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摘 要：糖尿病反复高血糖可出现急慢性并发症。营养不良患者在肠内营养治疗中时常会出现高血糖，甚至出现应激性高血糖，给治疗带来很大挑战。通过综合管理，选择糖尿病肠内营养制剂和适宜的输注方式，对患者进行血糖监测和药物治疗，有利于血糖控制。
关键词：糖尿病;应激性高血糖;肠内营养;血糖管理
中图分类号：R587 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2021）-10-0190-03
全球范围内糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率正在增加，原因包括缺乏体育活动、不良的饮食习惯和遗传易感性等[1]。此外，由于技术的进步和对血糖认识的提高，有越来越多的人参与到糖尿病筛查中。糖尿病血糖控制不佳易发生慢性并发症，如脑血管病、较差的活动能力、吞咽功能障碍、机体代谢紊乱、免疫功能降低而诱发的各种感染，需要肠内营养支持（enteral nutrition，EN）[2-3]。进行早期肠内营养，不仅可以促进肠蠕动，对肠黏膜有直接营养作用，还可以刺激生长因子的产生，调控肠道微生态等[4]。目前，早期肠内营养已被证实是比较理想的途径并得到广泛的共识[5]。然而，患者在EN治疗中发生的高血糖会加速疾病进展，因此，本文对DM患者在接受EN治疗中的血糖管理进行阐述。
1 EN的治疗现状
1.1 EN的治疗指征
2019年由ESPEN发布的《ESPEN家庭肠内营养指南》[6]推荐对存在营养风险或营养不良的患者给予肠内营养治疗。以下任何一项出现，则可确定有营养不良表现，即可启用肠内营养：l～2周进食量<60%（相当于日常摄入<10 kcal / kg·d）;1周不能进食;每日少摄入600～800 kcal;近1個月体重下降>5%等。
1.2 EN治疗中高血糖的患病率及不良影响
肠内营养为患者提供所需的能量、蛋白质、维生素和矿物质等，然而，由于配方不同或重视不够，往往出现高血糖。有研究[7]显示，EN患者高血糖患病率达30%～47%，其中一半患者以前未诊断过糖尿病。持续血糖升高会发生氧化应激、炎症反应、系统组织损伤及胰岛素抵抗[8]。
1.3 EN治疗中导致高血糖的因素
1.3.1 肠内营养液导致高血糖
引起高血糖的原因考虑与①营养液在单位时间内输注速度较快或浓度高;②选用普通肠内营养制剂不合适，碳水化合物比例高等有关。接受EN治疗发生高血糖的确切机制尚不清楚。理论上认为，葡萄糖持续暴露于肠道内影响肠促胰岛素激素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1 RA）和胃抑制多肽（GIP））的分泌和作用[9-10];肝脏葡萄糖分泌增加;外周组织对葡萄糖的利用率降低等。
1.3.2 应激性高血糖
应激性高血糖指患者无糖尿病史，在应激状态下2次以上血糖（空腹）大于6.1 mmol/L或血糖（随机）大于11.1 mmol/L。应激性高血糖（stress hyperglycemia，SH）机体在感染、创伤时，神经内分泌系统激活，胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺、皮质醇等出现异常分泌，使肌糖原及肝糖原分解增加，外周组织对葡萄糖利用障碍，致使血糖升高。
2 糖尿病肠内营养制剂的选择
2.1 糖尿病专用配方优势
大多数出版物推荐EN治疗使用糖尿病专用配方（DSF），这有助于高血糖患者实现代谢目标[11-12]。Elia等[13]系统评价证实，DSF有利于血糖控制，与标准整蛋白EN制剂相比，喂养后血糖平均降低1.03 mmol/L，血糖曲线下面积也有显著减少。有研究[14]显示，对老年糖尿病患者采用DSF（无果糖、富含抗性淀粉和单不饱和脂肪酸），能够控制血糖并降低心血管风险，预防或延缓糖尿病慢性并发症发生。
2.2 糖尿病专用配方的特点
2.2.1 碳水化合物
