论文部分内容阅读
[摘 要]介绍了研究鱼尼丁受体类新型杀虫剂，包括近年来国内外农药公司报道的活性化合物和氟虫酰胺及氯虫酰胺的创制经纬。以氟虫酰胺和氯虫酰胺的结构为基础对邻甲酰胺基苯甲酰胺类鱼尼丁受体类杀虫剂的研究现状做了介绍，并对鱼尼丁受体类新型殺虫剂研究前景进行展望。
[关键词]鱼尼丁受体 杀虫剂 氟虫酰胺 氯虫酰胺
中图分类号：S482.3 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2013）04-0274-02
近年来，植物病虫害对农药品种产生抗性的问题成为困扰农药工作者的难题之一。寻求并开发具有新颖作用机理、毒性低和环境相容性好的杀虫剂无疑是解决抗药性的方法之一。鱼尼丁受体类新型杀虫剂的出现给农药工作者带来了新的思路，由于其在杀虫过程中有着独特的作用机理，从而表现出广谱、高效、低毒、安全等特点，受到人们的极大关。
1、鱼尼丁受体的概述
鱼尼丁（ryanodine）是从南美大枫子科灌木尼亚那（Ryania speciosa）中提取出来的化合物，该类化合物在防治对其他杀虫剂具抗性的鳞翅目害虫，包括欧洲玉米螟、甘蔗螟、苹果小卷蛾、苹果食心虫、舞毒蛾等都十分有效[1]。鱼尼丁是通过作用于鱼尼丁受体（ryanodine receptor），控制ca2+释放通道，影响肌肉收缩，使昆虫肌肉松驰性麻痹[2]，从而产生杀虫效果。由于鱼尼丁对人畜的毒性很大，引起哺乳动物僵直性麻痹，因而相关的合成开发与推广应用一直受到限制[3]。
进入二十世纪90年代，人们随着对鱼尼丁受体结构的深入研究，以鱼尼丁受体为杀虫剂靶标，通过结构修饰，发现了两类具有选择毒性化合物，即邻苯二甲酰胺类（phthalic acid diamides）[4]和邻甲酰氨基苯甲酰胺类（anthranilic diamides）[5]。
通过对这两类化合物大量的实验和筛选，日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现了两个广谱的鱼尼丁受体结构杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺，它们与鱼尼丁碱具有相同的作用特性，不仅保持对害虫有优异的活性，而且对哺乳动物也非常安全[6]。
2、邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展
1998年，日本农药公司开发出第一个作用于靶标鱼尼丁受体的合成化合物氟虫酰胺（flubendiamide）[7]，其结构式如下图：
农药氟虫酰胺对鳞翅目类害虫有良好的活性，具有作用速度快、持效期长等特点。目前已经在棉花、水果和蔬菜的作物上登记使用。
2000年，美国杜邦公司发现了另一高活性化合物氯虫酰（chlomtraniliprole）
，氯虫酰胺（chlorantraniliprole）是美国杜邦公司开发出的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，属鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂。研究人员将氟虫酰胺结构中的一个酰胺倒置得到化合物1，以化合物1为模板合成了活性较高的化合物2，然后通过构效关系的研究很快得到化合物3（chlomtraniliprole）和4（Cyazypyr），化合物3已于2000年开发为上市农药氯虫酰胺，化合物4预计在2013年左右上市[8]。化合物3不仅和氟虫酰胺（flubendiamide）结构相似，而且具有相同的作用机理，都是作用于鱼尼丁受体。该化合物在很低质量浓度下仍具有相当好的杀虫活性。广谱、残效期长、毒性低，与环境友好，是防治鳞翅目害虫的有效杀虫剂[9]。
氯虫酰胺报道后，邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂成为鱼尼丁受体类杀虫剂的研究热点，大量有杀虫活性的化合物被报道出来。因这些化合物都是在氯虫酰胺结构的基础上通过结构修饰得到的，所以本文以氯虫酰胺母体将其结构分为A、B和C三部分，根据修饰位置的不同对化合物进行分类介绍。
2.1 对A部分的修饰
杜邦对氨基的对位取代基的修饰工作做的较为深入，他们将氨基、卤素、酯基和酰胺基等基团引入到结构中得到了活性较好的化合物，其代表化合物为5-10，其中化合物10为含硅类杀虫剂，其对小菜蛾和草地贪夜蛾的防治效果可达100%[10]。
先正达公司将A部分中的苯环换成奈环或苯并杂环申请了专利，其代表化合物有11-16，这些化合物除了对鳞翅目害虫具有良好的活性外，还对蚊子、甲虫有很好的防治效果[11]。
2.2 对B部分的修饰
杜邦公司将醚类、烃基、氯等基团引入到吡唑环的3-号位，得到很多活性优异的化合物，具有代表性的有化合物17-19，其中化合物17对草地贪夜蛾防治效果达到80%以上，18、19在100mg/L浓度下对小菜蛾、斜纹夜蛾等害虫都具有很好的防治效果[12]。
拜耳公司将肟醚、杂环结构引入，得到结构新颖化合物20，其在100g/hm2时对斜纹夜蛾幼虫的杀死率可达100%。
化合物21、22由日产化学工业公司报道作为杀虫杀螨剂，该化合物对环境友好、低毒、对作物安全，对斜纹夜蛾防效大于80%[13]。
化合物23～25由日本石原产业公司报道，在50 mg/L下对斜纹夜蛾幼虫防效大于90%[14]。
2.3 对C部分的修饰
杜邦公司将烷烃、肟等结构引入到分子中申请了大量专利，化合物26为含硅化合物，对草地贪夜蛾和小菜虫都具有良好的防治效果。化合物27除了对鳞翅目有活性外还具有一定的杀螨活性。
