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摘要：肝硬化顽固性腹腔积液（RA），又称为难治性腹水，是指肝硬化患者腹腔积液不能被动员或经治疗后不能满意控制腹腔积液早期复发，本文探讨了肝硬化顽固性腹腔积液的内科治疗方法。
关键词：肝硬化；顽固性腹腔积液；内科治疗
中图分类号：R575.2 文献标识码：C 文章编号：1005-0515（2013）6-036-01
1.肝硬化顽固性腹腔积液的诊断
符合下列条件之一者均可诊断为顽固性腹腔积液： （1）对限制钠的摄入和大剂量的利尿剂（螺内酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d）至少1周强化治疗无效（利尿剂抵抗性腹腔积液）； （2）使用利尿剂的过程中出现并发症（如肝性脑病、血清肌酐>17618Lmol/L、血钠<120 mmol/L或血清钾>610 mmol/L等）或因利尿剂的副反应而防碍了利尿剂的应用（利尿剂难治性腹腔积液）； （3）治疗性腹穿放腹水后4周内腹腔积液很快复发。
2.肝硬化顽固性腹腔积液的治疗
2.1 治疗原则
肝硬化顽固性腹腔积液往往利尿剂治疗失败，因此重在综合治疗。包括病因治疗及去除诱因、限钠/限水饮食（钠盐88 mmol/d、水1000 mL/d）、合理使用利尿剂及提高机体对利尿剂的敏感性（如肾脏循环保护、扩容治疗等）、反复腹腔穿刺放液、降低门脉压力（包括药物、经颈静脉肝内门体支架分流术等）及近年来新兴的干细胞移植治疗等，经治疗可以延长患者生存时间和提高生活质量，但若治疗无效最终需考虑肝移植。
2.2 病因及诱因治疗
病因治疗：如戒酒、抗乙型肝炎病毒治疗、解除梗阻（如肝血流出道受阻、淋巴管回流障碍）等。诱因治疗：积极治疗腹腔积液感染、电解质紊乱、营养不良、低白蛋白血症、严重贫血、肾灌注不良及醛固酮异常增高，纠正有效循环血量不足等。
2.3 利尿剂治疗
2.3.1 醛固酮拮抗剂螺内酯（安体舒通）+袢利尿剂呋塞米（速尿） 两者可协同利尿，减少低钾或高钾血症的发生。小剂量开始联合用药（螺内酯及呋塞米按100： 40比例），如体重降低不明显，可每隔2～3 d加量，至最大剂量：安体舒通400 mg/d，速尿160 mg/d。若体重仍不减轻或减轻甚微，尿钠排泄量<50 mmol/d，提示顽固性腹腔积液，利尿剂无效。新型袢利尿剂托拉塞米利尿作用较螺内酯及呋塞米强，临床可试用， 20～100 mg/d，疗程最长为1周。利尿剂治疗过程中： （1）需监测体重，体重不能降低过快或过慢，无外周水肿的患者体重下降应不超过015 kg/d，水肿患者不超过1 kg/d。一般1周体重减少2 kg； （2）防止电解质紊乱、酸碱失衡； （3）监测肾功能：原发性肾脏疾病可应用利尿剂，继发性肾功能障碍（如肝肾综合征和肾前性肾衰竭）不宜应用利尿剂； （4）停药指征：血清钠<120 mmol/L，血清肌酐>180Lmmol/L，伴发肝性脑病、高钾血症和代谢性酸中毒，尿钠排泄量小于30 mmol/d。
2.3.2 Vaptans类药物 Vaptans类药物的使用给顽固性腹腔积液利尿治疗带来了新的希望。Vaptans类药物为抗利尿激素拮抗剂，具有无溶质水利尿作用，只排水、不排电解质，可显著增加尿量、纠正高血容量性低钠血症，对肾功能、尿钠、循环功能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性没有显著影响，最常见的副反应是口渴。目前已经研制的Vaptans类药物有： V2受体拮抗剂： tolvaptan（托伐普坦）、satavaptan（萨特普坦）、mozavaptan（莫扎伐普坦）、lixivaptan（利伐普坦）等。