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【摘要】头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素，从分子学角度阐述了头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的作用机制，尽管头孢克肟对革兰氏阴性菌外膜的渗透性不如头孢氨苄和头孢克洛，但由于头孢克肟对包括青霉素酶和头孢菌素酶在内的β-内酰胺酶极端稳定，使其比头孢菌素具有更强的抗菌活性。头孢克肟对大肠埃希氏菌中的头孢菌素类抗生素的主要结合位点青霉素结合蛋白3和β-内酰胺类抗生素的杀菌位点青霉素结合蛋白1具有更高的亲和力，使头孢克肟比其它头孢菌素的杀菌活性更强。由于头孢克肟对细菌靶酶具有很强的亲和力以及对β-内酰胺酶具有高度稳定性，所以它对革兰氏阴性杆菌具有极好的抗菌活性。
【关键词】头孢克肟；作用机制；稳定性；不良反应
【中图分类号】R453 【文献标识码】B 【文章编号】2095—8439（2015）04—0067—02
头孢克肟cefixime为第三代口服头孢菌素其特点是广谱高效血药浓度高而持久半衰期大于头孢克罗和头孢羟氨苄对一内酰胺酶稳定其抗菌力与注射用的头孢类抗生素相似同时临床疗效高用药量小药物不良反应低因而在临床上被广泛应用。
1头孢克肟的作用机制与抗菌活性
头孢菌素类cephalosporins药物是以天然头孢菌素C CephalosporiumC作为原料经半合成改造其侧链得到的一类抗生素其抗菌机理主要是抑制细菌的细胞壁粘肽合成进而阻止粘肽链的交叉连结使细菌无法形成坚韧的壁另外细菌的细胞膜上有与青霉素或头孢菌素相结合的特殊蛋白分子是一内酰胺类抗生素作用的靶位即青霉素结合蛋白Penicillin BindingProtein PBP多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP 3和或PBP 1结合形成丝状体和球状体然后致使细菌发生变形萎缩逐步溶解死亡头孢克肟的抗菌谱为对革兰阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用特别是对革兰阳性菌中的链球菌属肺炎球菌革兰阴性菌中的淋球菌粘膜炎布兰汉球菌大肠杆菌克雷伯菌属沙雷菌属变形杆菌属流感菌属但对粪链球菌和类杆菌属的抗菌能力较差对假单胞菌属则无抗菌能力。
2头孢克肟的稳定性
头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。虽然和现有口服有效的β-内酰胺类抗生素相比，对葡萄球菌的活性较差，但是，对链球菌的活性和头孢克洛相似，对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服β-内酰胺类抗生素。头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的分子学基础现已被阐明。头孢克肟能和青霉素结合蛋白（PBP）相结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成，从而破坏细菌的分裂。革兰氏阴性菌被外膜所包围，PBP位于细胞质膜（内膜）。在肽聚糖层外膜与细胞外周胞浆之间的空隙中，存在有一种灭活酶即β-内酰胺酶，所以β-内酰胺类抗生素的抗菌活性受以下3个因素影响：（1）渗透过外膜的能力；（2）对β-内酰胺酶的稳定性；（3）对靶酶——青霉素结合蛋白的亲和力。此外，对β-内酰胺酶的诱导活性，也可影响β-内酰胺类抗生素对产酶菌的作用。
2.1头孢克肟对外膜的渗透性
孔蛋白是一种跨膜的蛋白质，它能组成一种充水通道，该通道可以让亲水性溶质进行跨膜扩散。革兰氏阴性菌上的孔蛋白通道显然都是非专一性的，它允许任何亲水小分子（小于600Da）溶质扩散。头孢克肟渗透大肠埃希氏菌和阴沟肠杆菌膜的跨膜能力可通过先前设计并报道过的方法来评估。这种方法是专门用于评估对β-内酰胺酶稳定的β-内酰胺类抗生素的外膜渗透能力。大肠埃希氏菌MCl601和临床分离的阴沟肠杆菌No.91均具有产生大量头孢菌素酶的能力，因此被用于该测定方法。