先正达公司将一些特殊结构引入到结构中得到了一系列活性较高的化合物，其中化合物28除了对鳞翅目虫具有良好的活性外，还对豆芽、烟蚜有较好的防治效果。
化合物29-31由日本三井化学公司报道，为间甲酰氨基苯甲酰胺类，在1000 mg/L下对斜纹夜蛾和小菜蛾防效大于70%，结构非常新颖[14]。
3、结论
本文对作用于鱼尼丁受体的新型杀虫剂的研究进行了简要的介绍。笔者认为尽管国外各大农药公司对该类化合物的研究比较深入，报道的新化合物数量及类型很多，但仍值得我们重视与研究。 参考文献
[1] 柴宝山，林丹，刘远雄，等.新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展[J].农药，2007，46（3）：148—53.
[2] CORDOVA D，BENNER E A，SACHER M D，et al.Anthranilic. Diamides：A New Class of Insectieides with a Novel Mode of Action，Ryanodine Receptor Activation[J].Pesticide Biochemistry and Physiology，2006，84：196-214.
[3] 張一宾.鱼尼丁受体及以其为靶标的杀虫剂的作用机理[J].世界农药，2007，29（4）：1-6.
[4] 柴宝山，杨吉春，刘长令.新型邻苯二甲酰胺类杀虫剂的研究进展[J].精细化工中间体，2007，37（1）：128.
[5] Clark David Alan.Diamide Invertebrate Pest Control Agents：Wo，03062221[P].2003.
[6] TOHNISHI M，NAKAO H，FURUYA T et al FIubendiamide，a Novel Insecticide Highly Active against Lepidopterous Insect Pests[J].J.Pesticide Sci.，2005，（30）：354-360.
[7]Nishi Matsu T，Hirooka T.Flubendiamide-A New Insecticide for Controlling Lepidopterous Pests[C] Proceedings of the BCPC International Congress-Crops Science&Technology.Glasgow：Brit Crop Prot Council，2005：57-63.
[8] Lahm G P，Cordova D，Bany J D.New and selective ryanodine receptor activators for insect contol [J]. Bioorganie&Medicinal Chemistry，2009，17：4127-4133.
[9] Lahm G P，Selbytp，Freudenberger J H.Insecticidal Anthranilic Diamides：A New Class of Potent Ryanodine Receptor ActiVators[J].Bioorganic&Medicinal Chemistrv Letters，2005，15（22）：4898-4906.
[10] Tohnishi M，Nakao H，Furuya T，et a1.Flubendiamide，a Novel Insecticide Highly Active Against Lepidopterous Insect Pests[J].J Pesticide Sci. 2005（30）：354-360.
[11]Hughes K A，Lahm G P，Selby T P.Novel Pyrazolebased Anthraninil-amide Insecticides and Their Preparation，Compositions，and Use：WO，2004046129[P].2004-06-03.
[12] Hughes K A，Lahm G P，Selby T P.Novel Pyrazolebased Anthraninil-amide Insecticides and Their Preparation，Compositions，and Use：WO，2004046129[P].2004-06-03.
[13] Mita T，Hotta H，Shimomiya D，et al.Preparation of N-（Thio）acyl（thio）anthranilamides as Insecticides and Acaricides：JP，2003212834[P].2003-07-30.
[14]Koyanagi T，Yokeda T，Higuchi K，et al.Preparation of Pyrazolyl Moiety-containing Anthranilamide Compounds as Pest Contro1 Agents：W0，2006080311[P].2006-08-03.
[15] Yoshida K，Wakita T.Insecticide for Agricultural or Horticultural Use and Method of Use Thereof：WO， 2005-03-10.2006-01-12.
