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Apert综合征，又称为尖头并指综合征I型，是最常见的颅颌面严重畸形综合征之一。Apert综合征属于常染色体显性遗传性疾病，主要以尖颅、面中部发育不全和对称的手足并指（趾）畸形为特点。最早由Wheaton于1984年报道第1例尖头并指畸形，后来Apert于1906年报道了9例并命名为Apert综合征。Apert综合征颅缝早闭所致的头颅畸形可以表现为：特异性的尖形头和枕部扁平，颅顶短而尖，几乎所有病例均出现有颅缝早闭，前额高耸，突眼和面中部严重发育不良，上颌骨发育不全，颅底和眶骨的严重不对称等。大多患者的头颅畸形表现为严重的安氏Ⅲ型面容，出现低位前牙，可有牙列拥挤和开牙合，反牙合畸形。Apert综合征患者同时可有第二、三和第四手指的严重融合或织带（被称为“手套手”），脚趾的融合或织带。眼部眼眶浅而扁平，突眼和眶距增宽，眼球呈脱臼状、外斜视，上睑下垂，眼球震颤，睑裂闭合不全，屈光不正，视乳头水肿，视神经萎缩，暴露性角膜病变以及不同程度的视力损伤，可有婴儿性青光眼，6～7岁前视力一般正常。时有频繁的耳部感染和不同程度的听力损失等。
Apert综合征的治疗呈现多元和个体化的趋势，具体的治疗方案需要由多学科团队参与评估，包括整形外科医生、神经外科医生、儿科医生、遗传学家、牙科医生、眼耳鼻喉医生、语音学家以及心理学家等。通过临床表现、影像学检查以及基因分析，可以在新生儿阶段即诊断Apert综合征。最重要的是，Apert综合征患儿的功能性问题需要得到重点的关注：多学科专家对于患儿的高颅压、呼吸、视力和听力等问题都需要积极地随访和给予父母必要的意见。必要的影像学检查、头部测量数据和面部特征数据都需要完整的采集并评估。当患者视力等功能性症状稳定时，随访可以为每年1次，根据 Apert综合征治疗的标准和患者个体化情况制定和调整治疗方案。自出生到4个月的时间内，新生儿需接受多个学科专家进行的跨学科的系统评估，通过X片、CT、MRI、心电图等全面检查，评估全身重要器官的情况。出生后4～6个月，Apert综合征患儿诊治的重点是颅骨和脑组织发育情况。此时脑组织快速发育，却由于颅骨缝早闭而受到压迫，呈现“指压征”等典型的颅内高压征象，如不及时解决可能影响精神智力发育，该期行额眶部截骨前移等手术为脑组织发育提供空间。
1 颅眶骨畸形的矫正
解决颅缝早闭的手术最初的策略是通过切除颅骨连接处的条状骨头，留置空间来允许脑部和颅骨的生长，之后在此基础上有多种变化的术式。1971年，Tessier报道了单阶面部前移，进行Le fort Ⅲ截骨前移的同时前移前额和眶骨的术式，很快这种方法广泛用于治疗Crouzon和Apert综合征。近年随着牵引成骨技术的临床应用，早期后颅扩张也用于治疗Apert综合征颅缝早闭，并且取得了较好的临床效果，有效地增加颅内的体积和防止进一步尖头畸形的严重,骨延长具有降低出血和扩张潜力大的优势，复发较少。据文献报道枕骨牵引技术作为颅缝早闭手术治疗的替代方法，早期可以扩大脑容积，关于枕骨延长的手术时间仍在研究中，有研究表明枕骨延长手术在前部眶骨前移手术之前进行，可以允许推迟眶骨前移手术进行的时机，使之取得更好的效果。
出生后6个月时，Apert综合征患儿颅盖中线存在缺陷，从眉间延伸至后囟，这种缺陷于2～4岁全消失，尽管冠状缝生后闭合，但蝶囟较大，人字缝和颞骨鳞缝有一定生长潜力，所以Apert综合征的婴儿颅骨在生后较开阔，颅内压增高不易发生。解决颅缝早闭的手术多在出生后4个月进行，现在基本的手术方法是4～6个月时行前部眶骨前移手术，6个月～1年时进行后颅延长术。
2 颌面骨畸形的矫正
6～7岁，Apert患者一般接受纠正面中部凹陷的治疗，整体骨前移或者Le FortⅢ截骨术。对面中部凹陷经典术式采用Le Fort Ⅲ型截骨，前移面中部骨骼，矫正面中部凹陷；整体骨前移结合骨延长器技术被报道用于矫正面中部凹陷，眶距增宽以及面部扁平。近年来报道采用骨延长器技术治疗的文献逐渐增多。外部牵张成骨被用来治疗先天性面中部发育不全。外部牵张成骨相比标准的Le Fort Ⅲ截骨,降低复发率、并发症少。如果需要可进行治疗眶距增宽的手术：一度眶距增宽可进行隆鼻术或切除内眦赘皮来矫正；二度需施行颅外径路的U形截骨术或O形截骨术矫正；三度需颅内外联合径路截骨矫正。8岁到青春期，Apert患者应积极进行正畸治疗、正颌手术和每年有颅颌面团队的评估；进入青春期，患者需进行Le Fort I截骨，如需要行双侧矢状劈术和/或隆颏术。之后，就进一步改善患者外观按需要进行一些美容手术，并进行最后的评估。
