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摘要：目的 探讨乌司他丁联合银杏叶提取物注射液治疗心肺复苏后脑损伤临床疗效。方法 回顾性分析我院2014年6月至2018年10月收治43例成功心肺复苏患者临床资料，根据住院治疗期间采用不同治疗方法，分为观察组与对照组，其中，对照组22例，采用常规治疗，观察组21例，采用常规治疗基础上加用乌司他丁及银杏叶提取物注射液，分别比较两组患者入院时、治疗3d及6d后格拉斯哥昏迷评分（GCS）、C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）；并比较两组患者住院天数、自主呼吸恢复时间、总有效率及死亡率。结果两组患者入院时GCS评分、CRP、IL-6差异均不具有统计学意义（P>0.05）；治疗3d后，与对照组比较，GCS评分不具有统计学意义（P>0.05），而CRP、IL-6差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗6d后，与对照组比较，观察组GCS评分明显增高，CRP、IL-6明显下降，差异均具有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，观察组住院天数及自主呼吸恢复时间明显缩短，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组总有效率明显高于对照组，同时死亡率观察组明显低于对照组，两组之间比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 运用乌司他丁联合银杏叶提取物注射液治疗心肺复苏后脑损伤，可明显降低死亡率及住院时间，改善预后，具有良好治疗效果。
关键词：心肺复苏；脑损伤；乌司他丁；银杏叶提取物
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）01-059-03
心脏骤停是临床最常见的危重症之一，尽早实施有效心肺复苏是改善其预后重要手段之一[1-2]。近年来，随着医疗水平发展，心肺复苏自主循环恢复成功率越来越高，然而，复苏后继发性脑损伤仍不可避免，脑功能恢复仍不尽人意，并直接影响患者生存质量及预后。心肺复苏后继发性脑损伤机制复杂，目前仍不完全明确，主要认为与能量代谢障碍，缺血缺氧后大量氧自由基产生，炎症反应失衡及缺血再灌注损伤等多机制共同作用结果，目前尚无统一有效治疗。近年来，研究发现乌司他丁具有消除炎症因子， 清除氧自由基， 改善组织灌注和微循环；银杏叶提取物注射液能清除氧自由基，改善脑灌注，降低抗氧化酶消耗并改善神经功能，目前关于乌司他丁联合银杏叶提取物治疗心肺复苏后脑损伤国内外尚无相关报道，本文通过回顾性分析我院急诊科2014年6月至2018年10月收治43例成功心肺复苏患者，运用乌司他丁联合银杏叶提取物注射液治疗心肺复苏后脑损伤，取得一定疗效，现报道如下：
1、资料与方法
1.1临床资料
本研究由我院伦理委员会批准，并取得患者家属同意。选择2014年6月至2018年10月我院急诊科成功心肺复苏43例患者，随机分为观察组21例与对照组22例，其中，观察组男性13例，女性8例；年龄32-93岁，平均年龄（64.81±19.00）；心肺复苏后自主心率恢复时间（7.12±2.52）min；对照组男性11例，女性11例，年龄30-93岁，平均年龄（64.19±18.86）；自主心率恢复时间（7.45±2.22）min。两组患者入院时性别、年龄及心肺复苏后自主心率恢复时间差异不具有统计学意义（P>0.05）。排除标准：1、住院时间小于6日；2、严重的基础性疾病，如肝肾功能不全；3、恶性肿瘤患者。
1.2治疗方法
对照组：予以维持生命体征及内环境稳定，亚低温脑保护，机械通气，脱水降颅压，制酸，抗感染，循环基本稳定后营养支持等；观察组，除对照组常规治疗外，予以乌司他丁10万U静滴，每日3次，连续6d，银杏叶提取物注射液 70mg溶于250ml生理盐水中静滴，每日1次，连续6d。
1.3 临床疗效评判
a、显效：意识恢复，无明显后遗症症状；b、有效：临床病症好转，生存质量得到改善； c、无效：临床病症无好转，生存质量未得到改善。总有效率为显效率+有效率。
1.4 观察指标
a、对两组患者入院时、治疗3d及6d后，分别进行GCS评分；b、记录组患者入院时、治疗3d及6d时CRP、IL-6；c、记录两组患者住院时间、自主呼吸恢复时间、总有效率及死亡率。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量数据以均数±标准差（x±s）表示，采用t 检验，计数数据采用χ2检验，P<0.05具有统计学意义。
2、结果
2.1两组患者入院时及治疗后GCS评分及炎性指标比较
