尽管已经过去了两个多月，回想起那次就医经历，65岁的黄佳华（化名）仍然心有余悸。
　　今年6月初，家住北京的黄佳华胃口出了问题，“吃東西不香、咽不下去”，随之而来的是腰疼、呕吐、眩晕、浑身无力。耗到6月12日，黄佳华腿脚越发不灵活，不得不到医院问诊。
　　之后的25天内，黄佳华先后跑了北京的四家医院，挂了多个科室的号。7月7日，黄佳华在北京天坛医院确诊为肺癌，并在当天办理了住院手续。彼时，她已经瘦了18斤多，整个人都“脱相”了。
　　经过一系列常规检查和分子诊断后，医生制定了靶向治疗方案，黄佳华需要每天服用一粒靶向药。9月1日，黄佳华再次来到天坛医院。服药一个多月后，她的气色已经恢复，见到主治医生时，时不时拿出手机翻看在病床上的自拍照。
　　靶向治疗，是继传统的手术、化疗、放疗之后，对癌症进行精准治疗的手段。针对明确的致癌位点进行设计的靶向药物，可以对癌细胞进行精准杀灭。
　　国家癌症中心最新的统计数据显示，中国每年新发癌症接近400万人，平均每天超过1万人、每分钟有7.5个人被确诊为癌症，其中肺癌占四分之一;癌症死亡占居民全部死因的四分之一①。
　　以靶向药物为代表的精准治疗，被寄予减少癌症患者痛苦、提高五年生存率的希望。《新英格兰医学杂志》近期发表的一项研究显示，美国非小细胞肺癌的死亡率在近20年一直在下降，其中2013年以后加速下降;相比之下，男性非小细胞肺癌的两年生存率，从2011年的26%，到2014年升高到35%，女性则从35%升到44%②。
　　9月11日，广东省人民医院终身主任吴一龙在“中国肺癌防治高峰论坛”上分析认为：2013年这一关键节点的出现，得益于临床上靶向药物的使用，“非常明显地加速了死亡率的下降，加速了生存率的提高”。
　　据吴一龙介绍，广东省人民医院的研究团队，曾对该院1000多例晚期肺癌病例研究发现，得益于靶向治疗，晚期肺癌患者的五年生存率从几乎为零，上升到16%。
　　事实上，不只是在肺癌，靶向药物在肾癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肝癌等癌种的控制方面，也表现优异。
　　靶向药物的背后，是人类从分子层面，对肿瘤的认识与应对手段越来越丰富。一代代靶向药物推陈出新，尤其是一些药物从二线治疗前移到一线治疗，或参与手术后的辅助治疗，让癌症这一过去谈之色变的疾病，变成像糖尿病、高血压等一样的慢性病来管理、应对，带来了可能。

特定基因突变，“不幸中的幸运”

　　2000年，黄佳华从工作了一辈子的北京二轻退休。她从17岁参加工作，刚开始做一线工人，后来跑市场、做销售。
　　从刚退休时的每月500多元退休金，到现在每月3000多元，再加上丈夫每月5000多元，在北京，黄佳华夫妇的生活也还算安定，每天早上7点多起床，到公园遛弯、买菜。“我父母没得过癌症，我不抽烟、不喝酒，觉得癌症跟我一点关系都没有。”黄佳华说。
　　当癌症到来时，黄佳华没有丝毫的心理准备，疼痛结结实实地打在身上。7月7日到天坛医院时，她全身疼得“跟僵尸似的”，做各种检查时，都需要丈夫与儿子在两边架着。
　　最初，医生怀疑黄佳华头部有病变，但经过核磁检查，排除掉脑梗、血栓性病变，发现脑部有肿瘤，属于临床上比较多见的占位性病变;后来发现肺部也有肿瘤，医生判断可能是肺癌，并发生了脑转移。
　　接下来采用了两个手段进行进一步诊断：组织病理确诊为腺癌，基因检测确定了有EGFR突变。
　　“得了肺癌确实是很不幸的一件事情，但如果是特定的突变，比如EGFR突变，在临床上我们认为是很幸运的。”北京天坛医院肿瘤内科主任医师李晓燕说。
　　在中国，针对肺癌EGFR突变，共有8款药物获批使用，包括原研进口和国产的药，其中有4款一代药、2款二代药、2款三代药。多款可选药物，对于临床医生来说，也算是“甜蜜的负担”。
　　1999年，李晓燕在上海第二军医大学呼吸科实习，她职业生涯中接触到的第一个肺癌患者，是一个60多岁的男性，双肺遍布斑片影，到医院就诊时已经呼吸衰竭，无法手术、无法化疗，上呼吸机也没用，很快就去世。
　　那是个肺癌患者缺药可用的年代，患者一经确诊大多已是晚期，只有几个月的生存期。“这个病人如果放到现在，结合他的临床特征并做基因检测，极有可能是EGFR突变，靶向药可以延长他的生命。”李晓燕感慨。
　　20多年过去了，李晓燕面对黄佳华的病情，从容了很多。在众多可选药物中，主要考量治疗效果与药效维持时间两个因素。
　　只用了一分钟的时间，李晓燕决定给患者使用第三代进口肺癌靶向药，她从疗效与安全性等多方面，向黄佳华的儿子介绍了几代靶向药的利弊。第二天，黄佳华的儿子便给了反馈，同意主治医生制定的方案。
　　黄佳华开始每天服用一粒靶向药，同时配合其他的对症治疗。很快，7月19日，在住院12天后，黄佳华出院。一个月后到院复查时，黄佳华是自己走着到诊室的。“见人就笑，之前住院的时候，很难受，几乎一动不动。”李晓燕说。
　　据李晓燕介绍，中国每年新发的近80万肺癌患者中，约87%是非小细胞肺癌，这部分患者中60%是肺腺癌患者，约一半肺腺癌患者是有EGFR突变的，这些患者目前在国内有8款靶向药物可选。
　　中国肺癌患者的基因突变，与欧美国家呈现很大不同。“如果把所有的肺癌病例放到一起，我们有三分之一的病人是EGFR突变的。”吴一龙在“中国肺癌防治高峰论坛”上表示，“靶向药物，确确实实给EGFR突变的中国肺癌患者带来了非常好的治疗效果。” 　　在全球范围内，除了EGFR突变靶向药物，还有针对ALK、ROS1、BRAF、MET等多个特定突变的肺癌靶向药物。