3 手指脚趾的矫正
Apert综合征患者具有特征性的第二、三和第四手指的严重融合或织带（被称为“手套手”），脚趾的融合或织带。Apert综合征患者的并指畸形多为复杂性并指，除了皮肤软组织的相连外还有指骨间的融合，或神经血管及肌肉肌腱相连。Eaton和Lister(1990)对先天性并指畸形程度进行了分级：包括指蹼粘连程度分级、骨结构畸形及活动范围分级、形态损害分级，根据手功能评定的方法，测定手各部的主动及被动活动范围。并指畸形的治疗时机应根据并指畸形分级、患儿的全身状况等综合评估，一般在患儿6月～3岁前早期行分叉术矫正并指畸形，减少术后继发畸形。
矫正并指畸形的分叉术需要分离并指间的皮肤，作Z形组织瓣改形，通常皮瓣应尽可能覆盖于关节部位，尽量用皮瓣覆盖手指的桡侧保证桡侧感觉的存在。并指分指后的创面，用全厚皮片移植。伴有血管神经变异的并指治疗之前可行血管造影，充分了解血管情况再行手术。血运较差时，可采用分期手术。两指并连之间仅有一条指神经时，在分指时应将指神经尽可能保留于示、中、环指的桡侧和小指的尺侧，以便重建对指捏物时有感觉。两并指共用一条肌腱时，可将该肌腱保留在主要指上，必要时可从一指移位到主要指上的相应位置，对无肌腱的指，后期可行肌腱移植术。脚趾的并趾畸形对功能和外形影响较小，不做处理也可。 4 智力及其他脏器的诊治
婴儿时期前额部明显的扁平和后倾，前卤膨凸，枕部扁平无正常突起。婴儿的头骨大型或后期闭合可能引起神经系统继发的病变，但缺乏特异性变化：可有脑水肿改变，患者常有头痛和惊厥，程度不同的智力低下，嗅觉、听觉消失，继发性视神经萎缩等，但具体程度因人而异。有时可出现脊柱和四肢发育不全；椎骨融合（尤其是C5～C6） ，脊柱裂；可伴有短颈畸形，肩和肘部常有骨性结合和关节固定，骨骼肌（肢）异常；身材矮小。成年患者面部有典型的痤疮。异常厚的皮肤让骨骼异常更明显，青春期早期皮脂溢出和面部痤疮很明显。同时可合并肾脏、心脏等重要器官的病变。Apert综合征患者中48%的智商高于70，20%限于50分，说明大脑在Apert综合征患者中的变化不容忽视，与嗅区-边缘-间隔-胼胝体结构有关，可观察到发育不全的胼胝体、间隔缺损和无嗅脑畸形，脑回异常，发育不全的白质，锥体束异常和巨脑，脑室畸形和积水。脑积水是Apert综合征患者也可能会出现的问题：危害极大，可引起精神发育迟缓及早期婴儿死亡。头围测量不能很好地评估颅内量，早期的三维影像检查和重建很必要。
5 数字化技术的运用
随着计算机图像处理和分析等新技术应用于医学影像分析与处理，颅颌面外科手术临床使用数字化技术进行手术模拟也日益发展。Apert综合征是一个复杂、长期的手术治疗过程，在诊断、评估、术前设计、手术方案的最优化等方面都需要数字化技术的辅助。利用超高速螺旋电子CT(EBCT)形成的颅面三维图像，对Apert骨骼畸形进行模拟三维重建，用软件进行手术模拟和设计以取得更对称的颅颌面效果。手术后还可应用有效的计算，进行疗效跟踪，为下一步的Apert手术提供治疗依据，跟踪复发过程。
6 Apert综合征的病因学和优生学问题
Apert综合征是严重的先天性疾病，据有关文献报道，发生率在 160 000 到 200 000之一，大约与胚胎8周时中胚层发育缺陷有关。目前研究发现Apert综合征由第十号染色体FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）基因外显子Ⅲa突变(偶有单纯隐性遗传)，引起编码的氨基酸替换Ser252Trp或Pro253Arg。FGFR2的四个跨膜FGFRs介导的信号下游成纤维细胞生长因子配体（FGFs）在骨骼发育中起着重要作用。基因突变引起了蛋白质结构的改变，促进信号持续延长，导致颅骨、手骨和足骨的过早融合。双亲年龄较大(父亲平均36岁，母亲平均33岁)是风险因素，且其发生率随胎次而增加，推测可能是双亲、特别是父方的生殖细胞发生突变所致。Apert综合征几乎总是由父系来源的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因自发突变引起的，父亲年龄的增大，基因FGFR2突变的频率也增加，相应的新生儿Apert综合征的发病率也是增加的。