两组患者入院时GCS评分、CRP、IL-6差异均不具有统计学意义（P>0.05）；治疗3d后，与对照组比较，GCS评分不具有统计学意义（P>0.05），而CRP、IL-6差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗6d后，与对照组比较，观察组GCS评分明显增高，CRP、IL-6明显下降，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1、表2、表3。
2.2两组患者住院天数及自主呼吸恢复时间比较
与对照组比较，观察组住院天数及自主呼吸恢复时間明显缩短，差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.3两组患者总有效率与死亡率比较
与对照组比较，观察组总有效率高达66.7%，差异具有统计学意义（P<0.05）；死亡率观察组明显低于对照组，两组之间比较差异均具有统计学意义（P<0.05），见表5。
3、讨论
近年来，各种综合因素导致猝死发病率越来越高，同时，由于各版指南不断更新及基础生命支持普及，心肺复苏成功率越来越高，然而，痊愈出院率仍较低，这其中，继发性脑损伤是导致低痊愈率的重要因素之一，由于脑储备功能低，心肺复苏后继发性脑损伤更易出现，[3]。心肺复苏前，由于心脏突然停止泵出血液，引起脑血流明显减少，导致脑细胞严重缺血、缺氧，引起氧摄取障碍， 影响线粒体氧化磷酸化，使细胞ATP含量下降，无氧酵解增加，影响细胞功能活动， 导致脑功能受损；心肺复苏成功后，自主循环恢复后，局部及全脑血流仍处于紊乱状态，氧相关兴奋性毒性、自由基、钙介导神经元损害，脑血管微循环紊乱等原因再次使脑功能损伤， 加重了脑损伤程度，亦即缺血再灌注损伤。因此保护脑组织，防止脑细胞二次损伤， 促进脑复苏已成为心肺复苏成功的关键指标[4-5]。 乌司他丁由143个氨基酸组成，相对分子质量约67000，属于蛋白酶抑制剂，同时具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，可稳定溶酶体膜从而抑制溶酶体的释放，抑制炎性介质的释放，降低氧自由基的形成，具有改善微循环以及免疫调节作用。国内研究发现，乌司他丁下调炎症介质核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3），可减少脑细胞凋亡，显著保护受损脑细胞[6]。
银杏叶提取物注射液系中成药，主要有效成分含有24%类黄酮和6%萜内酯，可以清除机体内过多的自由基，抑制细胞膜的脂质发生过氧化反应，从而保护细胞膜；通过刺激儿茶酚胺的释放和抑制降解，以及通过刺激前列环素和内皮舒张因子的生成而产生动脉舒张作用，共同保持动脉和静脉血管的张力；具有降低全血粘稠度，增进红血球和白血球的可塑性，改善血液循环的作用。
近年来，国内仅有极少报道，通过动物实验及临床研究单独使用乌司他丁或银杏叶提取物治疗心肺复苏后继发性脑损伤，取得一定疗效。如早期国内李文瑶等通过内毒素致小鼠脑损伤，其结果研究发现乌司他丁可通过抑制炎症反应减轻脑损伤[7]。方园报道称，乌司他丁治疗心肺复苏脑损伤，结果发现，意识恢复明显优于对照组，APACHE-Ⅱ评分降低更为明显，同时，能缩短住院时间，提高患者存活率，改善预后[8]。汪懿等通过meta分析发现，乌司他丁能降低心脏术后脑损伤发生，并明显改善术后认知功能[9]。另有研究发现乌司他丁亦可降低中心静脉血乳酸水平，改善脑氧代谢[10]。任超等研究发现，银杏叶提取物联合依达拉奉注射液，可降低脑损伤蛋白及神经元特异性烯醇化酶，进而起到对脑细胞保护作用[11]。本次研究发现，乌司他丁联合银杏叶提取物注射液治疗心肺复苏后脑损伤，两组患者入院时GCS评分、CRP、IL-6差异均不具有统计学意义（P>0.05）；治疗3d后，与对照组比较，GCS评分不具有统计学意义（P>0.05），而CRP、IL-6差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗6d后，与对照组比较，观察组GCS评分明显增高，CRP、IL-6明显下降，差异均具有统计学意义（P<0.05），表明联合治疗能明显降低炎症反应，改善意识程度，另外发现，与对照组比较，观察组住院天数及自主呼吸恢复时间明显缩短，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组总有效率明显高于对照组，同时死亡率观察组明显低于对照组，两组之间比较差异均具有统计学意义（P<0.05），与国内部分报道结果一致，但相比于单独使用乌司他丁，本研究住院天数明显缩短，总有效率更高，死亡率更低。
综上所述， 乌司他丁联合银杏叶提取物治疗心肺复苏后脑损伤具有良好疗效， 有效减轻心肺复苏后脑细胞损伤从而改善预后，值得临床应用。
参考文献
[1]Hulleman M，zijlstra JA，Beesems SG，et a1.causes for the declining pmportion of ventricular fibrillation in out-of-hospital cardiac arrest.Resuscitation，2015，96：23-29.