其中托伐普坦已被美国FDA批准用于治疗与肝硬化腹腔积液、心功能衰竭和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）相关的高容或等容量性低钠血症（血清Na+<125 mmol/L）。日本关于托伐普坦联合固定剂量常规利尿剂（螺内酯+呋塞米）治疗失败的肝硬化腹腔积液患者的一项多中心双盲临床试验结果显示，托伐普坦可使患者体重降低、腹围减少及血清Na+浓度升高。目前我国正在进行托伐普坦用于低钠血症和肝硬化腹腔积液治疗的两项前瞻性、多中心、随机、双盲的?期临床研究。
2.4 提高机体对利尿剂敏感性的治疗
2.4.1 肾脏循环保护治疗
肾脏循环保护治疗主要在于血管活性药物的应用，如酚妥拉明、多巴胺、卡托普利、山莨菪碱（654-2）等。酚妥拉明、多巴胺及利尿剂联合静脉给药或腹腔内注射治疗RA均取得较满意疗效。654-2与多巴胺联合腹腔内注射，可增强多巴胺的扩血管作用，改善腹腔血液动力学，增强腹膜对腹腔积液的重吸收。PGE1与其受体相互作用后能够扩张肝肾微血管、抑制炎症反应、增加胃肠黏膜血流，利于腹腔积液消退。卡托普利或氯沙坦可抑制RAAS活性，利于腹腔积液消退及肾功能改善。
2.4.2 扩容治疗
（1）人血白蛋白或血浆：可纠正低蛋白血症，提高血浆胶体渗透压，促进腹腔积液的消退。美国肝病学会实践指南推荐将连续LVP加白蛋白作为治疗顽固性腹腔积液的首选治疗。详见LVP治疗部分。（2）特利加压素：特利加压素是抗利尿激素的前体物质，在放腹水中和放腹水后予特利加压素1～2 mg快速静脉注射2～3次，可以通过扩容及改善肾脏循环阻止穿刺相关的循环功能障碍（PICD）的发生。
2.5 系列大量腹腔穿刺放液（LVP）
系列大量穿刺放液（6～10 L/d）是顽固性腹腔积液的第一线治疗，已被证实安全、有效，放液频率应根据病情而定。对限钠而无尿钠排泄的患者，每两周需穿刺放液1次。1次6 L穿刺放液可除去10 d的潴留钠， 1次10 L的穿刺放液除去约17 d的潴留钠。大量穿刺放液（>5 L）后建议立即予以静脉内胶体液替代，如每去除1 L腹腔积液给予白蛋白6～8 g，以减少血管内容量不足、血管紧张素及抗利尿激素系统激活、肾功能损伤。如果穿刺放液<5 L，不需要胶体液替代。
2.6 自体腹水浓缩回输
近年认为，自体腹水浓缩回输是治疗肝硬化顽固性腹腔积液的一种理想方法，包括腹腔积液浓缩回输静脉和回输腹腔。原理在于清除水分子和肌酐、尿素氮等小分子毒性物质，保留蛋白质、补体等成分。腹腔积液浓缩回输腹腔较腹腔积液浓缩回输静脉起效慢、安全性高，但总体作用相似。通常可将腹腔积液浓缩至2～6倍，可清除腹腔积液，降低腹压，提高血浆蛋白，增加有效血容量，改善肾血流量，增加肾小球滤过率，抑制抗利尿激素和醛固酮分泌，有利于排出多余的水、电解质和代谢产物。副反应和并发症有发热、寒战、感染、上消化道出血、心衰和肺水肿等。
2.7 自体骨髓干细胞移植治疗
自体骨髓干细胞移植在治疗多种终末期肝病中具有前景，与肝移植相比，具有无需肝源、操作简单、创伤小、无免疫排斥、并发症少、费用低等优点，对于改善肝脏功能，提高白蛋白水平有一定疗效，但对于顽固性腹腔积液的疗效有待证实，需进一步研究。
3.结语
顽固性腹腔积液为肝硬化晚期表现，预后差，对利尿剂不敏感，需采取综合措施，疗效主要取决于肝脏储备功能和是否有严重并发症发生，目的在于改善症状，提高患者生存质量，肝移植是惟一可以提高RA患者远期生存率的治疗方法。
参考文献：
[1] 刘荣领. 肝硬化腹水的形成机制临床诊断与治疗方法探讨[J]. 中国医药指南. 2009（15）
[2] 郝建宇，杨立新. 肝硬化腹水病人的处理—美国肝病学会实践指南相关问答[J]. 中国实用内科杂志. 2007（08）
