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摘 要：6—氟-4-色满酮-2-甲酸，是具有生理和药理活性的化合物，因此，对其制备的研究具有很重要的价值。文章综述了酚酯化、羧基酯化、Fries重排和Mi曲ale加成这4种合成6—氟-4-色满酮-2-甲酸的方法，并对这4种方法进行了综合比较和分析，确定了Mi曲ale加成法为最佳的合成方法。
关键词：酚酯化；羧基酯化；Fries重排；Mi曲ale加成
6—氟-4-色满酮-2-甲酸是6—取代-4-色满酮-2-甲酸的一种衍生物，它具有生理和药理活性，因此，对其制备的研究具有很重要的价值。6-氟-4-色满酮-2-甲酸是一种合成和开发药物的重要中间体，也可以作为一些含氟苯并吡喃类化合物的中间体，在药物合成的工艺中占据很重要的地位。
1 6—氟-4-色满酮-2-甲酸的合成方法
1.1对氟苯酚与顺丁烯二酸酐酚酯化
酚类物质与酸酐的酯化反应所用的催化剂有碱性和酸性两类，u，对氟苯酚与顺丁烯二酸酐发生酚酯化反应时，可以先让氟苯酚和氢氧化钠作用形成钠盐，目的是增加其亲核性，再选择室温条件下，与顺丁烯二酸酐发生反应，同时，氢氧化钠还起催化作用[2]。
1.1.1反應原理
此合成法的反应原理如图1所示。
1.1.2操作流程
（l）称量对氟苯酚2.35g，并用1 mol/L 25 mL的氢氧化钠溶液将其溶解。
（2）称量顺丁烯二酸酐1.18 g，加入上述混合液中，搅拌使其全部溶解，再继续搅拌反应1h。
（3）将上述反应后的液体倒入盐酸与冰的混合体系中，再过滤、水洗、干燥，可得产品1.76 g，计算产率约为70.0%。
1.2 3—（4-氟—苯基）-3-氧代-2-T烯酸羧基酯化
在工业生产中，羧基酯化多采用无机酸作催化剂[3]，酯化率较高，但存在因浓硫酸的强氧化性导致：生产设备易腐蚀、有机物易失水、碳化、反应后处理繁琐等缺点[4]。对3—（4-氟—苯基）-3-氧代-2-丁烯酸进行羧基酯化时，可以选择对甲苯磺酸作为催化剂，因为有机酸能够与有机相更好地相溶，能促进反应向着正相进行，让酯化达到更好的效果。
1.2.1反应原理
此合成法的反应原理如图2所示。
1.2.2操作流程
（1）在圆底二颈瓶中分别加入：5.88 g的3—（4-氟—苯基）—3 -氧代-2-T烯酸，0.24 g对苯二酚，76 g对甲苯磺酸，30 mL苯和IO mL无水乙醇.再安装一油水分离装置，用氮气做保护，在90℃的温度条件下，进行油浴加热，回流搅拌反应8h。
（2）将反应液进行减压蒸馏除去苯，再加入IO mL乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液进行中和、洗涤3次。
（3）将洗涤之后的反应液，先用饱和氯化钠水溶液洗至中性，再用无水硫酸钠进行干燥，之后减压蒸馏除去乙酸乙酯，将得到的桔黄色油状物再经减压蒸馏，可获产物5.39 g，计算得出产率为81.0%。
1.3 3—（4-氟—苯基）-3-氧代-2-T烯酸酯的Fries重排
酚酯在Lewis酸或者Bronsted酸催化下[5]可以发生Fries重排反应。酚酯发生酰基重排之后，可以形成邻、对位羟基芳酮，这为合成芳基酮提供了方法[6]。3-（4-氟—苯基）-3-氧代—2-T烯酸酯的Fries重排就是在氯化铝催化的条件下反应的[7]。
1.3.1反应原理
此合成法的反应原理如图3所示。
1.3.2操作流程
（1）在100 mL烧瓶中先加入20 mL硝基苯，再迅速加入4.01g无水氯化铝，并搅拌溶解，待温度降至室温。慢搅拌，慢滴加3.57 g的3—（4-氟—苯基）2-氧代—2-丁烯酸酯。再缓慢将温度升至110℃，回流、搅拌反应6h。
（2）对反应之后的混合液中缓缓滴加40 mL l mol/L盐酸水溶液，慢搅拌至固体全部溶解。用分液漏斗将反应液分层：用10 mL无水乙醚对水层萃取，再与有机层混合。将混合之后的有机层用10%氢氧化钠溶液提取数次。
（3）再进行分液，用10 mL无水乙醚萃取分液后水层。将水层中残留的乙醚蒸去后，在冰浴下用浓盐酸调整至酸性，经过滤、干燥，可得黄色固体1.92 g，计算产率为61.4%。
1.4 3-（4-氟-2-羟基苯基）-3 -氧代-2-丁烯酸的环化
Michacl加成反应是一个亲电的共轭体系（受体）和一个亲核碳负离子（给体）进行共轭加成的反应。Michae功口成在有机合成中应用较广泛。3—（4-氟-2-羟基苯基）-3-氧代-2-T烯酸环合反应是以碳酸氢钠溶液做催化剂，在羧基。—位碳原子发生1，4-Michae功口成，环合得到产物[8]。
1.4.1反应原理
此合成法的反应原理如图4所示。