[2] 赵鹏程，毕超， 姜婷，等. 院前心脏骤停患者心肺复苏时由第一目击者使用
自动体外除颤器的优势Meta分析.中国急救医学，2018，38（4）：350-356.
[3] Lutkenhoff E S， Chiang J， Tshibanda L， et al. Thalamic and extrathalamic mechanisms of consciousness after severe brain injury[J]. Ann Neurol， 2015，
78（1）：68-69.
[4] 刘大伟.实用重症医学第2版，北京：人民卫生出版社，2017，12：416
[5] Sui B， Li Y， Ma L. Postconditioning improvement effects of ulinastatin on brain injury following cardiopulmonary resuscitation.Exp Ther Med， 2014，8（4）：1301-1307.
[6] 李笑冰，岳宗源，白婧，等. 乌司他丁預处理下调NLRP3保护缺血性脑损伤的研究. 中华神经外科疾病研究杂志，2018，17（2）：147-150.
[7] 李文瑶，朱丹，陶国才.乌司他丁对内毒素致小鼠脑损伤的影响.中华麻醉学杂志，2014，34（8）：986-988.
[8]方园. 乌司他丁治疗心肺复苏后脑损伤疗效及预后分析.医学理论与实践，2017，30（24）：3636-3637.
[9] 汪懿，文怀昌，金孝岠. 乌司他丁对中国人群心脏术后脑损伤及早期认知功能影响的Meta分析.长治医学院学报，2017，31（2）：120-124.
[10] 李军尧，李力军，刘利波.乌司他丁对重型脑损伤患者中心静脉血乳酸水平及脑氧代谢的影响.解放军医药杂志，2018，30（8）：87-90.
[11] 任超，金振晓，易蔚，等. 银杏叶提取物舒血宁联合依达拉奉注射液对体外循环脑损伤的保护作用.中华临床医师杂志，2013，7（7）：2913-2917.
关键词：心肺复苏；脑损伤；乌司他丁；银杏叶提取物
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）01-059-03
心脏骤停是临床最常见的危重症之一，尽早实施有效心肺复苏是改善其预后重要手段之一[1-2]。近年来，随着医疗水平发展，心肺复苏自主循环恢复成功率越来越高，然而，复苏后继发性脑损伤仍不可避免，脑功能恢复仍不尽人意，并直接影响患者生存质量及预后。心肺复苏后继发性脑损伤机制复杂，目前仍不完全明确，主要认为与能量代谢障碍，缺血缺氧后大量氧自由基产生，炎症反应失衡及缺血再灌注损伤等多机制共同作用结果，目前尚无统一有效治疗。近年来，研究发现乌司他丁具有消除炎症因子， 清除氧自由基， 改善组织灌注和微循环；银杏叶提取物注射液能清除氧自由基，改善脑灌注，降低抗氧化酶消耗并改善神经功能，目前关于乌司他丁联合银杏叶提取物治疗心肺复苏后脑损伤国内外尚无相关报道，本文通过回顾性分析我院急诊科2014年6月至2018年10月收治43例成功心肺复苏患者，运用乌司他丁联合银杏叶提取物注射液治疗心肺复苏后脑损伤，取得一定疗效，现报道如下：
1、资料与方法
1.1临床资料
本研究由我院伦理委员会批准，并取得患者家属同意。选择2014年6月至2018年10月我院急诊科成功心肺复苏43例患者，随机分为观察组21例与对照组22例，其中，观察组男性13例，女性8例；年龄32-93岁，平均年龄（64.81±19.00）；心肺复苏后自主心率恢复时间（7.12±2.52）min；对照组男性11例，女性11例，年龄30-93岁，平均年龄（64.19±18.86）；自主心率恢复时间（7.45±2.22）min。两组患者入院时性别、年龄及心肺复苏后自主心率恢复时间差异不具有统计学意义（P>0.05）。排除标准：1、住院时间小于6日；2、严重的基础性疾病，如肝肾功能不全；3、恶性肿瘤患者。
1.2治疗方法