《中国糖尿病医学营养治疗指南（2013）》推荐，膳食中能量比例：碳水化合物占比45%～60%，脂肪占比25%～35%，蛋白质占比15%～20%。在DSF中，碳水化合物比例40%～45%，其中麦芽糊精被缓释淀粉（玉米淀粉、木薯淀粉等）替代。缓释淀粉通过形成氢键聚合物或脂肪-淀粉复合物，延缓水解速率，消化吸收慢，延迟葡萄糖入血，生升糖指数低，减慢血糖升高，无餐后血糖高峰，利于血糖控制。舒晓亮等[15]采用随机对照（RCT）双盲法，将170例手术应激高血糖患者分为两组，研究组采用含缓释淀粉EN制剂，对照组采用标准整蛋白型EN制剂，治疗10天后，研究组餐后2小时血糖水平（2hBG）明显低于术前和对照组（P<0.05）。熊艳华等[16]采用前瞻性研究显示，含缓释淀粉的DSF组的糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖显著降低，血糖波动减少。
2.2.2 膳食纤维
在DSF中，含有高比例的膳食纤维（可溶性），其在血糖调节方面的作用：①发酵后在结肠中产生短链脂肪酸、丙酸酯、醋酸盐及丁酸盐，致使血糖水平降低;②膳食纤维有高黏滞性，延长碳水化合物的消化吸收，抑制葡萄糖在小肠壁的转运，从而降低血糖。何书励等[17]研究显示，相较于普通饮食，富含纤维食物可缓解胰岛素抵抗。熊艳华等[16]发现，DSF在改善营养同时，比例较高的膳食纤维（可溶性）和单不饱和脂肪酸可平稳降低血糖，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
2.2.3 果糖
果糖的添加是一个有争议的问题[14]，一些配方含有中等-低量的果糖（约占碳水化合物的20%），这是因为它的血糖指数低，甜味力强，进入细胞是胰岛素依赖性的。然而，一些较新配方不含果糖，避免可能果因糖导致的有害影响（高剂量可能导致高甘油三酯血症和LDL-C和胰岛素抵抗的增加）。 2.2.4 单不饱和脂肪酸
大多数DSF增加单不饱和脂肪酸（MUFA）比例（大于总能量12%），降低胰岛素需要量，使低密度脂蛋白受体的活动增加，加快吸收及清除肝脏LDL-C，具有良好的心血管作用和炎症调节作用。
3 高血糖患者的血糖管理
3.1 血糖控制目标
大量研究显示，优化血糖水平可以改善患者的临床结果。然而，对于高血糖症的最佳治疗目标的一致性仍然存在争议。在接受肠内营养治疗的DM或SH者，建议测量血浆和毛细血管葡萄糖水平以及HbA1c。血糖控制目标：餐前血糖6.1～7.8 mmol/L，餐后血糖7.8～10.0 mmol/L[18]。而《中国住院患者血糖管理专家共识》[19]提示，对糖尿病患者分层管理，血糖控制目标个体化。针对75岁以上老人，低血糖高危人群，预期寿命小于5年，合并精神或智力障碍者，应将接受EN患者血糖控制目标放宽，即空腹血糖为7.8～10.0 mmol/L，2hBG或随机血糖为7.8～13.9 mmol/L。
3.2 强化治疗的利与弊
在一项具有里程碑意义的临床试验中，Van den Berghe G等[20]表明，对于危重患者，静脉注射胰岛素治疗以达到4.4～6.1 mmol/L的血糖目标，与血糖目标为10～12 mmol/L的标准方法相比，死亡率降低了40%。积极治疗对降低住院病人的血糖有立竿见影的好处。然而，在一个大范围血糖控制（NICE）的后续研究中[21-22]，重新考虑了血糖控制的最佳范围。在这项试验中，随机接受强化血糖控制4.4～6.1 mmol/L的危重病患者，与血糖目标7.8～10.0 mmol/L的患者相比，没有明显的优势，而导致更高的低血糖率和病死率。
3.3 血糖监测方法
①即时葡萄糖监测（point of care，POC）在血糖监测中，毛细血管血糖监测是首选方法。此种监测方便快捷，能即时反应血糖水平，是目前临床应用较广泛的血糖监测方法。对分次输注EN患者，应在首次饲喂前以及饲喂后4 h分别测1次血糖。在应激状态或持续静脉输注胰岛素的患者，需要每小时监测血糖，直到4 h内血糖保持稳定，减少监测次数（1次/2 h）。当血糖控制稳定时，每4 h监测1次[23]。如果调整EN治疗（减速、降低浓度、改变输注方式或中断等），需要注意监测，避免发生低血糖。②实时连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）提供了血糖水平的频繁测量，以及血糖趋势的方向和大小。在监测和降低医院低血糖发生率方面，比POC更具优势[24]。一些住院患者的研究[25-26]表明，使用CGM并不能改善血糖控制。目前，关于临床结果、安全性或成本效益方面的数据不足，无法推荐在住院患者中广泛使用CGM[24-25]，尤其是在危重病护理中的应用。