基金项目
贵州大学引进人才科研基金[贵大人基合字（2008）040号]资助项目。
作者简介
周炳森（1983- ），硕士研究生，从事有机合成化学研究。
通讯作者
欧阳贵平（1961-），教授，博士生导师，从事应用有机合成研究。
[关键词]鱼尼丁受体 杀虫剂 氟虫酰胺 氯虫酰胺
中图分类号：S482.3 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2013）04-0274-02
近年来，植物病虫害对农药品种产生抗性的问题成为困扰农药工作者的难题之一。寻求并开发具有新颖作用机理、毒性低和环境相容性好的杀虫剂无疑是解决抗药性的方法之一。鱼尼丁受体类新型杀虫剂的出现给农药工作者带来了新的思路，由于其在杀虫过程中有着独特的作用机理，从而表现出广谱、高效、低毒、安全等特点，受到人们的极大关。
1、鱼尼丁受体的概述
鱼尼丁（ryanodine）是从南美大枫子科灌木尼亚那（Ryania speciosa）中提取出来的化合物，该类化合物在防治对其他杀虫剂具抗性的鳞翅目害虫，包括欧洲玉米螟、甘蔗螟、苹果小卷蛾、苹果食心虫、舞毒蛾等都十分有效[1]。鱼尼丁是通过作用于鱼尼丁受体（ryanodine receptor），控制ca2+释放通道，影响肌肉收缩，使昆虫肌肉松驰性麻痹[2]，从而产生杀虫效果。由于鱼尼丁对人畜的毒性很大，引起哺乳动物僵直性麻痹，因而相关的合成开发与推广应用一直受到限制[3]。
进入二十世纪90年代，人们随着对鱼尼丁受体结构的深入研究，以鱼尼丁受体为杀虫剂靶标，通过结构修饰，发现了两类具有选择毒性化合物，即邻苯二甲酰胺类（phthalic acid diamides）[4]和邻甲酰氨基苯甲酰胺类（anthranilic diamides）[5]。
通过对这两类化合物大量的实验和筛选，日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现了两个广谱的鱼尼丁受体结构杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺，它们与鱼尼丁碱具有相同的作用特性，不仅保持对害虫有优异的活性，而且对哺乳动物也非常安全[6]。
2、邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展
1998年，日本农药公司开发出第一个作用于靶标鱼尼丁受体的合成化合物氟虫酰胺（flubendiamide）[7]，其结构式如下图：
农药氟虫酰胺对鳞翅目类害虫有良好的活性，具有作用速度快、持效期长等特点。目前已经在棉花、水果和蔬菜的作物上登记使用。
2000年，美国杜邦公司发现了另一高活性化合物氯虫酰（chlomtraniliprole）
，氯虫酰胺（chlorantraniliprole）是美国杜邦公司开发出的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，属鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂。研究人员将氟虫酰胺结构中的一个酰胺倒置得到化合物1，以化合物1为模板合成了活性较高的化合物2，然后通过构效关系的研究很快得到化合物3（chlomtraniliprole）和4（Cyazypyr），化合物3已于2000年开发为上市农药氯虫酰胺，化合物4预计在2013年左右上市[8]。化合物3不仅和氟虫酰胺（flubendiamide）结构相似，而且具有相同的作用机理，都是作用于鱼尼丁受体。该化合物在很低质量浓度下仍具有相当好的杀虫活性。广谱、残效期长、毒性低，与环境友好，是防治鳞翅目害虫的有效杀虫剂[9]。
氯虫酰胺报道后，邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂成为鱼尼丁受体类杀虫剂的研究热点，大量有杀虫活性的化合物被报道出来。因这些化合物都是在氯虫酰胺结构的基础上通过结构修饰得到的，所以本文以氯虫酰胺母体将其结构分为A、B和C三部分，根据修饰位置的不同对化合物进行分类介绍。
2.1 对A部分的修饰
杜邦对氨基的对位取代基的修饰工作做的较为深入，他们将氨基、卤素、酯基和酰胺基等基团引入到结构中得到了活性较好的化合物，其代表化合物为5-10，其中化合物10为含硅类杀虫剂，其对小菜蛾和草地贪夜蛾的防治效果可达100%[10]。
先正达公司将A部分中的苯环换成奈环或苯并杂环申请了专利，其代表化合物有11-16，这些化合物除了对鳞翅目害虫具有良好的活性外，还对蚊子、甲虫有很好的防治效果[11]。
2.2 对B部分的修饰
杜邦公司将醚类、烃基、氯等基团引入到吡唑环的3-号位，得到很多活性优异的化合物，具有代表性的有化合物17-19，其中化合物17对草地贪夜蛾防治效果达到80%以上，18、19在100mg/L浓度下对小菜蛾、斜纹夜蛾等害虫都具有很好的防治效果[12]。
拜耳公司将肟醚、杂环结构引入，得到结构新颖化合物20，其在100g/hm2时对斜纹夜蛾幼虫的杀死率可达100%。
化合物21、22由日产化学工业公司报道作为杀虫杀螨剂，该化合物对环境友好、低毒、对作物安全，对斜纹夜蛾防效大于80%[13]。
化合物23～25由日本石原产业公司报道，在50 mg/L下对斜纹夜蛾幼虫防效大于90%[14]。
2.3 对C部分的修饰
杜邦公司将烷烃、肟等结构引入到分子中申请了大量专利，化合物26为含硅化合物，对草地贪夜蛾和小菜虫都具有良好的防治效果。化合物27除了对鳞翅目有活性外还具有一定的杀螨活性。
先正达公司将一些特殊结构引入到结构中得到了一系列活性较高的化合物，其中化合物28除了对鳞翅目虫具有良好的活性外，还对豆芽、烟蚜有较好的防治效果。