对照组：予以维持生命体征及内环境稳定，亚低温脑保护，机械通气，脱水降颅压，制酸，抗感染，循环基本稳定后营养支持等；观察组，除对照组常规治疗外，予以乌司他丁10万U静滴，每日3次，连续6d，银杏叶提取物注射液 70mg溶于250ml生理盐水中静滴，每日1次，连续6d。
1.3 临床疗效评判
a、显效：意识恢复，无明显后遗症症状；b、有效：临床病症好转，生存质量得到改善； c、无效：临床病症无好转，生存质量未得到改善。总有效率为显效率+有效率。
1.4 观察指标
a、对两组患者入院时、治疗3d及6d后，分别进行GCS评分；b、记录组患者入院时、治疗3d及6d时CRP、IL-6；c、记录两组患者住院时间、自主呼吸恢复时间、总有效率及死亡率。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量数据以均数±标准差（x±s）表示，采用t 检验，计数数据采用χ2检验，P<0.05具有统计学意义。
2、结果
2.1两组患者入院时及治疗后GCS评分及炎性指标比较
两组患者入院时GCS评分、CRP、IL-6差异均不具有统计学意义（P>0.05）；治疗3d后，与对照组比较，GCS评分不具有统计学意义（P>0.05），而CRP、IL-6差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗6d后，与对照组比较，观察组GCS评分明显增高，CRP、IL-6明显下降，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1、表2、表3。
2.2两组患者住院天数及自主呼吸恢复时间比较
与对照组比较，观察组住院天数及自主呼吸恢复时間明显缩短，差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.3两组患者总有效率与死亡率比较
与对照组比较，观察组总有效率高达66.7%，差异具有统计学意义（P<0.05）；死亡率观察组明显低于对照组，两组之间比较差异均具有统计学意义（P<0.05），见表5。
3、讨论
近年来，各种综合因素导致猝死发病率越来越高，同时，由于各版指南不断更新及基础生命支持普及，心肺复苏成功率越来越高，然而，痊愈出院率仍较低，这其中，继发性脑损伤是导致低痊愈率的重要因素之一，由于脑储备功能低，心肺复苏后继发性脑损伤更易出现，[3]。心肺复苏前，由于心脏突然停止泵出血液，引起脑血流明显减少，导致脑细胞严重缺血、缺氧，引起氧摄取障碍， 影响线粒体氧化磷酸化，使细胞ATP含量下降，无氧酵解增加，影响细胞功能活动， 导致脑功能受损；心肺复苏成功后，自主循环恢复后，局部及全脑血流仍处于紊乱状态，氧相关兴奋性毒性、自由基、钙介导神经元损害，脑血管微循环紊乱等原因再次使脑功能损伤， 加重了脑损伤程度，亦即缺血再灌注损伤。因此保护脑组织，防止脑细胞二次损伤， 促进脑复苏已成为心肺复苏成功的关键指标[4-5]。 乌司他丁由143个氨基酸组成，相对分子质量约67000，属于蛋白酶抑制剂，同时具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，可稳定溶酶体膜从而抑制溶酶体的释放，抑制炎性介质的释放，降低氧自由基的形成，具有改善微循环以及免疫调节作用。国内研究发现，乌司他丁下调炎症介质核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3），可减少脑细胞凋亡，显著保护受损脑细胞[6]。
银杏叶提取物注射液系中成药，主要有效成分含有24%类黄酮和6%萜内酯，可以清除机体内过多的自由基，抑制细胞膜的脂质发生过氧化反应，从而保护细胞膜；通过刺激儿茶酚胺的释放和抑制降解，以及通过刺激前列环素和内皮舒张因子的生成而产生动脉舒张作用，共同保持动脉和静脉血管的张力；具有降低全血粘稠度，增进红血球和白血球的可塑性，改善血液循环的作用。
