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摘要：慢性肾功能衰竭尿毒症期的病人多合并贫血，贫血原因主要由促红细胞生成素（recom- binant human erythropoietin，rHuEPO）缺乏引起，而EPO缺乏又是由尿毒症期肾脏萎缩，肾脏无法分泌EPO所致。纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia， PRCA）是一种少见的血液系统综合征，由于骨髓红细胞选择性再生障碍引起，实验室检查表现为血常规检查中红细胞和血红蛋白下降，同时伴网织红细胞计数下降。罗沙司他作为一种小分子低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂 （hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors，HIF-PHI），2020年开始广泛应用于临床治疗肾性贫血。其作用机制主要是模拟低氧状态，维持HIF的稳定，促进体内肝脏和肾脏产生内源性EPO，并改善铁的利用，对患者的微炎症状态起到调控作用，综合调控来治疗肾性贫血[1]。
关键词：罗沙司他;血液透析;纯红细胞再生障碍性贫血
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-435-01
本院发现一例尿毒症病人合并PRCA，现将病例信息介绍如下：
1.病历资料
患者张某某，男，70岁，2007年因出现头昏乏力、面色苍白，伴腰酸、夜尿增多及解泡沫尿等，完善检查后诊断“慢性肾功能不全”。 2007年到2013年间断用药治疗肾脏病，具这段时间具体用药不详。2013年5月病情加重确诊尿毒症，行规律血液透析治疗，每周3次。2016年2月患者自觉头昏乏力较前加重，伴活动后胸闷气急，纳差，03-24再次住院治疗，完善骨髓检查提示纯红再障可能，予间断输血（洗涤红细胞）治疗后无明显好转。查胸腹部CT：1 两肺局限性纤维化;2 纵膈内、两侧腋窝多发淋巴结肿大;3 冠状动脉壁粥样硬化，两侧胸膜增厚;4 右肾占位，考虑肾癌可能，乏脂肪错构瘤不除外，肾高密度囊肿可能性大，前列腺增大伴钙化灶，盆腔少量积液，胸腰椎退行性改变。查泌尿系统核磁：1 右肾占位，考虑血管平滑肌脂肪瘤可能，肾透明细胞癌待排;2 双侧肾窦扩大，结构欠清，考虑脂肪瘤沉积;3.双肾萎缩伴多发小囊肿;4.双侧肾上腺结节，考虑增生或微小腺瘤;5.腹腔干起始部狭窄，髂动脉粥样硬化;6.右下肺局灶性纤维化，左舌段节段性肺不张。骨ECT：骶骨放射性轻度浓缩影。2016年我院血液科住院查：粪常规：隐血弱阳性;甲状旁腺激素测定：118.80pmol/L;网织红细胞0.05%。骨髓检查：骨髓增生活跃，红系增生低下，罕见有核红细胞。免疫分型（外周血）：分析1.2%的幼稚细胞群体，未见异常表达。PNH组套阴性。染色体核型未见明显异常。骨髓活检：粒系增生稍活跃，红系增生低下，巨核细胞不少，浆细胞数量增多，定期随访。外送MDS相关FISH检测示：5q31/7q31/20q12/P53/cenY缺失 阴性;-5/-7阴性;cen8三体阴性。再障免疫分型（骨髓）：CD3+：81.4%，CD3+CD4+：47.7%，CD3+CD8+：29.1%，CD3CD（16+56）+：6.9%，CD3+CD25+：29.6%，CD3+CD69+：1.9%，CD3-HLA-DR+：4.9%，CD3+HLA-DR+：3.1%;外送EPO抗体结果回报为阳性。住院期间给予输注红细胞改善贫血、香菇多糖调节免疫、规律血透等对症治疗，结合患者外周血检查结果及骨髓检查结果，诊断纯红再障，患者查EPO抗体阳性，考虑可能为EPO抗体导致的继发性PRCA。治疗上建议口服环孢素50mg bid，环孢素最高用量250mg qd。检测患者环孢素血药浓度，其波动在37.00ng/ml--217.10ng/ml。2016年9月3日外送沈阳三生公司查EPO抗体阴性。患者贫血仍只能靠输血维持，2018年6月13日患者至苏州大学附属第一医院就诊，遵医嘱停用环孢素，改用吗替麦考酚酯治疗。用药一月后患者因重症肺炎入住我院ICU，治疗患者好转出院，并自行停用吗替麦考酚酯治疗。患者2016-03-29至2020-05-28期间患者共住院52次，期间多次查大便常规：隐血 弱阳性到阳性，查胃镜：糜烂性胃炎，建议完善肠镜检查，患者拒绝，在这5年间共输血228U，几乎每月住院一次输血。2020-05-28日住院查网织红细胞1.3%。
