具体作用机理。外周血单个核细胞（PBMC）是外周血中具有单个核的细胞，在观察RA患者PBMC中蛋白酶体的变化中发现RA患者PBMC中20S蛋白酶体C2亚基表达水平显著高于正常人群，并进一步证实了蛋白酶体与RA的发生具有密切联系。因为RA关节滑膜中炎症浸润细胞的主要来源是外周血白细胞（WBC）[6]，PBMC可反映整体的炎症状态，但其在RA治疗中所经过的具体通路有待进一步研究。
26S蛋白酶体与糖尿病
糖尿病是阿尔海默症的重要危险因素，能够引起脑内AD样病变和认知功能减退。特异性蛋白质的异常聚集是典型都AD样病变，影响神经元功能甚至导致神经细胞死亡。蛋白酶体是细胞内异常蛋白质代谢的重要细胞器，参与细胞内“蛋白质稳态”的调节。金鹏帅通过研究表明糖尿病在大鼠的大脑皮层和海马区有增加蛋白酶体免疫型亚基iβ2、iβ5的趋势，但无统计学差异。糖尿病有增加蛋白酶体T-L和CT-L水解酶活性的趋势[8]。
26S蛋白酶体与治疗
心肌中26S蛋白体的组装，可能包括了不同比例的20S蛋白酶体β亚基，在心脏分别处于基础状态及压力应答状态时，在心肌缺血过程中常常伴随着UPS功能的降低。抑制心肌蛋白酶体，可以通过影响NF-κB/TGF31、Smad2信号通路及MMPs的表达，延缓心肌纤维化的进行。因此，未来是否可以使用蛋白酶体抑制剂，为临床上心肌纤维化的病人提供新的治疗方案，尚需要进一步的研究。NF-κB是一种重要的核转录因子，其活化主要是通过UPP实现的，NF-κB生成减少会引起T、B细胞的成熟障碍和凋亡加速。
结语
UPP在细胞中无处不在，从细胞膜、细胞质到细胞核和内质网腔的蛋白质受到泛素化酶和蛋白酶体的监控，甚至mRNA的稳定性也可以受到蛋白酶体蛋白降解过程的调控。研究泛素在这些途径中的作用，将有助于了解相关的生理机制和疾病，也将有助于发现新的治疗方法和新的药物靶点。综上所述，UPP途径是调节细胞内蛋白质水平和功能的重要机制，涉及许多重要的生理过程以及许多疾病和肿瘤的发病机制。近年来，这一领域取得了许多令人鼓舞的成就和进展，一些已应用于临床疾病和肿瘤的预防和治疗。另一方面，还有很多问题和机制需要进一步深入研究。
参考文献：
[1]彭睿，秦浚川，宋晓龄.蛋白酶体结构和功能研究进展[J].生物化学与生物物理进展，1998（03）：3-5.
[2]StricklandE，HakalqK，ThomasPJ，etal.Recog-nition of misfolding proteins by PA700，the regula-tory subcomplex of the 26S proteasome.J Biol Chem，2000，275（8），5565-5572.
[3]王青元，周颖，凌斌.泛素蛋白酶体系统组成及其在疾病中的作用[J].中国妇幼保健，2011，26（30）：4789-4791.
[4]GomesAV，Zong C，Edmondson RD，etal.The murine cardiac 26S proteasome：an organelle awaiting exploration[J].Ann NY Acad Sci，2005;1047：197-207.
[5]Gomes AV，Zong C，Edmondson RD，etal.Mapping the murine cardiac 26S proteasome complexes[J].Circ Res，2006;99（4）：362-71.
[6]HelgadottirA，ManolescuA，ThorleifssonG，etal.The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myo cardial infarction and stroke[J].Nat Genet，2004，36（3）：233-239.
[7] Frey N，Olson EN.Cardiac Hypertrophy：the good，the bad，and the ugly[J].Annu Rev Physil，2003;65：45-79.
[8]Weekes J，Morrison K，Mullen A，et al. Hyperubiquitination of proteins in dilated cardiomyopathy[J]. Proteomics，2003，3：208-216.
[9]吕晓虹，李伟，何岚，王怀宇，蒲丹，孙怡宁，周文旭.20S蛋白酶体表达与类风湿关节炎的关系探讨[J].中国实用医药，2013，8（32）：93-94.