孕期的早期诊断和干预是十分重要的，例行的产前检查诊断先天性综合征在近几年才成为可能。在26孕周出现三叶草状颅骨缝闭合畸形是Apert综合征的明显特征。使用二维超声及胎儿磁共振成像（MRI），必要时三维超声可用于诊断出异常的手，脚和脸。三叶草状胎儿头骨畸形的特点，胎儿的并指（趾）的临床诊断和产前基因分析证实FGFR2的突变均可诊断胎儿患有Apert综合征。
7 小结
Apert综合征的治疗呈现多元和个体化趋势，具体的治疗方案需要由多学科团队评估参与。根据Apert综合征治疗的标准和患者个体化情况制定和调整治疗方案。在标准的序列化治疗框架下，通过多学科的评估患者的情况选择适当的手术时机和手术方式，同时采用数字化外科技术，能最大限度地减少并发症，改善手术效果，提高功能性的恢复。个性化，多学科合作化，标准化和数字化是Apert综合征的治疗趋势和发展方向。
[参考文献]
[1]Apert M.De lacrocephalosyndactylie[J].Bull Mem Soc Med Hop Paris,1906,23:1310-1313.
[2]Hohoff A,Joos U,Meyer U,et al.The spectrum of Apert syndrome: phenotype, particularities in orthodontic treatment,and characteristics of orthognathic surgery[J].Head Face Med,2007,3(10):1-24.
[3]Soanca A,Dudea D,Gocan H,et al.Oral manifestations in Apert syndrome:case presentation and a brief review of the literature[J]. Rom J Morphol Embryol,2010,51(3):581-584.
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[6]Tessier P.The definitive plastic surgical treatment of the severe facial deformities of craniofacial dysostosis: Crouzon''s and Apert''s diseases[J].Plast Reconstr Surg,1971,48(5):419-442. [7]Nowinski D,Saiepour D,Leikola J,et al.Posterior cranial vault expansion performed with rapid distraction and time-reduced consolidation in infants with syndromic craniosynostosis[J].Childs Nerv Syst,2011,27(11):1999-2003.
[8]Davis C,MacFarlane MR,Wickremesekera A.Occipital expansion without osteotomies in Apert syndrome[J]. Childs Nerv Syst,2010,26(11):1543-1548.
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[14]Harvey I,Brown S,Ayres O,et al.The Apert hand--angiographic planning of a single-stage, 5-digit release for all classes of deformity[J]. J Hand Surg Am,2012,37(1):152-158.