2.2头孢克肟对β-内酰胺酶的稳定性
如果没有一个过程来灭活或除去细胞外周胞浆中的药物，由于通过孔蛋白通道是一个被动运转过程，那么，不管药物的跨膜扩散速率大小，任何药物在外周胞浆的浓度最终都会达到与胞外浓度相等。然而，外周胞浆中的β-内酰胺类抗生素可能会被几种途径所消除：被β-内酰胺酶降解；与青霉素结合蛋白发生不可逆结合；可能扩散进细胞质中。在这一步骤中，少量由染色体介导的β-内酰胺酶常对β-内酰胺类抗生素起一定的降解作用，然而，最近频频在革兰氏阴性菌中发现质粒介导的β-内酰胺酶在扮演这一角色。
3头孢克肟不良反应
头孢克肟的ADR与给药剂量密切相关，剂量越大，用药时间越长，发生的几率越高，程度越严重。头孢克肟的用法是：成人及30kg以上儿童，每次50～100 mg，bid，重症感染可加至每次200mg；儿童每次1.5～3 mg·kg-1，bid，重症每次可增至6 mg·kg-1。吴迪认为，药物积聚或过量可引起机体的非免疫应答而致敏。这提醒临床医师，在使用药物时一定要严格掌握用药指征，对患者，尤其是儿童更应严格按药品说明书给药，不得出现超说明书和超适应证给药的情况。患者初次使用抗生素时，机体已被致敏，但不表现出临床症状，当序贯用药时，被致敏的机体再次接触抗生素（抗原），就可发生变态反应，其时间不定，快者可在再次接触后数秒内发生，慢者需数天甚至数月时间。如李松杨报道的1例患者，6个月后因泌尿系感染复发，再次口服世福素（头孢克肟胶囊）发生心悸心动过速。这提示患者再次使用同一药物也有过敏的可能。此外，序贯用药的变态反应较为复杂，累及多器官或系统，除皮疹、瘙痒外，还伴有恶心、头晕、烦躁等全身症状。
4结论
因此，为减少头孢克肟ADR的发生，使用中应注意以下几方面：患者就诊时，应详细询问过敏史、家族史和用药史，对本品和其他头孢菌素过敏者禁用，本人或直系亲属系过敏体质者慎用；用药前，应详细告知患者及患儿家长可能出现的ADR及处理措施；服用后的30 min内，一定要严密观察，防止发生过敏性休克；本品主要经肾脏排泄，肾功能不全者须根据肌酐清除率调整给药剂量；和强利尿药、万古霉素、氨基糖苷类、其他头孢菌素类合用时，肾毒性增加，应尽量避免合用或定期检查肾功能，确保患者用药安全。
【关键词】头孢克肟；作用机制；稳定性；不良反应
【中图分类号】R453 【文献标识码】B 【文章编号】2095—8439（2015）04—0067—02
头孢克肟cefixime为第三代口服头孢菌素其特点是广谱高效血药浓度高而持久半衰期大于头孢克罗和头孢羟氨苄对一内酰胺酶稳定其抗菌力与注射用的头孢类抗生素相似同时临床疗效高用药量小药物不良反应低因而在临床上被广泛应用。
1头孢克肟的作用机制与抗菌活性
头孢菌素类cephalosporins药物是以天然头孢菌素C CephalosporiumC作为原料经半合成改造其侧链得到的一类抗生素其抗菌机理主要是抑制细菌的细胞壁粘肽合成进而阻止粘肽链的交叉连结使细菌无法形成坚韧的壁另外细菌的细胞膜上有与青霉素或头孢菌素相结合的特殊蛋白分子是一内酰胺类抗生素作用的靶位即青霉素结合蛋白Penicillin BindingProtein PBP多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP 3和或PBP 1结合形成丝状体和球状体然后致使细菌发生变形萎缩逐步溶解死亡头孢克肟的抗菌谱为对革兰阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用特别是对革兰阳性菌中的链球菌属肺炎球菌革兰阴性菌中的淋球菌粘膜炎布兰汉球菌大肠杆菌克雷伯菌属沙雷菌属变形杆菌属流感菌属但对粪链球菌和类杆菌属的抗菌能力较差对假单胞菌属则无抗菌能力。