患者于2020年5月30日开始服用罗沙司他，具体用量及用药后复查血红蛋白，结果见下图。服用罗沙司他后，患者血红蛋白情况见下图，服用罗沙司他半年时间内，患者未再住院输血。摆脱了需每月住院输血的治疗方式。
2.讨论及文献复习
尿毒症患者引起贫血由于体内EPO缺乏，这是目前的共识，然而部分病人由于其它原因，应用EPO纠正贫血无效，本例合并PRCA的病人即为其中一种情况。既往有文献报道尿毒症透析合并PRCA的个案报道[2-3]。尿毒症病人应用EPO出现EPO抵抗，导致PRCA，原因可能为促红素应用的稳定剂聚山梨醇酯80，如储存温度及时间不当，聚山梨醇酯80可结合EPO形成微粒，进入人体后，会刺激人体的免疫系统，诱导体内产生了EPO抗体[4]。文獻报道可给予更换EPO给药方式或者剂型，静脉给药与皮下给药方式相比，产生抗体的可能性小，但静脉给药作用时间短且有易过敏的缺点。治疗上可给予免疫抑制剂如环孢素治疗，也有文献报道肾移植可治疗EPO抵抗引起的PRCA，但均各有利弊，对于重度贫血，危重时期可给予输血治疗[5-6]。本例患者EPO抗体经环孢素治疗后，复查转阴性，但患者仍靠输血维持。该患者免疫抑制剂曾由环孢素更换为吗替麦考酚酯，但患者后期由于严重感染自行停药。在2020年6月医院引入罗沙司他后，患者开始试服用罗沙司他，服用后的半年内，患者血红蛋白波动在76g/L到101g/L。该患者查铁蛋白一直明显高出正常参考值，考虑可能与患者反复输血有关。 近些年治疗肾性贫血的一类新药是HIF-PHI[7]。HIF是细胞核内由两个亚基形成的功能性二聚体，组织低氧时会诱导靶基因的表达，促进内源性EPO的产生，HIF-PHI可以抑制脯氨酸羟化酶，从而使机体误以为处于缺氧状态，进而激活HIF通路，使体内EPO产生增加，低氧会通过上述路径刺激肾脏和肝脏产生内源性EPO，以及改善骨髓微环境，促进原始红细胞的成熟和增生[8]。罗沙司他就是一种小分子的HIF-PHI，在我国做的III期临床试验表明，罗沙司他治疗CKD引起的贫血优于EPO，且不受炎症的影响[9]。我院2020年引入该药物。
肾性贫血为罗沙司他的主要适应症，然而治疗尿毒症合并PRCA尚未有报道，本例患者为尿毒症，应用促红素无效，后靠反复输血来纠正贫血，患者服用罗沙司他后血红蛋白稳定且有所上升，罗沙司他让患者摆脱输血，改善了患者生活质量。分析原因可能为罗沙司他促进了内源性EPO的产生，文献报道HIF-PHI可增加EPO的敏感性及数量，同时改善体内铁的利用和吸收[10]。本例患者体内起初测出EPO抗体，给予环孢素治疗后复测抗体阴性，但患者体内铁蛋白一直过高，可能与患者长期处于微炎症状态有关，而罗沙司他应用改善了患者体内铁负荷过重及利用障碍，促进内源性EPO产生增加，提高了EPO受体的数量和敏感性，进而改善患者贫血状况。
罗沙司他作为一种新型的治疗肾性贫血的药物，未来可能成为尿毒症合并纯红再障病人一种新的治疗方案。当然这一适应症还需更多临床病例进一步的验证。
参考文献：
[1]Vecchio LD，Locatelli F.Investigational hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors （HIF- PHI） for the treatment of anemia associated with chronic kidney disease[J]. Expert Opin Investig Drugs，2018，27（7）：613-621.