近年来，国内仅有极少报道，通过动物实验及临床研究单独使用乌司他丁或银杏叶提取物治疗心肺复苏后继发性脑损伤，取得一定疗效。如早期国内李文瑶等通过内毒素致小鼠脑损伤，其结果研究发现乌司他丁可通过抑制炎症反应减轻脑损伤[7]。方园报道称，乌司他丁治疗心肺复苏脑损伤，结果发现，意识恢复明显优于对照组，APACHE-Ⅱ评分降低更为明显，同时，能缩短住院时间，提高患者存活率，改善预后[8]。汪懿等通过meta分析发现，乌司他丁能降低心脏术后脑损伤发生，并明显改善术后认知功能[9]。另有研究发现乌司他丁亦可降低中心静脉血乳酸水平，改善脑氧代谢[10]。任超等研究发现，银杏叶提取物联合依达拉奉注射液，可降低脑损伤蛋白及神经元特异性烯醇化酶，进而起到对脑细胞保护作用[11]。本次研究发现，乌司他丁联合银杏叶提取物注射液治疗心肺复苏后脑损伤，两组患者入院时GCS评分、CRP、IL-6差异均不具有统计学意义（P>0.05）；治疗3d后，与对照组比较，GCS评分不具有统计学意义（P>0.05），而CRP、IL-6差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗6d后，与对照组比较，观察组GCS评分明显增高，CRP、IL-6明显下降，差异均具有统计学意义（P<0.05），表明联合治疗能明显降低炎症反应，改善意识程度，另外发现，与对照组比较，观察组住院天数及自主呼吸恢复时间明显缩短，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组总有效率明显高于对照组，同时死亡率观察组明显低于对照组，两组之间比较差异均具有统计学意义（P<0.05），与国内部分报道结果一致，但相比于单独使用乌司他丁，本研究住院天数明显缩短，总有效率更高，死亡率更低。
综上所述， 乌司他丁联合银杏叶提取物治疗心肺复苏后脑损伤具有良好疗效， 有效减轻心肺复苏后脑细胞损伤从而改善预后，值得临床应用。
参考文献
[1]Hulleman M，zijlstra JA，Beesems SG，et a1.causes for the declining pmportion of ventricular fibrillation in out-of-hospital cardiac arrest.Resuscitation，2015，96：23-29.
[2] 赵鹏程，毕超， 姜婷，等. 院前心脏骤停患者心肺复苏时由第一目击者使用
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[3] Lutkenhoff E S， Chiang J， Tshibanda L， et al. Thalamic and extrathalamic mechanisms of consciousness after severe brain injury[J]. Ann Neurol， 2015，
78（1）：68-69.
[4] 刘大伟.实用重症医学第2版，北京：人民卫生出版社，2017，12：416
[5] Sui B， Li Y， Ma L. Postconditioning improvement effects of ulinastatin on brain injury following cardiopulmonary resuscitation.Exp Ther Med， 2014，8（4）：1301-1307.
[6] 李笑冰，岳宗源，白婧，等. 乌司他丁預处理下调NLRP3保护缺血性脑损伤的研究. 中华神经外科疾病研究杂志，2018，17（2）：147-150.
[7] 李文瑶，朱丹，陶国才.乌司他丁对内毒素致小鼠脑损伤的影响.中华麻醉学杂志，2014，34（8）：986-988.
[8]方园. 乌司他丁治疗心肺复苏后脑损伤疗效及预后分析.医学理论与实践，2017，30（24）：3636-3637.
[9] 汪懿，文怀昌，金孝岠. 乌司他丁对中国人群心脏术后脑损伤及早期认知功能影响的Meta分析.长治医学院学报，2017，31（2）：120-124.
[10] 李军尧，李力军，刘利波.乌司他丁对重型脑损伤患者中心静脉血乳酸水平及脑氧代谢的影响.解放军医药杂志，2018，30（8）：87-90.
[11] 任超，金振晓，易蔚，等. 银杏叶提取物舒血宁联合依达拉奉注射液对体外循环脑损伤的保护作用.中华临床医师杂志，2013，7（7）：2913-2917.