狡猾的基因突变

　　肺癌并非靶向治疗的唯一战场，在胃癌、肾癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、肝癌等领域，靶向药物也有用武之地。
　　以胃癌为例，国家癌症中心发布的全國癌症统计数据显示，在中国，胃癌在全部癌症死亡人数中排第三位，发病率排第二位，仅次于肺癌③。大多数胃癌患者在初次确诊时已是中晚期，临床上主要进行姑息性治疗，接受单独化疗的中位生存期难以超过一年，五年生存率低于25%。传统化疗药物的应用已进入瓶颈期。
　　作用于特定靶点的小分子靶向药物，是晚期胃癌的新治疗手段之一。由于胃癌高度的肿瘤异质性，精确的分子分型将促进潜在治疗靶点的挖掘和验证，在指导患者个体化的精准治疗方面具有巨大潜力。
　　过去十年间，胃癌靶向药物的研发历程，往往是失败多、成功少。其中，靶向HER2治疗的药物，开启了胃癌靶向治疗新时代。
　　至今，HER2依然是胃癌领域唯一有明确获益群体的治疗靶点，但即便初始抗HER2治疗有效的患者，也大多会在一年内发生耐药，而阻碍患者持续获益④。
　　正是基于耐药这一难以避免的弱点，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳曾在一次主题为“晚期胃癌治疗困境与探索”的演讲中提到：“胃癌的治疗靶点极度缺乏，且现有靶点HER2阳性率低，覆盖患者数量少，易出现耐药，耐药后治疗策略匮乏。”
　　耐药，也是所有肿瘤靶向药物都要面临的难题。
　　靶向药物本质上是信号传导的抑制剂。“靶向药物都会面临耐药的情况，肯定要发生的。”李峻岭如此解释，“可以把肿瘤想象成一个有智慧的个体，它其实也在学习：你在对它打击的同时，它也在思考怎么去逃避这个打击，就会产生耐药。”
　　一名癌症专家在学术会议上感慨：“有时羡慕肺癌临床专家，他们有更多的靶向药物。”
　　不同于胃癌、乳腺癌等癌症，在患者对靶向药物产生耐药、疾病发生进展后不得不返回化疗、放疗等传统疗法，肺癌的靶向药物有着“代际传承”。
　　“患者服药——突变后产生耐药——药物升级”，这一不得不面临的循环，也推动着医药界不断研发、升级靶向药物，探索更优的治疗方案。

更多的临床选择

　　在决定听从医生的建议、直接服用三代靶向药物来用于一线治疗肺癌后，黄佳华的丈夫与儿子已经做好了心理准备：不行就卖房。
　　李晓燕也已经给家属们说透了，基于病人的检查结果与现有的循证医学数据，对于黄佳华而言，一线治疗中直接服用三代靶向药物，综合的临床受益会更大。
　　将第三代药物，用于一线治疗，不只是多一个用药选择，还多出了更长生存期、更好生活质量的可能。实际情况中，EGFR一、二代靶向药耐药后适宜并接受三代靶向药继续治疗的患者不足四分之一，而大部分患者失去了继续受益靶向治疗的机会，更好的药物更早用，则为这一问题提供了解决方案。
　　吴一龙教授在论坛上阐述了从EGFR-TKI一代肺癌靶向药开启肺癌精准治疗序幕之后，EGFR、ALK等靶向药物更新迭代，已从第一代发展到了第三代。患者选择药物时，应综合考虑药物的有效性、安全性、生存质量，及医保或其他补偿机制，根据患者个人情况，量身定做最合适的诊疗方案。疗效显著的创新药品进入医保能显著改善患者治疗药物选择，也期望这类创新药物能够纳入医保，更好地造福肺癌患者。
　　黄佳华服药，仍要自掏腰包。“每天光吃药一粒就500多元。”黄佳华说，目前花的都是夫妇二人的积蓄，每次各种检查还要几千元。
　　黄佳华担心，这样下去家里很快会吃不消，“没钱可能就不治了”。
　　9月11日，在上述峰会上，吴一龙在报告中说出了自己的担忧：“如果有效的创新药可及性达不到，我们对肺癌的治疗水平，就又回到了20年前。”
　　在吴一龙看来，创新药物带来的临床证据、增加的病人获益超过以往药物，对于患者来说，有医保和没医保的情况下，生存率截然不同，“有医保的覆盖，才能保证病人能够用到这些药物”。
　　参考资料：
　　①2015年中国恶性肿瘤流行情况分析，中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期
　　②NEngl J Med 2020;383：640-649
　　③2015年中国恶性肿瘤流行情况分析，中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期
　　④《HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》临床肿瘤学杂志，2016年9月第21卷第9期，P831