[2]McKoy JM， Stonecash RE， Cournoyer D， et al. Epoetin- associated pure red cell aplasia： past， present， and future considerations[J]. Transfusion，2008，48（8）：1754-1762.
[3]Locatelli F， Del Vecchio L， Pozzoni P. Pure red-cell aplasia “epidemic”-mystery completely revealed？ [J]. Perit Dial Int，2007，27 Suppl 2：S303-S307.
[4]Macdougall IC，Roger SD，De Francisco A，et al. Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents： new in- sights[J]. Kidney international，2012，81（8）：727- 732.
[5]楊枢苗，石海菊，窦海川 等. 尿毒症腹膜透析患者合并纯红细胞再生障碍性贫血3例治疗体会，国际泌尿系统杂志.2019，（04），697-699.
[6]Snanoudj R，Beaudreuil S，Arzouk N，et al. Recovery from pure red cell aplasia caused by anti-erythropoietin antibod- ies after kidney transplantation[J]. American journal of transplantation，2004，4（2）：274-277.
[7]Nagel S，Talbot NP，Mecinovic? J，et al. Therapeutic manipulation of the HIF hydroxylases[J].Antioxid Redox Signal，2010，12（4）： 481-501.
[8]Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia- inducible factors[J]. Blood Rev，2013，27（1）：41-53.
[9]CHEN N，HAO C，LIU B C，et al. Roxadustat treatment for anemia in patients undergoing long-term dialysis[J]. N Engl J Med，2019，381（11）：1011-1022.
[10] Gaweda AE，Gaweda AE.Markers of iron status in chronic kidney disease[J]. Hemodial Int，2017，21 Suppl 1：S21-S27.
关键词：罗沙司他;血液透析;纯红细胞再生障碍性贫血
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-435-01
本院发现一例尿毒症病人合并PRCA，现将病例信息介绍如下：
1.病历资料
患者张某某，男，70岁，2007年因出现头昏乏力、面色苍白，伴腰酸、夜尿增多及解泡沫尿等，完善检查后诊断“慢性肾功能不全”。 2007年到2013年间断用药治疗肾脏病，具这段时间具体用药不详。2013年5月病情加重确诊尿毒症，行规律血液透析治疗，每周3次。2016年2月患者自觉头昏乏力较前加重，伴活动后胸闷气急，纳差，03-24再次住院治疗，完善骨髓检查提示纯红再障可能，予间断输血（洗涤红细胞）治疗后无明显好转。查胸腹部CT：1 两肺局限性纤维化;2 纵膈内、两侧腋窝多发淋巴结肿大;3 冠状动脉壁粥样硬化，两侧胸膜增厚;4 右肾占位，考虑肾癌可能，乏脂肪错构瘤不除外，肾高密度囊肿可能性大，前列腺增大伴钙化灶，盆腔少量积液，胸腰椎退行性改变。查泌尿系统核磁：1 右肾占位，考虑血管平滑肌脂肪瘤可能，肾透明细胞癌待排;2 双侧肾窦扩大，结构欠清，考虑脂肪瘤沉积;3.双肾萎缩伴多发小囊肿;4.双侧肾上腺结节，考虑增生或微小腺瘤;5.