化合物29-31由日本三井化学公司报道，为间甲酰氨基苯甲酰胺类，在1000 mg/L下对斜纹夜蛾和小菜蛾防效大于70%，结构非常新颖[14]。
3、结论
本文对作用于鱼尼丁受体的新型杀虫剂的研究进行了简要的介绍。笔者认为尽管国外各大农药公司对该类化合物的研究比较深入，报道的新化合物数量及类型很多，但仍值得我们重视与研究。 参考文献
[1] 柴宝山，林丹，刘远雄，等.新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展[J].农药，2007，46（3）：148—53.
[2] CORDOVA D，BENNER E A，SACHER M D，et al.Anthranilic. Diamides：A New Class of Insectieides with a Novel Mode of Action，Ryanodine Receptor Activation[J].Pesticide Biochemistry and Physiology，2006，84：196-214.
[3] 張一宾.鱼尼丁受体及以其为靶标的杀虫剂的作用机理[J].世界农药，2007，29（4）：1-6.
[4] 柴宝山，杨吉春，刘长令.新型邻苯二甲酰胺类杀虫剂的研究进展[J].精细化工中间体，2007，37（1）：128.
[5] Clark David Alan.Diamide Invertebrate Pest Control Agents：Wo，03062221[P].2003.
[6] TOHNISHI M，NAKAO H，FURUYA T et al FIubendiamide，a Novel Insecticide Highly Active against Lepidopterous Insect Pests[J].J.Pesticide Sci.，2005，（30）：354-360.
[7]Nishi Matsu T，Hirooka T.Flubendiamide-A New Insecticide for Controlling Lepidopterous Pests[C] Proceedings of the BCPC International Congress-Crops Science&Technology.Glasgow：Brit Crop Prot Council，2005：57-63.
[8] Lahm G P，Cordova D，Bany J D.New and selective ryanodine receptor activators for insect contol [J]. Bioorganie&Medicinal Chemistry，2009，17：4127-4133.
[9] Lahm G P，Selbytp，Freudenberger J H.Insecticidal Anthranilic Diamides：A New Class of Potent Ryanodine Receptor ActiVators[J].Bioorganic&Medicinal Chemistrv Letters，2005，15（22）：4898-4906.
[10] Tohnishi M，Nakao H，Furuya T，et a1.Flubendiamide，a Novel Insecticide Highly Active Against Lepidopterous Insect Pests[J].J Pesticide Sci. 2005（30）：354-360.
[11]Hughes K A，Lahm G P，Selby T P.Novel Pyrazolebased Anthraninil-amide Insecticides and Their Preparation，Compositions，and Use：WO，2004046129[P].2004-06-03.
[12] Hughes K A，Lahm G P，Selby T P.Novel Pyrazolebased Anthraninil-amide Insecticides and Their Preparation，Compositions，and Use：WO，2004046129[P].2004-06-03.
[13] Mita T，Hotta H，Shimomiya D，et al.Preparation of N-（Thio）acyl（thio）anthranilamides as Insecticides and Acaricides：JP，2003212834[P].2003-07-30.
[14]Koyanagi T，Yokeda T，Higuchi K，et al.Preparation of Pyrazolyl Moiety-containing Anthranilamide Compounds as Pest Contro1 Agents：W0，2006080311[P].2006-08-03.
[15] Yoshida K，Wakita T.Insecticide for Agricultural or Horticultural Use and Method of Use Thereof：WO， 2005-03-10.2006-01-12.
基金项目
贵州大学引进人才科研基金[贵大人基合字（2008）040号]资助项目。
作者简介
周炳森（1983- ），硕士研究生，从事有机合成化学研究。
通讯作者
欧阳贵平（1961-），教授，博士生导师，从事应用有机合成研究。