[15]Avantaggiato A,Carinci F,Curioni C.Apert''s Syndrome:Cephalometric Evaluation and Consideration on Pathogenesis[J].J Craniofac Surg,1996,7(1):23-31.
[16]Raybaud C,Di Rocco C.Brain malformation in syndromic craniosynostoses,a primary disorder of white matter: a review[J].Childs Nerv Syst,2007,23(12):1379-1388.
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[18]Xia JJ,Shevchenko L,Gateno J,et al.Outcome Study of Computer-Aided Surgical Simulation in the Treatment of Patients With Craniomaxillofacial Deformities[J].J Oral Maxillofac Surg,2011,69(7):2014-2024.
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[20]Fenwick AL,Bowdin SC,Klatt RE,et al.A deletion of FGFR2 creating a chimeric IIIb/IIIc exon in a child with Apert syndrome[J]. BMC Med Genet,2011,23(12):122-122.
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[收稿日期]2012-02-09 [修回日期]2012-04-10
编辑/李阳利
Apert综合征的治疗呈现多元和个体化的趋势，具体的治疗方案需要由多学科团队参与评估，包括整形外科医生、神经外科医生、儿科医生、遗传学家、牙科医生、眼耳鼻喉医生、语音学家以及心理学家等。通过临床表现、影像学检查以及基因分析，可以在新生儿阶段即诊断Apert综合征。最重要的是，Apert综合征患儿的功能性问题需要得到重点的关注：多学科专家对于患儿的高颅压、呼吸、视力和听力等问题都需要积极地随访和给予父母必要的意见。必要的影像学检查、头部测量数据和面部特征数据都需要完整的采集并评估。当患者视力等功能性症状稳定时，随访可以为每年1次，根据 Apert综合征治疗的标准和患者个体化情况制定和调整治疗方案。自出生到4个月的时间内，新生儿需接受多个学科专家进行的跨学科的系统评估，通过X片、CT、MRI、心电图等全面检查，评估全身重要器官的情况。出生后4～6个月，Apert综合征患儿诊治的重点是颅骨和脑组织发育情况。此时脑组织快速发育，却由于颅骨缝早闭而受到压迫，呈现“指压征”等典型的颅内高压征象，如不及时解决可能影响精神智力发育，该期行额眶部截骨前移等手术为脑组织发育提供空间。
1 颅眶骨畸形的矫正
解决颅缝早闭的手术最初的策略是通过切除颅骨连接处的条状骨头，留置空间来允许脑部和颅骨的生长，之后在此基础上有多种变化的术式。1971年，Tessier报道了单阶面部前移，进行Le fort Ⅲ截骨前移的同时前移前额和眶骨的术式，很快这种方法广泛用于治疗Crouzon和Apert综合征。近年随着牵引成骨技术的临床应用，早期后颅扩张也用于治疗Apert综合征颅缝早闭，并且取得了较好的临床效果，有效地增加颅内的体积和防止进一步尖头畸形的严重,骨延长具有降低出血和扩张潜力大的优势，复发较少。据文献报道枕骨牵引技术作为颅缝早闭手术治疗的替代方法，早期可以扩大脑容积，关于枕骨延长的手术时间仍在研究中，有研究表明枕骨延长手术在前部眶骨前移手术之前进行，可以允许推迟眶骨前移手术进行的时机，使之取得更好的效果。
出生后6个月时，Apert综合征患儿颅盖中线存在缺陷，从眉间延伸至后囟，这种缺陷于2～4岁全消失，尽管冠状缝生后闭合，但蝶囟较大，人字缝和颞骨鳞缝有一定生长潜力，所以Apert综合征的婴儿颅骨在生后较开阔，颅内压增高不易发生。解决颅缝早闭的手术多在出生后4个月进行，现在基本的手术方法是4～6个月时行前部眶骨前移手术，6个月～1年时进行后颅延长术。
2 颌面骨畸形的矫正