1.4.2操作流程
（1）在100 mL的圆底烧瓶中先加入2.1 9 3—（4-氟—2—羟基苯基） -3-氧代-2-丁烯酸，再加入50 mLIO%的碳酸氢钠溶液将其溶解。
（2）边搅拌边加热至90℃，回流反应15 min，待冷却后，缓慢加入浓盐酸，将溶液的pH调节至1。溶液变浑浊，静置，等待白色晶体完全析出。
（3）将析出的白色晶体进行抽滤、水洗、风干，可制得白色固体1.8 g，计算产率为86.0%。
2 综合比较
将上所述的6—氟-4-色满酮-2-甲酸的4种合成方法：酚酯化、羧基酯化、Fries重排、Michale加成，做比较，如表1所示。
3 结语
综合考虑反应时间、温度、催化剂等因素的影响及产率的高低，结合表1可以得出相对比较优越的工艺合成方法：Michale加成，即3—（4-氟12-羟基苯基） -3-氧代—2-丁烯酸环合反应合成法，此方法的反应时间短、产率高，具有很明显的优势，而且反应的温度也不高，易控制。可以说，这是一条比较好的合成路线，有很好的开发前景。
[参考文献]
[1]黄仲九，房鼎业.化学工艺[M].北京：高等教育出版社，2001.
[2]黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学[M].北京：化学工业出版社，2003.
[3]汪艳飞，黄宝华，方岩雄，等醇酸酯化反应催化剂研究进展[J].广东化工，2007， 34 （7）：62-66.
[4]INUI K， KURABAYASHI T，SATO S.Direct synthesis of ethylacetate from ethanolcarried out under pressure [J].Jourmal ofCatalysis， 2002，2（2）：207-215.
[5]OLIVEIRA A， OLINEIRA-CAMPOSA， RAPOSO M，et aI.Fries rearrangement of dibenzofuran-2-yl ethanoateunder photochemical and Lewis-acid-catalyzed conditions[J].Tetrahedron， 2004， 60 （29）： 6145-6154.
[6]郑梅花，刘 洋，赵瑾，等.Fries重排反应催化剂的研究进展杰[J].化工进展，2008， 27 （1）：78-82.
[7]王玉炉有机合成化学[M].北京：科学出版社，2005.
[8]柏一慧.奈必洛尔全合成[D].杭州：浙江大学，2007.
关键词：酚酯化；羧基酯化；Fries重排；Mi曲ale加成
6—氟-4-色满酮-2-甲酸是6—取代-4-色满酮-2-甲酸的一种衍生物，它具有生理和药理活性，因此，对其制备的研究具有很重要的价值。6-氟-4-色满酮-2-甲酸是一种合成和开发药物的重要中间体，也可以作为一些含氟苯并吡喃类化合物的中间体，在药物合成的工艺中占据很重要的地位。
1 6—氟-4-色满酮-2-甲酸的合成方法
1.1对氟苯酚与顺丁烯二酸酐酚酯化
酚类物质与酸酐的酯化反应所用的催化剂有碱性和酸性两类，u，对氟苯酚与顺丁烯二酸酐发生酚酯化反应时，可以先让氟苯酚和氢氧化钠作用形成钠盐，目的是增加其亲核性，再选择室温条件下，与顺丁烯二酸酐发生反应，同时，氢氧化钠还起催化作用[2]。
1.1.1反應原理
此合成法的反应原理如图1所示。
1.1.2操作流程
（l）称量对氟苯酚2.35g，并用1 mol/L 25 mL的氢氧化钠溶液将其溶解。
（2）称量顺丁烯二酸酐1.18 g，加入上述混合液中，搅拌使其全部溶解，再继续搅拌反应1h。
（3）将上述反应后的液体倒入盐酸与冰的混合体系中，再过滤、水洗、干燥，可得产品1.76 g，计算产率约为70.0%。
1.2 3—（4-氟—苯基）-3-氧代-2-T烯酸羧基酯化
在工业生产中，羧基酯化多采用无机酸作催化剂[3]，酯化率较高，但存在因浓硫酸的强氧化性导致：生产设备易腐蚀、有机物易失水、碳化、反应后处理繁琐等缺点[4]。对3—（4-氟—苯基）-3-氧代-2-丁烯酸进行羧基酯化时，可以选择对甲苯磺酸作为催化剂，因为有机酸能够与有机相更好地相溶，能促进反应向着正相进行，让酯化达到更好的效果。
1.2.1反应原理
此合成法的反应原理如图2所示。
1.2.2操作流程
（1）在圆底二颈瓶中分别加入：5.88 g的3—（4-氟—苯基）—3 -氧代-2-T烯酸，0.24 g对苯二酚，76 g对甲苯磺酸，30 mL苯和IO mL无水乙醇.再安装一油水分离装置，用氮气做保护，在90℃的温度条件下，进行油浴加热，回流搅拌反应8h。