[10]26S蛋白酶体的结构生物学研究进展[J].王丰，施一公.中国科学：生命科学.2014（10）
（作者单位：青海大学生态环境工程学院）
【关键词】26s蛋白酶体;心血管疾病;糖尿病;治疗
前言
26s蛋白酶体主要位于真核细胞之中。它是主要负责蛋白质降解的核心分子。通过本身的特殊性提高降解蛋白质速率，在生命活动中具有重要的参与作用[1]。在结构上可分为19s调节和20s的核心颗粒。19s颗粒主要的作用是识别和折叠带有泛素性蛋白质的底物部分，然后把蛋白质的传送到20s的颗粒之中进行分解[2]。蛋白酶体经不同的加工可以转变为免疫蛋白酶体、橄榄球蛋白酶体和杂化蛋白酶体，它们各自具有其重要的生理功能。
人体组织和细胞中有许多蛋白质降解途径。白。泛素蛋白降解系统是调节细胞一系列生命过程的重要方式，与疾病的发生和发展密切相关。目前的研究热点主要是研究泛素蛋白酶体系统疾病的新治疗方法。本文回顾了26s蛋白酶体系统的组成及其在心血管疾病，风湿性疾病和糖尿病中的作用和治疗。
26S蛋白酶体与心血管疾病
动脉粥样硬化是一种严重危害人类健康的常见疾病。目前认为，其病理变化是慢性炎症过程，但是其发病机理尚未完全阐明。泛素蛋白酶系统是ATP依赖性的非溶酶体蛋白降解途径。谭春江建立动脉粥样硬化兔模型，发现泛素蛋白酶体通路积极参与动脉粥样硬化的病理过程[3]。由此可见，蛋白酶体抑制剂可能上调IκB，阻断NF-κB的激活及下游的炎症反应。Ozaki等[4]研究发现，PSMA6基因的单核苷酸多态性与心肌梗死危险因素存在显著相关。心脏的长期压力或容量超负荷会增加心室壁上的压力，从而导致心肌肥大。心肌细胞体积的增加和涉及心肌肥大的基因表达的上调是心肌肥大的主要特征[5]。简言之，UPS的生物学作用是复杂的，其在各种心肌病发病机理中的作用有待进一步阐明。
26S蛋白酶体与风湿性疾病
我们知道，20s蛋白酶体是26s蛋白酶体的核心颗粒。而经过研究发现，20s蛋白酶体与类风湿性关节炎（RA）有着密切的关系。临床上已经有应用蛋白酶体抑制剂用于抗炎等先例，但由于RA发病机制的特殊性还未有明确的研究表明RA的治疗中蛋白酶体抑制剂的具体作用机理。外周血单个核细胞（PBMC）是外周血中具有单个核的细胞，在观察RA患者PBMC中蛋白酶体的变化中发现RA患者PBMC中20S蛋白酶体C2亚基表达水平显著高于正常人群，并进一步证实了蛋白酶体与RA的发生具有密切联系。因为RA关节滑膜中炎症浸润细胞的主要来源是外周血白细胞（WBC）[6]，PBMC可反映整体的炎症状态，但其在RA治疗中所经过的具体通路有待进一步研究。
26S蛋白酶体与糖尿病
糖尿病是阿尔海默症的重要危险因素，能够引起脑内AD样病变和认知功能减退。特异性蛋白质的异常聚集是典型都AD样病变，影响神经元功能甚至导致神经细胞死亡。蛋白酶体是细胞内异常蛋白质代谢的重要细胞器，参与细胞内“蛋白质稳态”的调节。金鹏帅通过研究表明糖尿病在大鼠的大脑皮层和海马区有增加蛋白酶体免疫型亚基iβ2、iβ5的趋势，但无统计学差异。糖尿病有增加蛋白酶体T-L和CT-L水解酶活性的趋势[8]。
26S蛋白酶体与治疗
心肌中26S蛋白体的组装，可能包括了不同比例的20S蛋白酶体β亚基，在心脏分别处于基础状态及压力应答状态时，在心肌缺血过程中常常伴随着UPS功能的降低。抑制心肌蛋白酶体，可以通过影响NF-κB/TGF31、Smad2信号通路及MMPs的表达，延缓心肌纤维化的进行。因此，未来是否可以使用蛋白酶体抑制剂，为临床上心肌纤维化的病人提供新的治疗方案，尚需要进一步的研究。NF-κB是一种重要的核转录因子，其活化主要是通过UPP实现的，NF-κB生成减少会引起T、B细胞的成熟障碍和凋亡加速。
结语
UPP在细胞中无处不在，从细胞膜、细胞质到细胞核和内质网腔的蛋白质受到泛素化酶和蛋白酶体的监控，甚至mRNA的稳定性也可以受到蛋白酶体蛋白降解过程的调控。研究泛素在这些途径中的作用，将有助于了解相关的生理机制和疾病，也将有助于发现新的治疗方法和新的药物靶点。综上所述，UPP途径是调节细胞内蛋白质水平和功能的重要机制，涉及许多重要的生理过程以及许多疾病和肿瘤的发病机制。近年来，这一领域取得了许多令人鼓舞的成就和进展，一些已应用于临床疾病和肿瘤的预防和治疗。另一方面，还有很多问题和机制需要进一步深入研究。
参考文献：
[1]彭睿，秦浚川，宋晓龄.蛋白酶体结构和功能研究进展[J].生物化学与生物物理进展，1998（03）：3-5.
[2]StricklandE，HakalqK，ThomasPJ，etal.Recog-nition of misfolding proteins by PA700，the regula-tory subcomplex of the 26S proteasome.J Biol Chem，2000，275（8），5565-5572.
[3]王青元，周颖，凌斌.泛素蛋白酶体系统组成及其在疾病中的作用[J].中国妇幼保健，2011，26（30）：4789-4791.
[4]GomesAV，Zong C，Edmondson RD，etal.The murine cardiac 26S proteasome：an organelle awaiting exploration[J].Ann NY Acad Sci，2005;1047：197-207.
[5]Gomes AV，Zong C，Edmondson RD，etal.Mapping the murine cardiac 26S proteasome complexes[J].Circ Res，2006;99（4）：362-71.
[6]HelgadottirA，ManolescuA，ThorleifssonG，etal.The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myo cardial infarction and stroke[J].Nat Genet，2004，36（3）：233-239.
[7] Frey N，Olson EN.Cardiac Hypertrophy：the good，the bad，and the ugly[J].Annu Rev Physil，2003;65：45-79.
[8]Weekes J，Morrison K，Mullen A，et al. Hyperubiquitination of proteins in dilated cardiomyopathy[J]. Proteomics，2003，3：208-216.
[9]吕晓虹，李伟，何岚，王怀宇，蒲丹，孙怡宁，周文旭.20S蛋白酶体表达与类风湿关节炎的关系探讨[J].中国实用医药，2013，8（32）：93-94.
[10]26S蛋白酶体的结构生物学研究进展[J].王丰，施一公.中国科学：生命科学.2014（10）
（作者单位：青海大学生态环境工程学院）