腹腔干起始部狭窄，髂动脉粥样硬化;6.右下肺局灶性纤维化，左舌段节段性肺不张。骨ECT：骶骨放射性轻度浓缩影。2016年我院血液科住院查：粪常规：隐血弱阳性;甲状旁腺激素测定：118.80pmol/L;网织红细胞0.05%。骨髓检查：骨髓增生活跃，红系增生低下，罕见有核红细胞。免疫分型（外周血）：分析1.2%的幼稚细胞群体，未见异常表达。PNH组套阴性。染色体核型未见明显异常。骨髓活检：粒系增生稍活跃，红系增生低下，巨核细胞不少，浆细胞数量增多，定期随访。外送MDS相关FISH检测示：5q31/7q31/20q12/P53/cenY缺失 阴性;-5/-7阴性;cen8三体阴性。再障免疫分型（骨髓）：CD3+：81.4%，CD3+CD4+：47.7%，CD3+CD8+：29.1%，CD3CD（16+56）+：6.9%，CD3+CD25+：29.6%，CD3+CD69+：1.9%，CD3-HLA-DR+：4.9%，CD3+HLA-DR+：3.1%;外送EPO抗体结果回报为阳性。住院期间给予输注红细胞改善贫血、香菇多糖调节免疫、规律血透等对症治疗，结合患者外周血检查结果及骨髓检查结果，诊断纯红再障，患者查EPO抗体阳性，考虑可能为EPO抗体导致的继发性PRCA。治疗上建议口服环孢素50mg bid，环孢素最高用量250mg qd。检测患者环孢素血药浓度，其波动在37.00ng/ml--217.10ng/ml。2016年9月3日外送沈阳三生公司查EPO抗体阴性。患者贫血仍只能靠输血维持，2018年6月13日患者至苏州大学附属第一医院就诊，遵医嘱停用环孢素，改用吗替麦考酚酯治疗。用药一月后患者因重症肺炎入住我院ICU，治疗患者好转出院，并自行停用吗替麦考酚酯治疗。患者2016-03-29至2020-05-28期间患者共住院52次，期间多次查大便常规：隐血 弱阳性到阳性，查胃镜：糜烂性胃炎，建议完善肠镜检查，患者拒绝，在这5年间共输血228U，几乎每月住院一次输血。2020-05-28日住院查网织红细胞1.3%。
患者于2020年5月30日开始服用罗沙司他，具体用量及用药后复查血红蛋白，结果见下图。服用罗沙司他后，患者血红蛋白情况见下图，服用罗沙司他半年时间内，患者未再住院输血。摆脱了需每月住院输血的治疗方式。
2.讨论及文献复习
尿毒症患者引起贫血由于体内EPO缺乏，这是目前的共识，然而部分病人由于其它原因，应用EPO纠正贫血无效，本例合并PRCA的病人即为其中一种情况。既往有文献报道尿毒症透析合并PRCA的个案报道[2-3]。尿毒症病人应用EPO出现EPO抵抗，导致PRCA，原因可能为促红素应用的稳定剂聚山梨醇酯80，如储存温度及时间不当，聚山梨醇酯80可结合EPO形成微粒，进入人体后，会刺激人体的免疫系统，诱导体内产生了EPO抗体[4]。文獻报道可给予更换EPO给药方式或者剂型，静脉给药与皮下给药方式相比，产生抗体的可能性小，但静脉给药作用时间短且有易过敏的缺点。治疗上可给予免疫抑制剂如环孢素治疗，也有文献报道肾移植可治疗EPO抵抗引起的PRCA，但均各有利弊，对于重度贫血，危重时期可给予输血治疗[5-6]。本例患者EPO抗体经环孢素治疗后，复查转阴性，但患者仍靠输血维持。该患者免疫抑制剂曾由环孢素更换为吗替麦考酚酯，但患者后期由于严重感染自行停药。在2020年6月医院引入罗沙司他后，患者开始试服用罗沙司他，服用后的半年内，患者血红蛋白波动在76g/L到101g/L。该患者查铁蛋白一直明显高出正常参考值，考虑可能与患者反复输血有关。 近些年治疗肾性贫血的一类新药是HIF-PHI[7]。HIF是细胞核内由两个亚基形成的功能性二聚体，组织低氧时会诱导靶基因的表达，促进内源性EPO的产生，HIF-PHI可以抑制脯氨酸羟化酶，从而使机体误以为处于缺氧状态，进而激活HIF通路，使体内EPO产生增加，低氧会通过上述路径刺激肾脏和肝脏产生内源性EPO，以及改善骨髓微环境，促进原始红细胞的成熟和增生[8]。罗沙司他就是一种小分子的HIF-PHI，在我国做的III期临床试验表明，罗沙司他治疗CKD引起的贫血优于EPO，且不受炎症的影响[9]。我院2020年引入该药物。