（2）将反应液进行减压蒸馏除去苯，再加入IO mL乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液进行中和、洗涤3次。
（3）将洗涤之后的反应液，先用饱和氯化钠水溶液洗至中性，再用无水硫酸钠进行干燥，之后减压蒸馏除去乙酸乙酯，将得到的桔黄色油状物再经减压蒸馏，可获产物5.39 g，计算得出产率为81.0%。
1.3 3—（4-氟—苯基）-3-氧代-2-T烯酸酯的Fries重排
酚酯在Lewis酸或者Bronsted酸催化下[5]可以发生Fries重排反应。酚酯发生酰基重排之后，可以形成邻、对位羟基芳酮，这为合成芳基酮提供了方法[6]。3-（4-氟—苯基）-3-氧代—2-T烯酸酯的Fries重排就是在氯化铝催化的条件下反应的[7]。
1.3.1反应原理
此合成法的反应原理如图3所示。
1.3.2操作流程
（1）在100 mL烧瓶中先加入20 mL硝基苯，再迅速加入4.01g无水氯化铝，并搅拌溶解，待温度降至室温。慢搅拌，慢滴加3.57 g的3—（4-氟—苯基）2-氧代—2-丁烯酸酯。再缓慢将温度升至110℃，回流、搅拌反应6h。
（2）对反应之后的混合液中缓缓滴加40 mL l mol/L盐酸水溶液，慢搅拌至固体全部溶解。用分液漏斗将反应液分层：用10 mL无水乙醚对水层萃取，再与有机层混合。将混合之后的有机层用10%氢氧化钠溶液提取数次。
（3）再进行分液，用10 mL无水乙醚萃取分液后水层。将水层中残留的乙醚蒸去后，在冰浴下用浓盐酸调整至酸性，经过滤、干燥，可得黄色固体1.92 g，计算产率为61.4%。
1.4 3-（4-氟-2-羟基苯基）-3 -氧代-2-丁烯酸的环化
Michacl加成反应是一个亲电的共轭体系（受体）和一个亲核碳负离子（给体）进行共轭加成的反应。Michae功口成在有机合成中应用较广泛。3—（4-氟-2-羟基苯基）-3-氧代-2-T烯酸环合反应是以碳酸氢钠溶液做催化剂，在羧基。—位碳原子发生1，4-Michae功口成，环合得到产物[8]。
1.4.1反应原理
此合成法的反应原理如图4所示。
1.4.2操作流程
（1）在100 mL的圆底烧瓶中先加入2.1 9 3—（4-氟—2—羟基苯基） -3-氧代-2-丁烯酸，再加入50 mLIO%的碳酸氢钠溶液将其溶解。
（2）边搅拌边加热至90℃，回流反应15 min，待冷却后，缓慢加入浓盐酸，将溶液的pH调节至1。溶液变浑浊，静置，等待白色晶体完全析出。
（3）将析出的白色晶体进行抽滤、水洗、风干，可制得白色固体1.8 g，计算产率为86.0%。
2 综合比较
将上所述的6—氟-4-色满酮-2-甲酸的4种合成方法：酚酯化、羧基酯化、Fries重排、Michale加成，做比较，如表1所示。
3 结语
综合考虑反应时间、温度、催化剂等因素的影响及产率的高低，结合表1可以得出相对比较优越的工艺合成方法：Michale加成，即3—（4-氟12-羟基苯基） -3-氧代—2-丁烯酸环合反应合成法，此方法的反应时间短、产率高，具有很明显的优势，而且反应的温度也不高，易控制。可以说，这是一条比较好的合成路线，有很好的开发前景。
[参考文献]
[1]黄仲九，房鼎业.化学工艺[M].北京：高等教育出版社，2001.
[2]黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学[M].北京：化学工业出版社，2003.
[3]汪艳飞，黄宝华，方岩雄，等醇酸酯化反应催化剂研究进展[J].广东化工，2007， 34 （7）：62-66.
[4]INUI K， KURABAYASHI T，SATO S.Direct synthesis of ethylacetate from ethanolcarried out under pressure [J].Jourmal ofCatalysis， 2002，2（2）：207-215.
[5]OLIVEIRA A， OLINEIRA-CAMPOSA， RAPOSO M，et aI.Fries rearrangement of dibenzofuran-2-yl ethanoateunder photochemical and Lewis-acid-catalyzed conditions[J].Tetrahedron， 2004， 60 （29）： 6145-6154.
[6]郑梅花，刘 洋，赵瑾，等.Fries重排反应催化剂的研究进展杰[J].化工进展，2008， 27 （1）：78-82.
[7]王玉炉有机合成化学[M].北京：科学出版社，2005.
[8]柏一慧.奈必洛尔全合成[D].杭州：浙江大学，2007.