3.4 EN输注方式
EN输注方式由多个学科营养支持团队合作，根据患者的疾病、喂养管的位置类型和喂养耐受性等情况决定。一般可分为：①营养泵持续滴注;②间歇分次滴注，4～6次/d，200～400 mL/次。分次滴注更适合生理，改善腹胀、腹泻及降低误吸风险[27]。有研究[28]显示，持续滴注对危重症患者的应激性高血糖和胰岛素抵抗（IR）有改善。因此，对血糖明显升高的EN患者最好采用持续滴注的方式，待血糖平稳，可以改为间歇分次滴注。关注输注的速度、浓度、温度及患者的体位角度等，初始营养液应从少量、低浓度、低速度开始，逐渐达到目标热卡供应量。
3.5 口服降糖药
对于2型糖尿病患者，肝肾功能正常，血糖控制较好且病情稳定，经喂养管给予口服降糖药可以较好地控制血糖[29]，但是要注意药物相互作用、剂型、与进餐的关系（餐前、餐中）等情况。糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂对老年T2DM患者相对安全。不建議应激性高血糖患者使用口服降糖药，因为这些患者存在脏器功能不全或血流动力学不稳定的风险。
3.6 胰岛素的应用
对于持续空腹血糖>11.1 mmol/L的患者需要胰岛素治疗。胰岛素治疗方式包括：持续静脉输注或皮下注射。对急危重病患者，血糖控制主要采用静脉输注胰岛素，静脉泵入胰岛素，容易达到血糖目标值，但是低血糖发生率会增加，为避免临床不良事件发生，需要每小时监测血糖，调整胰岛素泵入剂量。对间歇分次滴注肠内营养液患者，给予低剂量长效胰岛素及餐时短效胰岛素[19]。对持续EN患者，每日给予1～2次长效胰岛素，其优势在于胰岛素作用时间可持续24 h，操作方便，可有效减少低血糖情况的发生。
4 结语
在肠内营养治疗的患者中，高血糖的发病率很高，临床医师应给予重视。根据以上所述，选择糖尿病专用配方并采取合适的输注方式，可改善高血糖，同时，根据个体情况，制定控制目标，合理监测血糖并采取有效治疗措施，避免低血糖发生。然而，不同糖尿病分型及并发症对肠内营养制剂选择及治疗方式存在差异，需要更精细化管理。
参考文献
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关键词：糖尿病;应激性高血糖;肠内营养;血糖管理
中图分类号：R587 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2021）-10-0190-03
全球范围内糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率正在增加，原因包括缺乏体育活动、不良的饮食习惯和遗传易感性等[1]。此外，由于技术的进步和对血糖认识的提高，有越来越多的人参与到糖尿病筛查中。糖尿病血糖控制不佳易发生慢性并发症，如脑血管病、较差的活动能力、吞咽功能障碍、机体代谢紊乱、免疫功能降低而诱发的各种感染，需要肠内营养支持（enteral nutrition，EN）[2-3]。进行早期肠内营养，不仅可以促进肠蠕动，对肠黏膜有直接营养作用，还可以刺激生长因子的产生，调控肠道微生态等[4]。目前，早期肠内营养已被证实是比较理想的途径并得到广泛的共识[5]。然而，患者在EN治疗中发生的高血糖会加速疾病进展，因此，本文对DM患者在接受EN治疗中的血糖管理进行阐述。
1 EN的治疗现状
1.1 EN的治疗指征
2019年由ESPEN发布的《ESPEN家庭肠内营养指南》[6]推荐对存在营养风险或营养不良的患者给予肠内营养治疗。以下任何一项出现，则可确定有营养不良表现，即可启用肠内营养：l～2周进食量<60%（相当于日常摄入<10 kcal / kg·d）;1周不能进食;每日少摄入600～800 kcal;近1個月体重下降>5%等。
1.2 EN治疗中高血糖的患病率及不良影响
肠内营养为患者提供所需的能量、蛋白质、维生素和矿物质等，然而，由于配方不同或重视不够，往往出现高血糖。有研究[7]显示，EN患者高血糖患病率达30%～47%，其中一半患者以前未诊断过糖尿病。持续血糖升高会发生氧化应激、炎症反应、系统组织损伤及胰岛素抵抗[8]。
1.3 EN治疗中导致高血糖的因素