6～7岁，Apert患者一般接受纠正面中部凹陷的治疗，整体骨前移或者Le FortⅢ截骨术。对面中部凹陷经典术式采用Le Fort Ⅲ型截骨，前移面中部骨骼，矫正面中部凹陷；整体骨前移结合骨延长器技术被报道用于矫正面中部凹陷，眶距增宽以及面部扁平。近年来报道采用骨延长器技术治疗的文献逐渐增多。外部牵张成骨被用来治疗先天性面中部发育不全。外部牵张成骨相比标准的Le Fort Ⅲ截骨,降低复发率、并发症少。如果需要可进行治疗眶距增宽的手术：一度眶距增宽可进行隆鼻术或切除内眦赘皮来矫正；二度需施行颅外径路的U形截骨术或O形截骨术矫正；三度需颅内外联合径路截骨矫正。8岁到青春期，Apert患者应积极进行正畸治疗、正颌手术和每年有颅颌面团队的评估；进入青春期，患者需进行Le Fort I截骨，如需要行双侧矢状劈术和/或隆颏术。之后，就进一步改善患者外观按需要进行一些美容手术，并进行最后的评估。
3 手指脚趾的矫正
Apert综合征患者具有特征性的第二、三和第四手指的严重融合或织带（被称为“手套手”），脚趾的融合或织带。Apert综合征患者的并指畸形多为复杂性并指，除了皮肤软组织的相连外还有指骨间的融合，或神经血管及肌肉肌腱相连。Eaton和Lister(1990)对先天性并指畸形程度进行了分级：包括指蹼粘连程度分级、骨结构畸形及活动范围分级、形态损害分级，根据手功能评定的方法，测定手各部的主动及被动活动范围。并指畸形的治疗时机应根据并指畸形分级、患儿的全身状况等综合评估，一般在患儿6月～3岁前早期行分叉术矫正并指畸形，减少术后继发畸形。
矫正并指畸形的分叉术需要分离并指间的皮肤，作Z形组织瓣改形，通常皮瓣应尽可能覆盖于关节部位，尽量用皮瓣覆盖手指的桡侧保证桡侧感觉的存在。并指分指后的创面，用全厚皮片移植。伴有血管神经变异的并指治疗之前可行血管造影，充分了解血管情况再行手术。血运较差时，可采用分期手术。两指并连之间仅有一条指神经时，在分指时应将指神经尽可能保留于示、中、环指的桡侧和小指的尺侧，以便重建对指捏物时有感觉。两并指共用一条肌腱时，可将该肌腱保留在主要指上，必要时可从一指移位到主要指上的相应位置，对无肌腱的指，后期可行肌腱移植术。脚趾的并趾畸形对功能和外形影响较小，不做处理也可。 4 智力及其他脏器的诊治
婴儿时期前额部明显的扁平和后倾，前卤膨凸，枕部扁平无正常突起。婴儿的头骨大型或后期闭合可能引起神经系统继发的病变，但缺乏特异性变化：可有脑水肿改变，患者常有头痛和惊厥，程度不同的智力低下，嗅觉、听觉消失，继发性视神经萎缩等，但具体程度因人而异。有时可出现脊柱和四肢发育不全；椎骨融合（尤其是C5～C6） ，脊柱裂；可伴有短颈畸形，肩和肘部常有骨性结合和关节固定，骨骼肌（肢）异常；身材矮小。成年患者面部有典型的痤疮。异常厚的皮肤让骨骼异常更明显，青春期早期皮脂溢出和面部痤疮很明显。同时可合并肾脏、心脏等重要器官的病变。Apert综合征患者中48%的智商高于70，20%限于50分，说明大脑在Apert综合征患者中的变化不容忽视，与嗅区-边缘-间隔-胼胝体结构有关，可观察到发育不全的胼胝体、间隔缺损和无嗅脑畸形，脑回异常，发育不全的白质，锥体束异常和巨脑，脑室畸形和积水。脑积水是Apert综合征患者也可能会出现的问题：危害极大，可引起精神发育迟缓及早期婴儿死亡。头围测量不能很好地评估颅内量，早期的三维影像检查和重建很必要。
5 数字化技术的运用
随着计算机图像处理和分析等新技术应用于医学影像分析与处理，颅颌面外科手术临床使用数字化技术进行手术模拟也日益发展。Apert综合征是一个复杂、长期的手术治疗过程，在诊断、评估、术前设计、手术方案的最优化等方面都需要数字化技术的辅助。利用超高速螺旋电子CT(EBCT)形成的颅面三维图像，对Apert骨骼畸形进行模拟三维重建，用软件进行手术模拟和设计以取得更对称的颅颌面效果。手术后还可应用有效的计算，进行疗效跟踪，为下一步的Apert手术提供治疗依据，跟踪复发过程。
6 Apert综合征的病因学和优生学问题
Apert综合征是严重的先天性疾病，据有关文献报道，发生率在 160 000 到 200 000之一，大约与胚胎8周时中胚层发育缺陷有关。目前研究发现Apert综合征由第十号染色体FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）基因外显子Ⅲa突变(偶有单纯隐性遗传)，引起编码的氨基酸替换Ser252Trp或Pro253Arg。FGFR2的四个跨膜FGFRs介导的信号下游成纤维细胞生长因子配体（FGFs）在骨骼发育中起着重要作用。基因突变引起了蛋白质结构的改变，促进信号持续延长，导致颅骨、手骨和足骨的过早融合。双亲年龄较大(父亲平均36岁，母亲平均33岁)是风险因素，且其发生率随胎次而增加，推测可能是双亲、特别是父方的生殖细胞发生突变所致。Apert综合征几乎总是由父系来源的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因自发突变引起的，父亲年龄的增大，基因FGFR2突变的频率也增加，相应的新生儿Apert综合征的发病率也是增加的。
