2020年9月清华大学李赛团队与李兰娟院士团队合作在顶级学术期刊《细胞》在线发表国际上首个真实新型冠状病毒全病毒三维精细结构，达到了前所未有的分辨率，揭示了新冠病毒是如何伪装和感染细胞的，以及如何在直径仅80纳米的内腔中堆积3万个碱基的RNA基因组。这一成果马上就受到了张伯礼、施一公、颜宁等著名专家的点赞转发。

　　清华大学李赛团队专长是病毒冷冻电镜断层成像，疫情暴发之前已经解析过沙拉病毒、裂谷热病毒等烈性病毒，是目前亚洲唯一具备对病毒做冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和子断层扫描图平均化（STA）的实验室。当新冠疫情暴发时他们马上通过李兰娟院士获得了一批用多聚甲醛灭活的新冠病毒，这样灭活处理后的病毒虽然没有了感染能力却还能保持活着时的原貌。

给病毒照“CT”

　　“我们把新冠病毒放在冷冻电镜下，每旋转3°拍摄一张照片，总共拍41张，随后进行立体重构。”李赛说，每旋转一次都必须与上一次保持高度吻合，些微的横向偏差都会导致结果精度不足。这种分布拍摄的方法和医院的CT原理类似，不同的是前者使用电子衍射成像，而后者使用X射线衍射成像。

　　“囊膜病毒（新冠病毒）与非囊膜病毒的最大不同是，前者千毒千面，后者像模具压制。”通过目前最大的新冠病毒照片数据集的分析，新冠病毒这个看不见的敌人终于清晰地展现在世人面前。
　　通过对新冠病毒细部亚结构的分析，我们才知道为什么它这么难以对付。

狡诈的表面刺突

　　冠状病毒的特征就是表面有一些冠状物质，叫做刺突蛋白，是一种糖蛋白。它的作用就是感染细胞，可以说是病毒侵入人体细胞的“钥匙”，如果没有了刺突蛋白，病毒也就不具有感染性了。
　　新冠病毒表面刺突蛋白非常少，平均不到30个，这些刺突蛋白就像“链锤”一样上端粗、下端细，令人吃惊的是这些刺突蛋白居然可以在病毒表面自由摆动。
　　“在人类认知范围内，首次见识这样的囊膜病毒。”李赛说，蛋白旋转的特征让新冠病毒在攻击细胞时，可以自由调整方位。这种“见风使舵”的特性有助于病毒灵活“抓住”细胞表面的受体，与之结合入侵细胞，感染人体。
　　而且不同新冠病毒个体的刺突蛋白的位置游移，状态也不同，有抗原暴露状态、抗原埋藏状态，还有膜融合后状态。稀疏的表面蛋白以及蛋白的3种不同状态给了病毒“荆棘种子”般的抓力，如果刺突蛋白太密或形态一致，反而会规则地像个球难以附着侵染细胞。因此新冠病毒这种囊膜病毒对于人类的危害更大。

　　新冠病毒极其“狡诈”——科研人员还发现，它的刺突蛋白的朝向也很有趣，懂得“自我保护”。当处于“链锤”向上的上粗下细形态时，它就亮出了自己的武器，可以感染细胞了。此时，如果人体细胞不幸被刺中，那么就面临感染新冠的危险。
　　而当刺突蛋白处于收起“链锤”的向下状态时，它就收起了兵器，这样做可以减少被机体免疫识别的风险。经过统计发现，新冠病毒的刺突蛋白97%都是向下的，这也就成为它不易被抗体及药物击败的原因之一。

坚固精巧的“内心”

　　遗传物质决定生命体的性状，冠状病毒拥有目前已知所有RNA病毒中最长的RNA，其核苷酸达近3万个，把它拉直的话长度竟是病毒直径的100倍。你能想象一条1米长的线塞进一个直径1厘米的球后，还能不打结、不断裂，入侵细胞后还能完好地展开，钻出囊膜进入细胞吗？科学家之前一直不知道新冠病毒是如何在直径仅80纳米的内腔中装下这么长的RNA，却还能保持RNA的功能完整的。李赛团队在病毒内部“打手电”，终于穿过新冠病毒的囊膜，直击里层的RNA和它的缠绕结构，国际上首次解析出新冠病毒的内部结构，破解了这一未解之谜。
　　新冠病毒的内部结构核心是“核糖核蛋白复合物（RNP）”，核糖核蛋白复合物是病毒核酸与特定蛋白的结合体，病毒所有的遗传信息都储存在里面，可谓“病毒的灵魂”。
　　他们发现这些复合物像串珠一样把核糖核酸组织在一起，并在病毒体内有序排列，呈现出“巢中蛋”的结构，在这个巢中超长的RNA致密缠绕，蛋白为RNA提供了超强规则感的骨架，它们贴着囊膜以六聚体的“鸟巢”方式排列，在球心位置又以正四面体的“金字塔型”排列。就这样，新冠病毒既解决了将可达自己体长100倍的核酸塞进体内的几何难题，又加固了体魄以面对人体外变幻莫测的挑战。当病毒攻击宿主后，还能够有序地把RNA释放出去，不至于有所缺损。
　　这应该也是新冠病毒能够在外环境长期存活的一个重要因素。比如新冠病毒在反复冷冻溶解后几乎完好如初，因此新冠在全球各地高低温环境都能保持高度的传染力，并且可以通过冷链引发感染。
　　中国科研团队对新冠病毒结构上的开创性研究，让科学家可以更深入了解新冠病毒的生物特性，对疫苗设计、抗病毒药物研发等具有重要意义。