1.3.1 肠内营养液导致高血糖
引起高血糖的原因考虑与①营养液在单位时间内输注速度较快或浓度高;②选用普通肠内营养制剂不合适，碳水化合物比例高等有关。接受EN治疗发生高血糖的确切机制尚不清楚。理论上认为，葡萄糖持续暴露于肠道内影响肠促胰岛素激素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1 RA）和胃抑制多肽（GIP））的分泌和作用[9-10];肝脏葡萄糖分泌增加;外周组织对葡萄糖的利用率降低等。
1.3.2 应激性高血糖
应激性高血糖指患者无糖尿病史，在应激状态下2次以上血糖（空腹）大于6.1 mmol/L或血糖（随机）大于11.1 mmol/L。应激性高血糖（stress hyperglycemia，SH）机体在感染、创伤时，神经内分泌系统激活，胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺、皮质醇等出现异常分泌，使肌糖原及肝糖原分解增加，外周组织对葡萄糖利用障碍，致使血糖升高。
2 糖尿病肠内营养制剂的选择
2.1 糖尿病专用配方优势
大多数出版物推荐EN治疗使用糖尿病专用配方（DSF），这有助于高血糖患者实现代谢目标[11-12]。Elia等[13]系统评价证实，DSF有利于血糖控制，与标准整蛋白EN制剂相比，喂养后血糖平均降低1.03 mmol/L，血糖曲线下面积也有显著减少。有研究[14]显示，对老年糖尿病患者采用DSF（无果糖、富含抗性淀粉和单不饱和脂肪酸），能够控制血糖并降低心血管风险，预防或延缓糖尿病慢性并发症发生。
2.2 糖尿病专用配方的特点
2.2.1 碳水化合物
《中国糖尿病医学营养治疗指南（2013）》推荐，膳食中能量比例：碳水化合物占比45%～60%，脂肪占比25%～35%，蛋白质占比15%～20%。在DSF中，碳水化合物比例40%～45%，其中麦芽糊精被缓释淀粉（玉米淀粉、木薯淀粉等）替代。缓释淀粉通过形成氢键聚合物或脂肪-淀粉复合物，延缓水解速率，消化吸收慢，延迟葡萄糖入血，生升糖指数低，减慢血糖升高，无餐后血糖高峰，利于血糖控制。舒晓亮等[15]采用随机对照（RCT）双盲法，将170例手术应激高血糖患者分为两组，研究组采用含缓释淀粉EN制剂，对照组采用标准整蛋白型EN制剂，治疗10天后，研究组餐后2小时血糖水平（2hBG）明显低于术前和对照组（P<0.05）。熊艳华等[16]采用前瞻性研究显示，含缓释淀粉的DSF组的糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖显著降低，血糖波动减少。
2.2.2 膳食纤维
在DSF中，含有高比例的膳食纤维（可溶性），其在血糖调节方面的作用：①发酵后在结肠中产生短链脂肪酸、丙酸酯、醋酸盐及丁酸盐，致使血糖水平降低;②膳食纤维有高黏滞性，延长碳水化合物的消化吸收，抑制葡萄糖在小肠壁的转运，从而降低血糖。何书励等[17]研究显示，相较于普通饮食，富含纤维食物可缓解胰岛素抵抗。熊艳华等[16]发现，DSF在改善营养同时，比例较高的膳食纤维（可溶性）和单不饱和脂肪酸可平稳降低血糖，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
2.2.3 果糖
果糖的添加是一个有争议的问题[14]，一些配方含有中等-低量的果糖（约占碳水化合物的20%），这是因为它的血糖指数低，甜味力强，进入细胞是胰岛素依赖性的。然而，一些较新配方不含果糖，避免可能果因糖导致的有害影响（高剂量可能导致高甘油三酯血症和LDL-C和胰岛素抵抗的增加）。 2.2.4 单不饱和脂肪酸
大多数DSF增加单不饱和脂肪酸（MUFA）比例（大于总能量12%），降低胰岛素需要量，使低密度脂蛋白受体的活动增加，加快吸收及清除肝脏LDL-C，具有良好的心血管作用和炎症调节作用。
3 高血糖患者的血糖管理
3.1 血糖控制目标
大量研究显示，优化血糖水平可以改善患者的临床结果。然而，对于高血糖症的最佳治疗目标的一致性仍然存在争议。在接受肠内营养治疗的DM或SH者，建议测量血浆和毛细血管葡萄糖水平以及HbA1c。血糖控制目标：餐前血糖6.1～7.8 mmol/L，餐后血糖7.8～10.0 mmol/L[18]。而《中国住院患者血糖管理专家共识》[19]提示，对糖尿病患者分层管理，血糖控制目标个体化。针对75岁以上老人，低血糖高危人群，预期寿命小于5年，合并精神或智力障碍者，应将接受EN患者血糖控制目标放宽，即空腹血糖为7.8～10.0 mmol/L，2hBG或随机血糖为7.8～13.9 mmol/L。