2头孢克肟的稳定性
头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。虽然和现有口服有效的β-内酰胺类抗生素相比，对葡萄球菌的活性较差，但是，对链球菌的活性和头孢克洛相似，对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服β-内酰胺类抗生素。头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的分子学基础现已被阐明。头孢克肟能和青霉素结合蛋白（PBP）相结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成，从而破坏细菌的分裂。革兰氏阴性菌被外膜所包围，PBP位于细胞质膜（内膜）。在肽聚糖层外膜与细胞外周胞浆之间的空隙中，存在有一种灭活酶即β-内酰胺酶，所以β-内酰胺类抗生素的抗菌活性受以下3个因素影响：（1）渗透过外膜的能力；（2）对β-内酰胺酶的稳定性；（3）对靶酶——青霉素结合蛋白的亲和力。此外，对β-内酰胺酶的诱导活性，也可影响β-内酰胺类抗生素对产酶菌的作用。
2.1头孢克肟对外膜的渗透性
孔蛋白是一种跨膜的蛋白质，它能组成一种充水通道，该通道可以让亲水性溶质进行跨膜扩散。革兰氏阴性菌上的孔蛋白通道显然都是非专一性的，它允许任何亲水小分子（小于600Da）溶质扩散。头孢克肟渗透大肠埃希氏菌和阴沟肠杆菌膜的跨膜能力可通过先前设计并报道过的方法来评估。这种方法是专门用于评估对β-内酰胺酶稳定的β-内酰胺类抗生素的外膜渗透能力。大肠埃希氏菌MCl601和临床分离的阴沟肠杆菌No.91均具有产生大量头孢菌素酶的能力，因此被用于该测定方法。
2.2头孢克肟对β-内酰胺酶的稳定性
如果没有一个过程来灭活或除去细胞外周胞浆中的药物，由于通过孔蛋白通道是一个被动运转过程，那么，不管药物的跨膜扩散速率大小，任何药物在外周胞浆的浓度最终都会达到与胞外浓度相等。然而，外周胞浆中的β-内酰胺类抗生素可能会被几种途径所消除：被β-内酰胺酶降解；与青霉素结合蛋白发生不可逆结合；可能扩散进细胞质中。在这一步骤中，少量由染色体介导的β-内酰胺酶常对β-内酰胺类抗生素起一定的降解作用，然而，最近频频在革兰氏阴性菌中发现质粒介导的β-内酰胺酶在扮演这一角色。
3头孢克肟不良反应
头孢克肟的ADR与给药剂量密切相关，剂量越大，用药时间越长，发生的几率越高，程度越严重。头孢克肟的用法是：成人及30kg以上儿童，每次50～100 mg，bid，重症感染可加至每次200mg；儿童每次1.5～3 mg·kg-1，bid，重症每次可增至6 mg·kg-1。吴迪认为，药物积聚或过量可引起机体的非免疫应答而致敏。这提醒临床医师，在使用药物时一定要严格掌握用药指征，对患者，尤其是儿童更应严格按药品说明书给药，不得出现超说明书和超适应证给药的情况。患者初次使用抗生素时，机体已被致敏，但不表现出临床症状，当序贯用药时，被致敏的机体再次接触抗生素（抗原），就可发生变态反应，其时间不定，快者可在再次接触后数秒内发生，慢者需数天甚至数月时间。如李松杨报道的1例患者，6个月后因泌尿系感染复发，再次口服世福素（头孢克肟胶囊）发生心悸心动过速。这提示患者再次使用同一药物也有过敏的可能。此外，序贯用药的变态反应较为复杂，累及多器官或系统，除皮疹、瘙痒外，还伴有恶心、头晕、烦躁等全身症状。
4结论
因此，为减少头孢克肟ADR的发生，使用中应注意以下几方面：患者就诊时，应详细询问过敏史、家族史和用药史，对本品和其他头孢菌素过敏者禁用，本人或直系亲属系过敏体质者慎用；用药前，应详细告知患者及患儿家长可能出现的ADR及处理措施；服用后的30 min内，一定要严密观察，防止发生过敏性休克；本品主要经肾脏排泄，肾功能不全者须根据肌酐清除率调整给药剂量；和强利尿药、万古霉素、氨基糖苷类、其他头孢菌素类合用时，肾毒性增加，应尽量避免合用或定期检查肾功能，确保患者用药安全。