孕期的早期诊断和干预是十分重要的，例行的产前检查诊断先天性综合征在近几年才成为可能。在26孕周出现三叶草状颅骨缝闭合畸形是Apert综合征的明显特征。使用二维超声及胎儿磁共振成像（MRI），必要时三维超声可用于诊断出异常的手，脚和脸。三叶草状胎儿头骨畸形的特点，胎儿的并指（趾）的临床诊断和产前基因分析证实FGFR2的突变均可诊断胎儿患有Apert综合征。
7 小结
Apert综合征的治疗呈现多元和个体化趋势，具体的治疗方案需要由多学科团队评估参与。根据Apert综合征治疗的标准和患者个体化情况制定和调整治疗方案。在标准的序列化治疗框架下，通过多学科的评估患者的情况选择适当的手术时机和手术方式，同时采用数字化外科技术，能最大限度地减少并发症，改善手术效果，提高功能性的恢复。个性化，多学科合作化，标准化和数字化是Apert综合征的治疗趋势和发展方向。
[参考文献]
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[5]Allam KA,Wan DC,Khwanngern K,et al.Treatment of Apert Syndrome: A Long-Term Follow-Up Study[J].Plast Reconstr Surg,2011,127(4):1601-1611.
[6]Tessier P.The definitive plastic surgical treatment of the severe facial deformities of craniofacial dysostosis: Crouzon''s and Apert''s diseases[J].Plast Reconstr Surg,1971,48(5):419-442. [7]Nowinski D,Saiepour D,Leikola J,et al.Posterior cranial vault expansion performed with rapid distraction and time-reduced consolidation in infants with syndromic craniosynostosis[J].Childs Nerv Syst,2011,27(11):1999-2003.
[8]Davis C,MacFarlane MR,Wickremesekera A.Occipital expansion without osteotomies in Apert syndrome[J]. Childs Nerv Syst,2010,26(11):1543-1548.
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[11]Cai M,Shen G,Wang X,et al.Intracranial Fixation Pin Migration: A Complication of External Le Fort III Distraction Osteogenesis in Apert Syndrome[J].J Craniofac Surg,2010,21(5):1557-1559.
[12]顾 清,穆雄铮.眶距增宽症的诊断和分类标准及手术治疗[J].组织工程与重建外科杂志,2009,5(2):117-120.
[13]Olszewski R,Reychler H.Three-dimensional surgical guide for frontal-nasal-ethmoid-vomer disjunction in Le Fort III osteotomy[J].J Craniofac Surg,2011,22(5):1791-1792.
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[收稿日期]2012-02-09 [修回日期]2012-04-10
编辑/李阳利