[3] 史立华，夏青，张其胜. 腹水浓缩腹腔回输对顽固性腹水的治疗[J]. 中国临床医学. 2007（01）
关键词：肝硬化；顽固性腹腔积液；内科治疗
中图分类号：R575.2 文献标识码：C 文章编号：1005-0515（2013）6-036-01
1.肝硬化顽固性腹腔积液的诊断
符合下列条件之一者均可诊断为顽固性腹腔积液： （1）对限制钠的摄入和大剂量的利尿剂（螺内酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d）至少1周强化治疗无效（利尿剂抵抗性腹腔积液）； （2）使用利尿剂的过程中出现并发症（如肝性脑病、血清肌酐>17618Lmol/L、血钠<120 mmol/L或血清钾>610 mmol/L等）或因利尿剂的副反应而防碍了利尿剂的应用（利尿剂难治性腹腔积液）； （3）治疗性腹穿放腹水后4周内腹腔积液很快复发。
2.肝硬化顽固性腹腔积液的治疗
2.1 治疗原则
肝硬化顽固性腹腔积液往往利尿剂治疗失败，因此重在综合治疗。包括病因治疗及去除诱因、限钠/限水饮食（钠盐88 mmol/d、水1000 mL/d）、合理使用利尿剂及提高机体对利尿剂的敏感性（如肾脏循环保护、扩容治疗等）、反复腹腔穿刺放液、降低门脉压力（包括药物、经颈静脉肝内门体支架分流术等）及近年来新兴的干细胞移植治疗等，经治疗可以延长患者生存时间和提高生活质量，但若治疗无效最终需考虑肝移植。
2.2 病因及诱因治疗
病因治疗：如戒酒、抗乙型肝炎病毒治疗、解除梗阻（如肝血流出道受阻、淋巴管回流障碍）等。诱因治疗：积极治疗腹腔积液感染、电解质紊乱、营养不良、低白蛋白血症、严重贫血、肾灌注不良及醛固酮异常增高，纠正有效循环血量不足等。
2.3 利尿剂治疗
2.3.1 醛固酮拮抗剂螺内酯（安体舒通）+袢利尿剂呋塞米（速尿） 两者可协同利尿，减少低钾或高钾血症的发生。小剂量开始联合用药（螺内酯及呋塞米按100： 40比例），如体重降低不明显，可每隔2～3 d加量，至最大剂量：安体舒通400 mg/d，速尿160 mg/d。若体重仍不减轻或减轻甚微，尿钠排泄量<50 mmol/d，提示顽固性腹腔积液，利尿剂无效。新型袢利尿剂托拉塞米利尿作用较螺内酯及呋塞米强，临床可试用， 20～100 mg/d，疗程最长为1周。利尿剂治疗过程中： （1）需监测体重，体重不能降低过快或过慢，无外周水肿的患者体重下降应不超过015 kg/d，水肿患者不超过1 kg/d。一般1周体重减少2 kg； （2）防止电解质紊乱、酸碱失衡； （3）监测肾功能：原发性肾脏疾病可应用利尿剂，继发性肾功能障碍（如肝肾综合征和肾前性肾衰竭）不宜应用利尿剂； （4）停药指征：血清钠<120 mmol/L，血清肌酐>180Lmmol/L，伴发肝性脑病、高钾血症和代谢性酸中毒，尿钠排泄量小于30 mmol/d。
2.3.2 Vaptans类药物 Vaptans类药物的使用给顽固性腹腔积液利尿治疗带来了新的希望。Vaptans类药物为抗利尿激素拮抗剂，具有无溶质水利尿作用，只排水、不排电解质，可显著增加尿量、纠正高血容量性低钠血症，对肾功能、尿钠、循环功能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性没有显著影响，最常见的副反应是口渴。目前已经研制的Vaptans类药物有： V2受体拮抗剂： tolvaptan（托伐普坦）、satavaptan（萨特普坦）、mozavaptan（莫扎伐普坦）、lixivaptan（利伐普坦）等。其中托伐普坦已被美国FDA批准用于治疗与肝硬化腹腔积液、心功能衰竭和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）相关的高容或等容量性低钠血症（血清Na+<125 mmol/L）。日本关于托伐普坦联合固定剂量常规利尿剂（螺内酯+呋塞米）治疗失败的肝硬化腹腔积液患者的一项多中心双盲临床试验结果显示，托伐普坦可使患者体重降低、腹围减少及血清Na+浓度升高。目前我国正在进行托伐普坦用于低钠血症和肝硬化腹腔积液治疗的两项前瞻性、多中心、随机、双盲的?期临床研究。