肾性贫血为罗沙司他的主要适应症，然而治疗尿毒症合并PRCA尚未有报道，本例患者为尿毒症，应用促红素无效，后靠反复输血来纠正贫血，患者服用罗沙司他后血红蛋白稳定且有所上升，罗沙司他让患者摆脱输血，改善了患者生活质量。分析原因可能为罗沙司他促进了内源性EPO的产生，文献报道HIF-PHI可增加EPO的敏感性及数量，同时改善体内铁的利用和吸收[10]。本例患者体内起初测出EPO抗体，给予环孢素治疗后复测抗体阴性，但患者体内铁蛋白一直过高，可能与患者长期处于微炎症状态有关，而罗沙司他应用改善了患者体内铁负荷过重及利用障碍，促进内源性EPO产生增加，提高了EPO受体的数量和敏感性，进而改善患者贫血状况。
罗沙司他作为一种新型的治疗肾性贫血的药物，未来可能成为尿毒症合并纯红再障病人一种新的治疗方案。当然这一适应症还需更多临床病例进一步的验证。
参考文献：
[1]Vecchio LD，Locatelli F.Investigational hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors （HIF- PHI） for the treatment of anemia associated with chronic kidney disease[J]. Expert Opin Investig Drugs，2018，27（7）：613-621.
[2]McKoy JM， Stonecash RE， Cournoyer D， et al. Epoetin- associated pure red cell aplasia： past， present， and future considerations[J]. Transfusion，2008，48（8）：1754-1762.
[3]Locatelli F， Del Vecchio L， Pozzoni P. Pure red-cell aplasia “epidemic”-mystery completely revealed？ [J]. Perit Dial Int，2007，27 Suppl 2：S303-S307.
[4]Macdougall IC，Roger SD，De Francisco A，et al. Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents： new in- sights[J]. Kidney international，2012，81（8）：727- 732.
[5]楊枢苗，石海菊，窦海川 等. 尿毒症腹膜透析患者合并纯红细胞再生障碍性贫血3例治疗体会，国际泌尿系统杂志.2019，（04），697-699.
[6]Snanoudj R，Beaudreuil S，Arzouk N，et al. Recovery from pure red cell aplasia caused by anti-erythropoietin antibod- ies after kidney transplantation[J]. American journal of transplantation，2004，4（2）：274-277.
[7]Nagel S，Talbot NP，Mecinovic? J，et al. Therapeutic manipulation of the HIF hydroxylases[J].Antioxid Redox Signal，2010，12（4）： 481-501.
[8]Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia- inducible factors[J]. Blood Rev，2013，27（1）：41-53.
[9]CHEN N，HAO C，LIU B C，et al. Roxadustat treatment for anemia in patients undergoing long-term dialysis[J]. N Engl J Med，2019，381（11）：1011-1022.
[10] Gaweda AE，Gaweda AE.Markers of iron status in chronic kidney disease[J]. Hemodial Int，2017，21 Suppl 1：S21-S27.