3.2 强化治疗的利与弊
在一项具有里程碑意义的临床试验中，Van den Berghe G等[20]表明，对于危重患者，静脉注射胰岛素治疗以达到4.4～6.1 mmol/L的血糖目标，与血糖目标为10～12 mmol/L的标准方法相比，死亡率降低了40%。积极治疗对降低住院病人的血糖有立竿见影的好处。然而，在一个大范围血糖控制（NICE）的后续研究中[21-22]，重新考虑了血糖控制的最佳范围。在这项试验中，随机接受强化血糖控制4.4～6.1 mmol/L的危重病患者，与血糖目标7.8～10.0 mmol/L的患者相比，没有明显的优势，而导致更高的低血糖率和病死率。
3.3 血糖监测方法
①即时葡萄糖监测（point of care，POC）在血糖监测中，毛细血管血糖监测是首选方法。此种监测方便快捷，能即时反应血糖水平，是目前临床应用较广泛的血糖监测方法。对分次输注EN患者，应在首次饲喂前以及饲喂后4 h分别测1次血糖。在应激状态或持续静脉输注胰岛素的患者，需要每小时监测血糖，直到4 h内血糖保持稳定，减少监测次数（1次/2 h）。当血糖控制稳定时，每4 h监测1次[23]。如果调整EN治疗（减速、降低浓度、改变输注方式或中断等），需要注意监测，避免发生低血糖。②实时连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）提供了血糖水平的频繁测量，以及血糖趋势的方向和大小。在监测和降低医院低血糖发生率方面，比POC更具优势[24]。一些住院患者的研究[25-26]表明，使用CGM并不能改善血糖控制。目前，关于临床结果、安全性或成本效益方面的数据不足，无法推荐在住院患者中广泛使用CGM[24-25]，尤其是在危重病护理中的应用。
3.4 EN输注方式
EN输注方式由多个学科营养支持团队合作，根据患者的疾病、喂养管的位置类型和喂养耐受性等情况决定。一般可分为：①营养泵持续滴注;②间歇分次滴注，4～6次/d，200～400 mL/次。分次滴注更适合生理，改善腹胀、腹泻及降低误吸风险[27]。有研究[28]显示，持续滴注对危重症患者的应激性高血糖和胰岛素抵抗（IR）有改善。因此，对血糖明显升高的EN患者最好采用持续滴注的方式，待血糖平稳，可以改为间歇分次滴注。关注输注的速度、浓度、温度及患者的体位角度等，初始营养液应从少量、低浓度、低速度开始，逐渐达到目标热卡供应量。
3.5 口服降糖药
对于2型糖尿病患者，肝肾功能正常，血糖控制较好且病情稳定，经喂养管给予口服降糖药可以较好地控制血糖[29]，但是要注意药物相互作用、剂型、与进餐的关系（餐前、餐中）等情况。糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂对老年T2DM患者相对安全。不建議应激性高血糖患者使用口服降糖药，因为这些患者存在脏器功能不全或血流动力学不稳定的风险。
3.6 胰岛素的应用
对于持续空腹血糖>11.1 mmol/L的患者需要胰岛素治疗。胰岛素治疗方式包括：持续静脉输注或皮下注射。对急危重病患者，血糖控制主要采用静脉输注胰岛素，静脉泵入胰岛素，容易达到血糖目标值，但是低血糖发生率会增加，为避免临床不良事件发生，需要每小时监测血糖，调整胰岛素泵入剂量。对间歇分次滴注肠内营养液患者，给予低剂量长效胰岛素及餐时短效胰岛素[19]。对持续EN患者，每日给予1～2次长效胰岛素，其优势在于胰岛素作用时间可持续24 h，操作方便，可有效减少低血糖情况的发生。
4 结语
在肠内营养治疗的患者中，高血糖的发病率很高，临床医师应给予重视。根据以上所述，选择糖尿病专用配方并采取合适的输注方式，可改善高血糖，同时，根据个体情况，制定控制目标，合理监测血糖并采取有效治疗措施，避免低血糖发生。然而，不同糖尿病分型及并发症对肠内营养制剂选择及治疗方式存在差异，需要更精细化管理。
参考文献
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