2.4 提高机体对利尿剂敏感性的治疗
2.4.1 肾脏循环保护治疗
肾脏循环保护治疗主要在于血管活性药物的应用，如酚妥拉明、多巴胺、卡托普利、山莨菪碱（654-2）等。酚妥拉明、多巴胺及利尿剂联合静脉给药或腹腔内注射治疗RA均取得较满意疗效。654-2与多巴胺联合腹腔内注射，可增强多巴胺的扩血管作用，改善腹腔血液动力学，增强腹膜对腹腔积液的重吸收。PGE1与其受体相互作用后能够扩张肝肾微血管、抑制炎症反应、增加胃肠黏膜血流，利于腹腔积液消退。卡托普利或氯沙坦可抑制RAAS活性，利于腹腔积液消退及肾功能改善。
2.4.2 扩容治疗
（1）人血白蛋白或血浆：可纠正低蛋白血症，提高血浆胶体渗透压，促进腹腔积液的消退。美国肝病学会实践指南推荐将连续LVP加白蛋白作为治疗顽固性腹腔积液的首选治疗。详见LVP治疗部分。（2）特利加压素：特利加压素是抗利尿激素的前体物质，在放腹水中和放腹水后予特利加压素1～2 mg快速静脉注射2～3次，可以通过扩容及改善肾脏循环阻止穿刺相关的循环功能障碍（PICD）的发生。
2.5 系列大量腹腔穿刺放液（LVP）
系列大量穿刺放液（6～10 L/d）是顽固性腹腔积液的第一线治疗，已被证实安全、有效，放液频率应根据病情而定。对限钠而无尿钠排泄的患者，每两周需穿刺放液1次。1次6 L穿刺放液可除去10 d的潴留钠， 1次10 L的穿刺放液除去约17 d的潴留钠。大量穿刺放液（>5 L）后建议立即予以静脉内胶体液替代，如每去除1 L腹腔积液给予白蛋白6～8 g，以减少血管内容量不足、血管紧张素及抗利尿激素系统激活、肾功能损伤。如果穿刺放液<5 L，不需要胶体液替代。
2.6 自体腹水浓缩回输
近年认为，自体腹水浓缩回输是治疗肝硬化顽固性腹腔积液的一种理想方法，包括腹腔积液浓缩回输静脉和回输腹腔。原理在于清除水分子和肌酐、尿素氮等小分子毒性物质，保留蛋白质、补体等成分。腹腔积液浓缩回输腹腔较腹腔积液浓缩回输静脉起效慢、安全性高，但总体作用相似。通常可将腹腔积液浓缩至2～6倍，可清除腹腔积液，降低腹压，提高血浆蛋白，增加有效血容量，改善肾血流量，增加肾小球滤过率，抑制抗利尿激素和醛固酮分泌，有利于排出多余的水、电解质和代谢产物。副反应和并发症有发热、寒战、感染、上消化道出血、心衰和肺水肿等。
2.7 自体骨髓干细胞移植治疗
自体骨髓干细胞移植在治疗多种终末期肝病中具有前景，与肝移植相比，具有无需肝源、操作简单、创伤小、无免疫排斥、并发症少、费用低等优点，对于改善肝脏功能，提高白蛋白水平有一定疗效，但对于顽固性腹腔积液的疗效有待证实，需进一步研究。
3.结语
顽固性腹腔积液为肝硬化晚期表现，预后差，对利尿剂不敏感，需采取综合措施，疗效主要取决于肝脏储备功能和是否有严重并发症发生，目的在于改善症状，提高患者生存质量，肝移植是惟一可以提高RA患者远期生存率的治疗方法。
参考文献：
[1] 刘荣领. 肝硬化腹水的形成机制临床诊断与治疗方法探讨[J]. 中国医药指南. 2009（15）
[2] 郝建宇，杨立新. 肝硬化腹水病人的处理—美国肝病学会实践指南相关问答[J]. 中国实用内科杂志. 2007（08）
[3] 史立华，夏青，张其胜. 腹水浓缩腹腔回输对顽固性腹水的治疗[J]. 中国临床医学. 2007（01）